Ondansan 8 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ondansan 4 mg-Filmtabletten

Ondansan 8 mg-Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ondansan 4 mg-Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 5 mg Ondansetronhy­drochlorid-Dihydrat entsprechend 4 mg Ondansetron.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 80,8 mg Lactose-Monohydrat.

Ondansan 8 mg-Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 10 mg Ondansetronhy­drochlorid-Dihydrat entsprechend 8 mg Ondansetron.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Filmtablette enthält 80,8 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Ondansan 4 mg-Filmtabletten

Rote, runde, bikonvexe Filmtabletten.

Ondansan 8 mg-Filmtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten, mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– zur Prävention und Therapie der postoperativen Nausea und Emesis.

Es wurden keine Studien über die Verwendung von oral verabreichtem Ondansetron zur Vorbeugung oder Behandlung von postoperativer Nausea und Emesis durchgeführt; für diesen Zweck wird die intravenöse Anwendung empfohlen

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Das emetogene Potential einer Zytostatika- oder Strahlentherapie variiert entsprechend der Dosishöhe und dem Therapieschema. Ondansan steht auch für die parenterale Anwendung zur Verfügung und ermöglicht eine individuelle Anpassung der Dosierung. Die Art der Anwendung (parenteral oder oral) und die Dosis von Ondansan ist anhand der Schwere des Erbrechens zu bestimmen.

Dosierung

Erwachsene

Durch Chemo- und Strahlentherapie induzierte Nausea und Emesis (CINV)

Die empfohlene Dosis ist 8 mg oral verabreicht 1 bis 2 Stunden vor der Chemo- oder Strahlentherapie mit anschließender Gabe von 8 mg oral alle 12 Stunden für maximal 5 Tage. Bei stark emetisch wirkenden Chemotherapien kann eine Einzeldosis von bis zu 24 mg Ondansetron oral zusammen mit 12 mg Dexamethason-Natriumphosphat 1 bis 2 Stunden vor Chemotherapie gegeben werden. Nach den ersten 24 Stunden kann die orale Ondansetron-behandlung bis zu 5 Tage nach Therapie weitergeführt werden. Die empfohlene Dosis zur oralen Anwendung beträgt 8 mg zweimal täglich.

Postoperative Nausea und Emesis

Zur Prävention von postoperativer Nausea und Emesis wird eine Dosis von 16 mg oral 1 Stunde vor der Narkoseeinleitung verabreicht.

Für die Therapie bestehender Nausea und Emesis wird eine Injektion empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Durch Chemotherapie induzierte Nausea und Emesis bei Kindern und Jugendlichen von 6 Monaten bis 17 Jahren

Die Dosis kann auf Grundlage der Körperoberfläche oder des Körpergewichts berechnet werden (siehe unten). In pädiatrischen klinischen Studien wurde Ondansetron als i.v. Infusion verabreicht, wobei mit Natriumchlori­dlösung oder einer kompatiblen Infusionsflüssig­keit auf 25 bis 50 ml verdünnt wurde. Die Infusion darf nicht weniger als 15 Minuten dauern.

Dosierung nach Körperoberfläche

Ondansetron ist unmittelbar vor der Chemotherapie intravenös mit einer Initialdosis von 5 mg/m2 zu verabreichen. Die i.v.-Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Die Gabe von oralen Dosen kann 12 Stunden später erfolgen und kann über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen fortgesetzt werden (siehe nachfolgende Tabelle 1).

Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: Dosierung nach Körperoberfläche für Kinder ab 6 Monaten und Jugendliche bis 17 Jahre

Kann mit dieser Arzneiform nicht dosiert werden.

Dosierung nach Körpergewicht

Eine Dosierung nach Körpergewicht führt im Vergleich zu einer Dosierung nach Körperoberfläche zu höheren Tagesgesamtdosen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ondansetron ist unmittelbar vor der Chemotherapie intravenös mit einer Initialdosis von 0,15 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen. Die i.v.-Dosis darf 8 mg nicht überschreiten. Bei Bedarf können 2 weitere i.v.-Dosen mit einem Abstand von 4 Stunden verabreicht werden. Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten. Die Gabe von oralen Dosen kann 12 Stunden später erfolgen und kann über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen fortgesetzt werden (siehe nachfolgende Tabelle 2).

