OncoTice zur intravesikalen Instillation - Zusammengefasste Informationen

Dosierung

Pro Instillation wird der rekonstituierte und verdünnte Inhalt einer Durchstechflasche OncoTICE in die Harnblase eingebracht.

Initialtherapie

Die Therapie umfasst eine wöchentliche Instillation von OncoTICE während einer Periode von 6 aufeinander­folgenden Wochen. Wird sie als adjuvante Therapie nach TUR eines superfiziellen Urothelialzellkar­zinoms der Harnblase (siehe „Anwendungsge­biete“) verwendet, sollte die Behandlung mit OncoTICE 10 bis 15 Tage nach durchgeführter TUR begonnen werden. Die Behandlung sollte erst nach Abheilen der Schleimhautläsionen nach TUR begonnen werden.

Erhaltungsthe­rapie

Eine Erhaltungstherapie ist für alle Patienten angezeigt. Diese umfasst eine wöchentliche Instillation von OncoTICE während einer Periode von 3 aufeinander­folgenden Wochen nach 3, 6 und 12 Monaten nach Behandlungsbeginn. Die Notwendigkeit einer Erhaltungstherapie nach jeweils 6 Monaten nach dem ersten Behandlungsjahr sollte aufgrund der Tumorklassifikation und der Wirkung evaluiert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OncoTice bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Zur intravesikalen Instillation

Für die Zubereitung der OncoTICE Suspension, siehe Abschnitt 6.6.

Die Harnblase ist über einen Katheter vollständig zu entleeren.

Die 50 ml OncoTICE Suspension wird per Schwerkraft über den Katheter in die Harnblase instilliert. Nach Instillation der OncoTICE Suspension wird der Katheter entfernt.

Die instillierte Suspension sollte über einen Zeitraum von 2 Stunden in der Harnblase gehalten werden. Es ist notwendig, dass innerhalb dieser Zeitspanne die instillierte OncoTICE Suspension mit der gesamten Oberfläche der Harnblaseninnenwand in Kontakt kommt. Dazu sollen sich die Patienten bewegen oder, im Fall von immobilen Patienten, alle 15 Minuten von der üblichen Rückenlage in Bauchlage gebracht werden und umgekehrt.

Nach Ablauf der 2 Stunden sollte der Patient die instillierte Flüssigkeit in sitzender Position entleeren. Der Harn sollte in den nächsten 6 Stunden nach der Behandlung in sitzender Position entleert werden: Vor dem Urinieren sollten zwei Tassen Haushaltsbleichmit­tel in die Toilette gegeben werden. Bleichmittel und Urin sollen für 15 Minuten in der Toilette bleiben, bevor hinuntergespült wird. Die Patienten müssen angehalten werden, ihre Verwandten oder Kontaktpersonen durch geeignete hygienische Maßnahmen vor BCG-Infektionen zu schützen (z.B. Hände und Genitalbereich nach dem Urinieren zu waschen, vorhandene Hautläsionen zu desinfizieren).

Zur Beachtung: Jegliche Flüssigkeitszufuhr hat 4 Stunden vor der Instillation und während der Zeit (2 Stunden), in der sich die OncoTICE Suspension in der Blase befindet, zu unterbleiben.

Sofern keine besondere medizinische Gegenanzeige besteht, wird eine Hyperhydratation des Patienten für 48 Stunden nach jeder Instillation empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Infektionen der Harnwege. In diesem Fall ist die Therapie mit OncoTICE zu unterbrechen, bis eine Harnkultur negativ und eine Therapie mit Antibiotika oder Antiseptika beendet ist. Starke Hämaturie. In diesem Fall sollte die Behandlung mit OncoTICE abgebrochen oder aufgeschoben werden, bis die Hämaturie erfolgreich behandelt wurde oder vergangen ist. Klinische Evidenz einer aktiven Tuberkulosein­fektion. Aktive Tuberkulose muss bei Patienten, die PPD positiv sind, vor der Behandlung mit OncoTICE ausgeschlossen werden. Behandlung mit Antituberkulo­semittel wie Streptomycin, Paraaminosali­cylsäure (PAS), Isoniazid (INH), Rifampicin, Ethambutol. Patienten mit gestörter Immunantwort, unabhängig davon, ob diese angeboren oder durch andere Krankheiten (z.B.: Leukämie, Lymphom), Arzneimittel oder eine andere Therapie (z.B.: Zytostatika, Bestrahlung, Corticoide) bedingt ist. HIV-positive Patienten. Schwangerschaft und Laktation.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