Tabelle 2: Dosierung nach Körpergewicht für Kinder ab 6 Monaten und Jugendliche bis 17 Jahre

*Kann mit dieser Arzneiform nicht dosiert werden.

Postoperative Nausea und Emesis bei Kindern über 1 Monat und Jugendlichen

Die Empfehlung zur Therapie einer bestehenden postoperativen Nausea und Emesis bei Kindern beträgt 0,1 mg/kg (bis zu einer Maximaldosis von 4 mg Ondansetron). Die Verabreichung erfolgt als langsame intravenöse Injektion.

Zur Prävention von postoperativer Nausea und Emesis bei Kindern ab 2 Jahren, die unter Vollnarkose operiert werden, kann ebenfalls eine Dosis von 0,1 mg/kg (bis zu einer maximalen Dosis von 4 mg) entweder vor, bei oder nach der Narkoseeinleitung als i.v.-Injektion in nicht weniger als 30 Sekunden erfolgen.

Zur Anwendung von Ondansetron als Prävention von postoperativer Nausea und Emesis bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine Daten vor.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Durch Chemo- und Strahlentherapie induzierte Nausea und Emesis

Es ist keine Anpassung der oralen Dosis oder Verabreichungshäu­figkeit erforderlich.

Postoperative Nausea und Emesis

Bei älteren Patienten liegen nur wenige Erfahrungen bei der Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Nausea und Emesis vor. Ondansan wird allerdings von Patienten über 65 Jahren gut vertragen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Anpassung der Dosis oder der Applikationsart erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Serumhalbwertszeit deutlich verlängert. Bei diesen Patienten darf die Gesamttagesdosis von 8 mg Ondansetron nicht überschritten werden.

Patienten mit langsamem Spartein-/Debrisoquinme­tabolismus

Die Eliminationshal­bwertszeit von Ondansetron weist bei Patienten, die als langsame Spartein-und Debrisoquin-Metabolisierer klassifiziert wurden, keine Veränderungen auf. Somit benötigen diese Patienten keine Anpassung der Dosis.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere selektive 5-HT3-Rezeptorantago­nisten (z.B. Granisetron, Dolasetron) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Berichten zufolge kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Ondansetron mit Apomorphinhydrochlo­rid zu schwerer Hypotonie und Bewusstseinsver­lust. Die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin ist kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten, die bereits Überempfindlichke­itsreaktionen auf andere selektive 5HT3-Rezeptorantago­nisten zeigten, wurde über Kreuzallergien mit Ondansetron berichtet.

Bei Auftreten von Atembeschwerden sind diese symptomatisch zu behandeln und aufmerksam durch das medizinische Personal zu überwachen, da Atembeschwerden ein Anzeichen für Überempfindlichke­itsreaktionen sein können.

Ondansetron kann dosisabhängig das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 5.1). Zusätzlich traten nach Markteinführung Torsade de pointes bei Patienten unter Ondansetrontherapie auf. Demnach soll bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom Ondansetron vermieden werden. Zusätzlich soll Ondansetron bei Patienten, welche eine Verlängerung der QT-Zeit haben oder entwickeln könnten, mit Vorsicht angewandt werden, einschließlich bei Patienten mit abnormen Elektrolytwerten, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder bei Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die eine QT-Verlängerung, Störungen des Elektrolyt-Haushalts oder eine Senkung der Herzfrequenz bewirken können.

Bei Patienten, die mit Ondansetron behandelt wurden, wurden Fälle von myokardialer Ischämie berichtet. Bei einigen Patienten, insbesondere im Rahmen einer intravenösen Anwendung, traten die Symptome unmittelbar nach der Anwendung von Ondansetron auf. Die Patienten sind auf die Symptome einer myokardialen Ischämie aufmerksam zu machen.

Eine Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie soll vor Verabreichung von Ondansetron korrigiert werden.

Somit ist bei der Verabreichung an Patienten mit Arrhythmien oder kardialen Erregungsleitun­gsstörungen sowie bei mit Antiarrhythmika oder Betablockern behandelten Patienten und Patienten mit aussagekräftigen Störungen im Elektrolythaushalt umsichtig vorzugehen.