OncoTICE darf nicht intravenös, subkutan oder intramuskulär angewendet werden. Vor der ersten Instillation von OncoTICE ist ein Tuberkulintest durchzuführen. Im Falle eines positiven Tests ist die intravesikale Instillation von OncoTICE nur dann kontraindiziert, wenn zusätzliche Hinweise auf eine aktive Tuberkulosein­fektion vorliegen. Traumatische Katheterisierungen oder Verletzungen der Harnröhren- oder Blasenschleimhaut können systemische BCG Infektionen hervorrufen. Es wird empfohlen, die OncoTICE Anwendung bei solchen Patienten so lange zu verschieben, bis die Schleimhautläsion geheilt ist. Risikopatienten für HIV-Infektionen wird vor Therapiebeginn die Durchführung adäquater Tests empfohlen. Patienten sollen nach jeder intravesikalen Behandlung auf Symptome einer systemischen BCG Infektion und Anzeichen einer Vergiftung genau beobachtet werden (Fieber über 39,5°C über mindestens 12 Stunden, Fieber über 38,5°C über mindestens 48 Stunden, miliare Pneumonie, granulomatöse Hepatitis, Abweichungen im Leberfunktionstest, Vaskulitis, infektiöse Endophthalmitis, organische Dysfunktion (außer im Urogenitaltrakt) mit Granulomen in der Biopsie, Reiter-Syndrom). (Siehe Abschnitt 4.8). Späte Infektionen mit BCG sind üblicherweise lokalisiert und können sich als mykotische Aneurysmen manifestieren (siehe Abschnitt 5.2). Zum Schutz des Partners sollte innerhalb einer Woche nach Instillation von OncoTICE Geschlechtsverkehr vermieden oder ein Kondom verwendet werden. Die Anwendung von OncoTICE kann die Patienten tuberkulinsensibel machen und zu einer positiven Reaktion auf PPD führen. Die Rekonstitution, Zubereitung und Instillation der OncoTICE Suspension hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung

Bei Patienten mit Immunschwäche wurden nosokomiale Infektionen beobachtet, wenn sie parenterale Verabreichungen in Räumen erhielten, wo BCG rekonstituiert wurde. OncoTICE darf niemals durch das gleiche Personal oder im gleichen Raum rekonstituiert oder verabreicht werden, wo systemische Präparate rekonstituiert oder verabreicht werden. Personen mit bekannter Immunschwäche müssen den Kontakt mit Patienten meiden, die unter BCG Behandlung stehen. Immungeschwächte Personen dürfen nicht mit OncoTICE hantieren oder in Berührung kommen. Kontakt mit Haut und Schleimhaut muss vermieden werden. Kontaminierung kann Überempfindlichke­itsreaktion oder Infektion der betroffenen Stelle auslösen. Verschüttete OncoTICE Suspension kann Tice BCG Kontaminierung verursachen. Jede verschüttete OncoTICE Suspension muss durch mindestens zehnminütiges Abdecken mit in Tuberkulose-Desinfektionsmittel getränkten Papiertüchern entfernt werden. Alle benützten Materialien müssen als biogefährliche Materialien entsorgt werden. Zu einer ungewollten Exposition mit Tice BCG kann es durch Selbstimpfung kommen, durch Hautkontakt bei offenen Wunden oder durch Inhalation oder Verschlucken von OncoTICE Suspension. Bei gesunden Menschen wird eine Exposition mit Tice BCG zu keinen nennenswerten gesundheitlichen Beeinträchtigungen führen. Es sollte jedoch im Falle einer vermuteten, unbeabsichtigten Selbstimpfung ein PPD Hauttest durchgeführt werden, und zwar sofort und nach sechs Wochen, um eine Konversion zu entdecken. Patienten sollen nach jeder intravesikalen Behandlung auf das Auftreten von Symptomen einer systemischen BCG-Infektion und auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden. Der Patient soll auf die Möglichkeit eines späten Wiederaufflammens von BCG-Infektionen aufmerksam gemacht werden. Die Symptome können verzögert nach der letzten Dosis noch Monate bis Jahre auftreten und Patienten sollen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen wie Fieber und Gewichtsverlust mit unbekannter Ursache einen Arzt aufzusuchen.