Das Serotoninsyndrom wurde nach gemeinsamer Verabreichung von Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5) beschrieben. Wenn die gleichzeitige Behandlung von Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch berechtigt ist, ist eine angemessene Überwachung des Patienten anzuraten.

Da Ondansetron die Dickdarmpassage verzögern kann, ist bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Darmmotilität (bzw. bei intestinaler Obstruktion) Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen in Hinblick auf ihre Darmfunktion besonders sorgfältig klinisch überwacht werden.

Nach adenotonsillären Eingriffen können Antiemetika verborgene Blutungen maskieren, indem sie das Erbrechen verhindern. Daher sind solche Patienten nach der Therapie mit Ondansetron sorgfältig zu überwachen.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sind eng auf Leberfunktion­sstörungen zu überwachen.

Lactose-Hinweis

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, mit Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung von Ondansetron auf andere Arzneimittel

Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass Ondansetron den Metabolismus anderer Arzneimittel, die häufig gleichzeitig angewendet werden, induziert oder inhibiert. Spezielle Studien haben gezeigt, dass Ondansetron nicht mit Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Morphin, Lidocain, Thiopental oder Propofol interagiert.

Tramadol

Daten aus klein angelegten Studien verweisen darauf, dass Ondansetron den analgetischen Effekt von Tramadol herabsetzen kann.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ondansetron

Ondansetron wird durch Cytochrom P450-Enzyme (CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2) der Leber metabolisiert. Da eine Vielzahl an hepatischen Enzymen am Abbau von Ondansetron beteiligt sind, ist das Risiko für kompetitive, metabolische Interaktionen gering und Enzyminhibition oder reduzierte Aktivität von Enzymsystemen (z.B. genetisch bedingter CYP2D6-Mangel) wird durch andere beteiligte Enzymsysteme kompensiert, wodurch auch in diesen Fällen die Gesamtclearance von Ondansetron nahezu unverändert ist.

Vorsicht ist angezeigt, wenn Ondansetron gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern und/oder zu Störungen des Elektrolyt-Haushalts führen (siehe Abschnitt 4.4).

Apomorphin

Berichten zufolge kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Ondansentron mit ApomorphinHydrochlo­rid zu schwerer Hypotonie und Bewusstseinsver­lust. Die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin ist kontraindiziert.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin

Bei Patienten, die hochpotente CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin oder Rifampicin) einnahmen, war die Clearance von Ondansetron beschleunigt und die Ondansetron-Blutspiegel waren erniedrigt.

Serotonerge Arzneimittel (z.B. SSRIs und SNRIs)

Serotonerges Syndrom (einschließlich veränderten mentalen Status, autonome Instabilität und neuromuskläre Abnormalitäten) wurden nach der gleichzeitigen Gabe von Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln einschließlich selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-hemmer, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRIs) oder Buprenorphin beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

Tramadol

Daten aus kleineren Studien weisen darauf hin, dass Ondansetron den analgetischen Effekt von Tramadol herabsetzen kann.

QT-Intervall-verlängernde Arzneimittel

Die Anwendung von Ondansetron mit QT-Zeit-verlängernden Arzneimitteln kann das QT-Zeit-Intervall zusätzlich verlängern.

Kardiotoxische Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Anthracycline) kann das Risiko für das Auftreten von Arrhythmien erhöhen (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter haben eine Schwangerschaf­tsverhütung in Erwägung zu ziehen.

Schwangerschaft

Ausgehend von der Erfahrung beim Menschen aus epidemiologischen Studien wird vermutet, dass Ondansetron orofaziale Fehlbildungen verursacht, wenn es im ersten Trimenon der Schwangerschaft verabreicht wird.

In einer Kohortenstudie mit 1,8 Millionen Schwangeren war die Anwendung von Ondansetron im ersten Trimenon mit einem erhöhten Risiko für Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten verbunden (3 zusätzliche Fälle pro 10.000 behandelte Frauen; adjustiertes relatives Risiko, 1,24, (95% CI 1,03–1,48)). Die verfügbaren epidemiologischen Studien zu Herzfehlbildungen zeigen widersprüchliche Ergebnisse.

Tierversuche zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Ondansetron ist nicht während des ersten Trimenons der Schwangerschaft zu verwenden. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Ondansan während der gesamten Schwangerschaft vermieden werden bzw. ist vor der Anwendung eine sorgfältige RisikoNutzen-Abwägung durchzuführen.