Das Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1mmol (39 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „kaliumfrei“.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

OncoTICE reagiert auf die meisten Antibiotika, besonders auf die üblichen tuberkulostatischen Chemotherapeutika wie Streptomycin, Paraaminosali­cylsäure (PAS), Isoniazid (INH), Rifampicin und Ethambutol. Eine Resistenz gegen Pyrazinamid und Cycloserin wurde beschrieben.

Deshalb kann die Antitumoraktivität von OncoTICE durch die gleichzeitige Gabe von Antibiotika beeinflusst werden. Wenn ein Patient mit einem Antibiotikum behandelt wird, sollte die intravesikale Instillation bis zum Ende dieser Antibiotikabe­handlung verschoben werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Immunsuppressiva und/oder Mittel zur Unterdrückung des Knochenmarks und/oder Bestrahlung können die Entwicklung der Immunantwort und daher die Antitumorwirksam­keit beeinträchtigen und sollen daher nicht in Kombination mit OncoTICE verabreicht werden.

OncoTice reagiert auch auf Antiseptika und Gleitmittel.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von OncoTICE zur Behandlung des Harnblasenkarzinoms ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund des pharmakologischen Profils von OncoTICE sind keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen zu erwarten.

4.8 Nebenwirkun­gen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Nebenwirkungen der intravesikalen OncoTICE Therapie sind im Allgemeinen mild und vorübergehend. Toxizität und Nebenwirkungen scheinen in direktem Zusammenhang mit der kumulativen CFU Anzahl vom in den verschiedenen Instillationen verabreichten BCG zu stehen. Ungefähr 90 % der Patienten entwickeln lokale Irritationssymptome in der Blase. Oft wird von häufigem Harnlassen und Dysurie berichtet. Zystitis und typische entzündliche Reaktionen (Granulome), die nach Instillation von BCG in der Schleimhaut der Harnblase auftreten und diese Symptome auslösen, stellen einen wesentlichen Teil der Antitumoraktivität von BCG dar. In den meisten Fällen verschwinden die Symptome 2 Tage nach der Instillation, und die Zystitis bedarf keiner Behandlung. Während der Erhaltungstherapie mit BCG können die Symptome der Zystitis stärker ausgeprägt und länger anhaltend sein. In diesen Fällen, wenn schwerwiegende Symptome vorhanden sind, können Isoniazid (300 mg täglich) und Analgetika verabreicht werden, bis die Symptome verschwunden sind.

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Markteinführung

Systemorganklasse	Nebenwirkungen	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Harnweginfekte	Häufig
	Disseminierte Bazillus Calmette-Guerin Infektion (tuberkulöse Infektion), einschließlich verzögertem Einsetzen3	Gelegentlich
	Sepsis	Selten
	Pharyngitis, Orchitis, Reiter Syndrom, Lupus vulgaris	Sehr selten

	Infektiöses Aneurysma	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie	Häufig
	Panzytopenie, Thrombozytopenie	Gelegentlich
	Lymphadenopathie	Sehr selten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Anorexie	Sehr selten
Psychiatrische Erkrankungen	Konfusion	Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindelgefühl, Dysästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Somnolenz, Kopfschmerzen, Neuralgie	Sehr selten
Augenerkrankungen	Konjunktivitis	Sehr selten
	Infektiöse Endophthalmitis	Nicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Schwindelgefühl	Sehr selten
Gefäßerkrankungen	Hypotonie	Sehr selten
	Vaskulitis2	Nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Pneumonitis	Häufig
	Husten	Selten
	Bronchitis, Dyspnoe, Rhinitis	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall	Häufig
	Dyspepsie, Flatulenz	Sehr selten
Leber- und Gallenerkrankungen	Hepatitis	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Hautausschläge und Exantheme	Gelegentlich
	Alopezie, übermäßige Schweißproduktion	Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	Arthralgie, Arthritis, Myalgie	Häufig
	Rückenschmerzen, Hypertonus	Sehr selten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Zystitis, Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie	Sehr häufig
	Harninkontinenz, plötzlich notwendige Harnblasenentle­erung (imperative Miktion), abnormer Harnbefund	Häufig
	Harnblasenkon­striktion, Pyurie, Harnretention, Uretherobstruktion	Gelegentlich
	Akutes Nierenversagen	Sehr selten
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Epididymitis	Selten
	Balanoposthitis, Prostatitis, vulvovaginale	Sehr selten

	Beschwerden
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Grippeähnliche Symptome, Fieber, Unpässlichkeit, Müdigkeit	Sehr häufig
	Rigor	Häufig
	Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Granulome1	Sehr selten
Untersuchungen	Anstieg der Leberenzyme	Gelegentlich
	Anstieg des PSA Wertes, Gewichtsabnahme	Sehr selten

1Granulome (nicht näher bezeichnet) wurden in verschiedenen Organen, einschließlich Aorta, Harnblase, Epididymis, Gastrointesti­naltrakt, Nieren, Leber, Lunge, Lymphknoten, Peritonium, Prostata beobachtet.

2BCG Infektionen, die sich durch eine Vaskulitis manifestieren, einschließlich einer Beteiligung des zentralen Nervensystems, wurden bei der Überwachung nach Markteinführung beobachtet.

3Weitere Einzelheiten siehe unter „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Häufig werden auch Unwohlsein, niedriges bis mittelhohes Fieber und/oder grippeartige Symptome (Fieber, Rigor, Unwohlsein und Muskelschmerz) beobachtet. Diese Symptome können von lokalen, Toxizitäts-bedingten Irritationen begleitet werden, die oft Überempfindlichke­itsreaktionen widerspiegeln und symptomatisch behandelt werden können. Diese Symptome treten üblicherweise 4 Stunden nach Instillation auf und dauern 24 bis 48 Stunden an. Wenn Fieber höher ist als 39o C, geht es bei Behandlung mit Antipyretika (vorzugsweise Paracetamol) und Flüssigkeit üblicherweise nach 24 bis 48 Stunden zurück. In vielen Fällen ist es allerdings nicht möglich, diese unkomplizierten Fieberreaktionen von frühen systemischen BCG Infektionen zu unterscheiden, und es kann daher eine Antituberkulo­sebehandlung angezeigt sein. Fieber über 39o C, das trotz Fiebertherapie länger als 12 Stunden andauert, muss als systemische BCG Infektion angesehen werden und erfordert klinische Diagnose und Therapie.

Systemische BCG Infektionen können durch Verletzungen bei der Katheterisierung, Harnblasenper­foration oder vorzeitiger BCG Instillation nach extensiver TUR eines superfiziellen Harnblasenkarzinoms verursacht werden. Diese systemischen Infektionen können sich initial als Pneumonie, Hepatitis, Zytopenie, infektiöses Aneurysma, Vaskulitis, infektiöse Endophthalmitis und/ oder Sepsis, oft nach einer vorhergehenden Periode von Fieber und Unwohlsein, während der sich die Symptome zunehmend verstärken, manifestieren (siehe Abschnitt 4.4). Systemische Infektionen können verzögert nach der letzten Dosis noch Monate bis Jahre auftreten und Patienten sollen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen wie Fieber und Gewichtsverlust mit unbekannter Ursache einen Arzt aufzusuchen. Patienten mit Symptomen einer therapieinduzierten systemischen BCG Infektion müssen mit Antituberkulo­semitteln entsprechend den Behandlungsschemata für Tuberkulosein­fektionen behandelt werden. In diesen Fällen ist eine weitere Behandlung mit Tice BCG kontraindiziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 Wien, ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung ist bei Verabreichung von mehr als einer Durchstechflasche pro Instillation zu erwarten. In diesem Fall sollte der Patient überwacht werden und bei Auftreten einer systemischen Tuberkulosein­fektion wenn nötig mit Antituberkulo­semittel behandelt werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: andere Zytokine und Immunmodulatoren