Stillzeit

Tierversuche haben gezeigt, dass Ondansetron in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Folglich wird empfohlen, während einer Ondansetron-Behandlung, nicht zu stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ondansan Filmtabletten haben keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Unerwünschte Ereignisse werden im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit angeführt.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichke­itsreaktionen vom Soforttyp, die manchmal schwerwiegend

sein können, einschließlich Anaphylaxie

Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen anderen selektiven 5-HT3-Antagonisten wurde auch eine Kreuzallergie beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Krämpfe, Störung im Bewegungsablauf (einschließlich extrapyramidale Symptome wie etwa dystonische Reaktionen, okulogyre Krise und Dyskinesie) wurden beobachtet ohne definitiven Hinweis von bleibenden klinischen Spätfolgen.

Selten: Schwindel vorwiegend bei zu schneller i.v.-Verabreichung

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) vorwiegend bei

zu schneller i.v.-Verabreichung

Sehr selten: Vorübergehende Blindheit vorwiegend bei i.v.-Verabreichung

In der Mehrheit der berichteten Fälle war die Erblindung innerhalb von 20 Minuten vollständig reversibel. Die meisten betroffenen Patienten waren mit chemotherapeu­tischen Substanzen einschließlich Cisplatin behandelt worden. Einige der Fälle von vorübergehender Erblindung waren kortikal verursacht.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Arrhythmie, Thoraxschmerz mit oder ohne ST-Streckensenkung im EKG, Bradykardie

Selten: Verlängerung der QT-Dauer (einschließlich Torsade de pointes)

Nicht bekannt: Myokardiale Ischämie (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen

Häufig: Wärmegefühl oder Hitzewallungen

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Obstipation durch Verzögerung der Darmpassage

Nicht bekannt: Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberfunktion­swerte.

Diese Wirkung wurde häufig bei Patienten unter Cisplatintherapie beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Flush

Sehr selten: Toxischer Hautausschlag, einschließlich toxische epidermale Nekrolyse

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Bisher gibt es nur wenig Erfahrung mit Überdosierungen, doch sind im Falle einer versehentlichen Überdosierung folgende Vergiftungser­scheinungen zu erwarten: Sehstörungen, schwere Verstopfung, Hypotonie und eine vasovagale Episode mit einem vorübergehenden AV-Block zweiten Grades. In allen Fällen sind die Ereignisse wieder vollständig abgeklungen. Ondansetron verlängert das QT-Intervall dosisabhängig. Eine EKG-Überwachung wird bei Fällen von Überdosierung empfohlen.

Fälle entsprechend einem Serotoninsyndrom wurden bei jungen Kindern nach einer oralen Überdosierung berichtet.

Therapie

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Ondansetron, daher ist bei Verdacht auf eine Überdosierung, falls notwendig, eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.

Eine Verabreichung von Ipecacuanha zur Therapie der Überdosierung wird nicht empfohlen, da die Patienten auf Grund des antiemetischen Effekts von Ondansetron auf diese Therapie wahrscheinlich nicht ansprechen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden Fälle gemeldet, in denen Säuglinge und Kinder im Alter von 12 Monaten bis 2 Jahren versehentlich Überdosen von Ondansetron geschluckt haben und bei denen die aufgetretenen Symptome zu einem Serotoninsyndrom passen (die geschätzte aufgenommene Menge überschritt 4 mg/kg).

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5HT3–

Antagonisten

ATC-Code: A04AA01

Wirkmechanismus

Ondansetron ist ein Serotonin (5HT)-Antagonist, der auf die 5HT3-Rezeptoren wirkt. Sein genauer Wirkungsmechanismus in der Kontrolle von Emesis und Nausea ist nicht bekannt.

Zytotoxisch wirkende Chemotherapeutika und Strahlentherapie können eine Freisetzung von 5HT (Serotonin) im Dünndarm bewirken, wobei durch Aktivierung der afferenten Vagusfasern über die 5HT3-Rezeptoren der Brechreflex ausgelöst wird. Ondansetron blockiert die Auslösung dieses Reflexes.