ATC-Code: L03AX03

OncoTICE ist ein immunstimulierendes Mittel. Es besitzt Antitumoraktivität, aber die genaue Wirkweise ist nicht bekannt. Studiendaten weisen darauf hin, dass eine aktive, nicht spezifische Immunantwort stattfindet. BCG verursacht eine lokale entzündliche Reaktion, an der verschiedene Immunzellen wie Makrophagen, natürliche Killerzellen und T-Zellen beteiligt sind.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Es ist bekannt, dass sich Tice BCG spezifisch an das Fibronectin der Blasenwand bindet. Der Großteil des instillierten OncoTICE wird jedoch bei der ersten Entleerung der Blase zwei Stunden nach Instillation wieder ausgeschieden.

Es wurde über Einzelfälle berichtet, bei denen die BCG-Bakterien länger als 16 Monate in den Harnwegen verblieben sind

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den üblichen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für die Anwendung beim Menschen außer den bereits bekannten erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose, Asparagin, Citronensäure (E330), Kaliumhydrogen­phosphat (dibasisch), Magnesiumsulfat, Eisenammonium­citrat, Glyzerin (E422), Ammoniumhydroxid (E527), Zinkformat.

6.2 Inkompati­bilitäten

OncoTICE ist mit hypotonen und hypertonen Lösungen nicht kompatibel. OncoTICE darf nur mit physiologischer Kochsalzlösung – wie in Abschnitt 6.6 beschrieben – gemischt werden. Andere Inkompatibilitätsstu­dien wurden nicht durchgeführt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

OncoTICE hat unter den angegebenen Lagerungsbedin­gungen (siehe Abschnitt 6.4) eine Haltbarkeitsdauer von 12 Monaten. Das auf Karton und Etikett der Durchstechflasche gedruckte Datum ist das Ablaufdatum, bis zu dem OncoTICE verwendet werden darf. Es wurden keine Konservierungsmit­tel beigefügt.

Die Stabilität beim Gebrauch des rekonstituierten Produkts wurde für 2 Stunden bei 2–8° C unter Lichtschutz nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt unverzüglich verwendet werden, außer wenn die Methode des Öffnens/der Rekonstitution/der Dilution das Risiko einer Mikrobenkonta­mination ausschließt. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen Lagerungszeiten und -bedingungen in der Verantwortlichkeit des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Durchstechflaschen mit gefriergetrocknetem OncoTICE müssen bei einer Temperatur von 2–8° C vor Licht geschützt gelagert werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OncoTICE ist in Typ I Glasdurchstechflas­chen verpackt. OncoTICE ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 2–8 × 108 CFU Tice BCG erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung ausschließlich durch immunkompetente Personen (siehe Abschnitt 4.4)

OncoTICE enthält lebende, abgeschwächte Mykobakterien. Wegen des potenziellen Risikos der Übertragung muss es als biogefährliches Material (siehe Abschnitt 4.4) vorbereitet, gehandhabt und entsorgt werden. Um OncoTICE aus der Primärverpackung in das Instillationsset zu überführen, kann ein nadelloses, geschlossenes Transfersystem verwendet werden.

Führen Sie folgende Vorgänge unter aseptischen Bedingungen durch:

Rekonstitution

Zugabe von 1 ml einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung mittels einer sterilen Spritze zum Inhalt einer Durchstechflasche OncoTICE. Stellen Sie sicher, dass die Nadel durch die Mitte des Gummistopfens der Durchstechflasche geführt wird. Einige Minuten lang stehen lassen.

Danach die Durchstechflasche leicht schwenken, bis eine homogene Suspension entstanden ist (Achtung: heftiges Schütteln ist zu vermeiden).

Mehr Informationen über das Medikament OncoTice zur intravesikalen Instillation

Arzneimittelkategorie: biologika
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 2-00074
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Merck Sharp & Dohme Gesellschaft mbH, THE ICON VIENNA Turm A, 20. Stock, Wiedner Gürtel 9-13, 1100 Wien, Österreich