Die Aktivierung der afferenten Vagusfasern kann auch eine Freisetzung von 5HT (Serotonin) in die Area postrema bewirken, was die Emesis über zentrale Mechanismen noch weiter fördert.

Daher ist die Wirkung von Ondansetron wahrscheinlich auf den kompetitiven Antagonismus an 5HT3-Rezeptoren im peripheren und zentralen Nervensystem zurückzuführen.

Der Wirkmechanismus bei post-operativer Nausea und Emesis ist nicht bekannt, es wird jedoch vermutet, dass er ähnlich verläuft wie bei der durch Chemotherapie hervorgerufenen Übelkeit und Emesis.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ondansetron hat keinen Einfluss auf die Prolaktinkonzen­trationen im Plasma.

QT-Verlängerung

Die Wirkung von Ondansetron auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und positiv-kontrollierten (Moxifloxacin) Crossover-Studie bei 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen ermittelt. Ondansetron-Dosen von 8 mg und 32 mg wurden intravenös über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg betrug die höchste durchschnittliche (Obergrenze von 90% CI) QTcF-Differenz nach der Baseline-Korrektur im Vergleich zu Placebo 19,6 (21,5) ms. Bei der niedrigsten getesteten Dosis von 8 mg betrug die höchste durchschnittliche (Obergrenze von 90% CI) QTcF-Differenz nach der Baseline-Korrektur im Vergleich zu Placebo 5,8 (7,8) ms. Bei dieser Studie waren keine QTcF-Messungen höher als 480 ms und keine QTcF-Verlängerung war höher als 60 ms. Keine signifikanten Veränderungen konnten bei den gemessenen elektrokardio­graphischen PR- oder QRS-Intervallen festgestellt werden.

Kinder und Jugendliche

Chemotherapie-induzierte Nausea und Emesis

Die Wirksamkeit von Ondansetron in der Kontrolle von Chemotherapie-induziertem Erbrechen und Übelkeit wurde in einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie mit 415 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren untersucht. Die Patienten erhielten an den Behandlungstagen entweder 5 mg/m2 Ondansetron intravenös und 4 mg Ondansetron oral nach 8 bis 12 Stunden oder 0,45 mg/kg Körpergewicht Ondansetron intravenös und eine orale Gabe Placebo nach 8 bis 12 Stunden. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen drei Tage lang 4 mg Ondansetron-Lösung zweimal täglich. Die komplette Kontrolle über das Erbrechen betrug an den schlimmsten Therapietagen 49% (5 mg/m2 i.v. + 4 mg Ondansetron p.o.) bzw. 41% (0,45 mg/kg i.v. und Placebo p.o.).

Eine doppelblinde, randomisierte und placebokontro­llierte klinische Studie mit 438 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren zeigte an den schlimmsten Therapietagen bei einer intravenösen Gabe von 5 mg/m2 Ondansetron mit 2 bis 4 mg Dexamethason oral eine komplette Kontrolle über das Erbrechen bei 73% der Patienten; bei einer Verabreichung von 8 mg Ondansetron Lösung mit 2 bis 4 mg Dexamethason oral an den Therapietagen erreichten 71% der Patienten eine komplette Kontrolle über das Erbrechen. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen zwei Tage lang 4 mg Ondansetron-Lösung zweimal täglich.

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei 75 Kindern im Alter von 6 bis 48 Monaten wurde in einer offenen, unkontrollierten, einarmigen Studie untersucht. Alle Kinder erhielten drei Dosen Ondansetron i.v. (je 0,15 mg/kg Körpergewicht), die 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und dann 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht wurden. Eine komplette Kontrolle über das Erbrechen wurde bei 58% der Patienten erreicht.

In einer anderen offenen, unkontrollierten, einarmigen Studie mit 28 Kindern wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Dosis von 0,15 mg/kg Körpergewicht Ondansetron gefolgt von zwei oralen Dosen mit 4 mg Ondansetron für Kinder unter 12 Jahren bzw. mit 8 mg Ondansetron für Kinder ab 12 Jahren untersucht. Eine komplette Kontrolle über das Erbrechen wurde bei 42% der Patienten erreicht.

Postoperative Nausea und Emesis

Die Wirksamkeit einer Einzeldosis Ondansetron in der Prävention von postoperativer Nausea und Emesis wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontro­llierten klinischen Studie mit 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten (postkonzepti­onelles Alter > 44 Wochen, Gewicht > 3 kg) untersucht. Die Studienpatienten wurden eingeteilt um sich den jeweiligen Operationen unter Vollnarkose zu unterziehen und hatten einen ASA-Status < III. Eine Einzeldosis von Ondansetron 0,1 mg/kg Körpergewicht wurde innerhalb von fünf Minuten nach Induktion der Anästhesie gegeben. Der Anteil an Patienten, die innerhalb des 24-stündigen Beobachtungsze­itraums zumindest eine emetische Episode erlebten, war in der Placebogruppe höher als in der Verumgruppe (28% versus 11%, p < 0,0001).

Vier doppelblinde, placebokontro­llierte Studien wurden mit 1.469 männlichen und weiblichen Patienten (im Alter von 2 bis 12 Jahren) bei Vollnarkose durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert entweder auf intravenöse Einzeldosen (0,1 mg/kg bei Patienten unter 40 kg, 4 mg für pädiatrische Patienten über 40 kg (n = 735 Patienten)) Ondansetron oder Placebo (n = 734). Die Substanz wurde über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden unmittelbar vor oder nach Induktion der Anästhesie gegeben. Ondansetron war signifikant wirksamer in der Prävention von Nausea und Emesis als Placebo. Die Ergebnisse dieser Studien sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:

CR: keine emetische Episode, Notfallmedikation oder Studienabbruch

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei wiederholter Gabe sind die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron unverändert. Ein direkter Effekt der Plasmakonzentration auf die antiemetische Wirkung wurde nicht nachgewiesen.

Resorption

Ondansetron wird nach oraler Gabe passiv und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus (die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 60%). Die Spitzenkonzen­tration im Plasma von etwa 30 ng/ml wird etwa 1,5 Stunden nach Anwendung von 8 mg Ondansetron erreicht. Bei Dosierungen über 8 mg ist der Anstieg der systemischen Exposition überproportional; dies kann eine Minderung des First-passMetabolismus bei höheren oraler Dosierung widerspiegeln. Die orale Bioverfügbarkeit ist bei Vorliegen von Nahrung geringfügig gesteigert, bleibt jedoch unbeeinflusst durch Antacida. Die intravenöse Infusion von 4 mg Ondansetron, die über 5 Minuten verabreicht wird, führt zu Spitzenplasma­konzentrationen von ca. 65 ng/ml.

Verteilung

Die Verfügbarkeit von Ondansetron nach oraler und intravenöser Gabe ist vergleichbar bei einer terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Stunden und einem Verteilungsvolumen von etwa 140 l im steady state. Ondansetron bindet zu 70 bis 76% an Plasmaproteine.

Biotransformation

Ondansetron wird aus dem systemischen Kreislauf vorwiegend durch den Leberstoffwechsel über mehrere Enzymbahnen beseitigt. Der Mangel an dem Enzym CYP2D6 (Debrisoquin-polymorphismus) beeinflusst nicht das pharmakokinetische Verhalten von Ondansetron.

Elimination

Weniger als 5% der resorbierten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 3 Stunden.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron sind bei Mehrfachdosierung unverändert.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten (n = 19), die vor einer Operation standen, war die Körpergewichts-normierte Clearance um ca. 30% verlangsamt gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten (n = 22), jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6,7 Stunden gegenüber 2,9 Stunden bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern in der 1 bis 4 Monate alten Patientenpopulation lassen sich zum Teil durch den höheren Körperflüssig­keitsanteil bei Neugeborenen und Kleinkindern und durch das höhere Verteilungsvolumen für wasserlösliche Wirkstoffe wie z.B. Ondansetron erklären.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren, die sich ausgewählten chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie unterzogen, waren die absoluten Werte sowohl für die Clearance als auch für das Verteilungsvolumen von Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten verringert. Beide Parameter stiegen linear in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Die Anwendung einer körpergewichtsbe­zogenen Dosierung berücksichtigt altersabhängige Veränderungen und bewirkt eine Normalisierung der systemischen Exposition bei pädiatrischen Patienten.

Eine populations-pharmakokinetische Analyse wurde an 428 Personen (Krebspatienten, chirurgische Patienten und gesunde Freiwillige) im Alter von 1 Monat bis 44 Jahre nach i.v.-Gabe von Ondansetron durchgeführt. Basierend auf dieser Analyse war die systemische Exposition (AUC) von Ondansetron nach oraler oder i.v.-Gabe in Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit der von Erwachsenen, mit der Ausnahme von Kindern im Alter von 1 bis 4 Monaten. Das Distributionsvo­lumen war altersabhängig und geringer in Erwachsenen als in Säuglingen und Kindern. Die Clearance war abhängig vom Gewicht aber nicht vom Alter mit der Ausnahme von Kindern im Alter von 1 bis 4 Monaten. Es ist schwierig festzustellen, ob es sich dabei um eine zusätzliche Verminderung der Clearance verbunden mit dem Alter in Säuglingen von 1 bis 4 Monaten oder um eine inherente Variabilität auf Grund der geringen Anzahl von in dieser Altersgruppe untersuchten Personen handelt. Da an Patienten, die jünger als 6 Monate sind, nur eine Einzeldosis zur Prophylaxe von postoperativer Nausea und Erbrechen verabreicht wird, ist eine verminderte Clearance wahrscheinlich klinisch irrelevant.

Ältere Patienten

Studien an gesunden älteren Freiwilligen zeigen leichte altersbedingte Steigerungen der oralen Bioverfügbarkeit (65%) und Halbwertszeit (5 Stunden) von Ondansetron. Jedoch die hohe Variabilität unter den Patienten führte zu einer beachtlichen Überschneidung der pharmakokinetischen Parameter von jungen (< 65 Jahre) und älteren Patienten (> 65 Jahre). Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen jungen und älteren Krebspatienten gefunden, die in die klinischen Studien zur Untersuchung von Chemotherapie induziertem Erbrechen und Übelkeit eingeschlossen waren, um unterschiedliche Dosisempfehlungen für ältere Patienten zu stützen.

Aufgrund von neuen Daten von Ondansetron-Plasmakonzentra­tionen und ExpositionWirkung-Modellierung wird bei Patienten > 75 Jahre ein größerer Einfluss auf QTcF verglichen mit jüngeren Erwachsenen vorhergesagt. Eine gezielte Information zur Dosierung wird für Patienten über 65 Jahre und über 75 Jahre für intravenöse Dosierung zur Verfügung gestellt (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15 bis 60 ml/min) sind sowohl die systemische Clearance als auch das Verteilungsvolumen nach i.v.-Gabe von Ondansetron reduziert, was zu einem leichten, aber klinisch insignifikanten Anstieg der Eliminations-Halbwertszeit (5,4 Stunden) führt. Eine Studie an Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen regelmäßige Hämodialyse erforderlich war (die Untersuchungen wurden zwischen den Dialysen durchgeführt), ergab, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron nach i.v.-Gabe im Wesentlichen unverändert sind.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die systemische Clearance von Ondansetron nach oraler oder intravenöser Gabe deutlich vermindert mit verlängerter Eliminationshal­bwertszeit (15 bis 32 Stunden) und einer oralen Bioverfügbarkeit von etwa 100% infolge der verminderten präsystemischen Verstoffwechselung.

Geschlechtsspe­zifische Differenzen

Geschlechtsun­terschiede in der Disposition von Ondansetron wurden aufgezeigt, wobei Frauen eine größere Absorptionsrate und -menge nach oraler Dosis und eine verminderte systemische Clearance und Volumenverteilung (auf das Gewicht bezogen) aufwiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ondansetron und dessen Metaboliten werden bei Ratten in der Milch in einem Milch/Plasma-Verhältnis von 5,2:1 angereichert.

Eine Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potential zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbil­dung durch die Blockade der HERG-Kaliumkanäle besitzt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ondansan 4 mg-Filmtabletten

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Talkum

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid rot (E 172)

Ondansan 8 mg-Filmtabletten

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Talkum

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid gelb (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/PVC-Blisterpackungen zu 10 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ondansan 4 mg-Filmtabletten: 1–25890

Ondansan 8 mg-Filmtabletten: 1–25891

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Oktober 2012

Mehr Informationen über das Medikament Ondansan 8 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-25891
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich