Olmesartan/HCT Krka 20 mg/12,5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Olmesartan/HCT Krka 20 mg/12,5 mg Filmtabletten

Olmesartan/HCT Krka 20 mg/25 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Olmesartan/HCT Krka 20 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Olmesartan/HCT Krka 20 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothi­azid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

20 mg/12,5 mg Filmtabletten: Weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung C1 auf einer Seite der Filmtablette; Durchmesser 9 mm.

20 mg/25 mg Filmtabletten: Weiße bis fast weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung C2 auf einer Seite der Filmtablette; Dimensionen 12 mm x 6 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Die fixe Kombination Olmesartan/HCT Krka 20 mg/12,5 mg und 20 mg/25 mg ist bei erwachsenen Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Olmesartanmedoxomil allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Olmesartan/HCT Krka ist nicht zur Initialbehandlung angezeigt, sondern bei Patienten, deren Blutdruck mit 20 mg Olmesartanmedoxomil allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Olmesartan/HCT Krka wird einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie mit 20 mg Olmesartanmedoxomil auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden. Dabei ist zu berücksichtigten, dass die maximale blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil etwa 8 Wochen nach Therapiebeginn eintritt (siehe Abschnitt 5.1). Eine Dosistitration der Einzelsubstanzen wird empfohlen:

20 mg Olmesartanmedo­xomil/12,5 mg Hydrochlorothiazid kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit der optimalen Monotherapie Olmesartanmedoxomil 20 mg allein nicht ausreichend kontrolliert wird.

20 mg Olmesartanmedo­xomil/25 mg Hydrochlorothiazid kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 20 mg Olmesartanmedo­xomil/12,5 mg Hydrochlorothiazid nicht ausreichend kontrolliert wird.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Für ältere Patienten wird die gleiche Dosierung der Kombination empfohlen wie für Erwachsene.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wenn Olmesartan/HCT Krka bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) angewendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion angeraten (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Olmesartan/HCT Krka kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist Olmesartan/HCT Krka mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4, 5.2). Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Initialdosis von 10 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich empfohlen und die maximale Dosis darf 20 mg einmal täglich nicht überschreiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die zusätzlich Diuretika und/oder andere Antihypertonika erhalten, wird zu einer engmaschigen Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion geraten. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen mit Olmesartanmedo­xomil vor.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 5.2), Cholestase und Gallenwegsobstruk­tion (siehe Abschnitt 4.3) darf Olmesartan/HCT Krka nicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olmesartan/HCT Krka bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Filmtablette ist mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) einzunehmen. Die Filmtablette darf nicht gekaut werden und ist täglich zur gleichen Zeit einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen andere Sulfonamidderivate (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamidderi­vat ist).

Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

Therapierefraktäre Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie.

Stark eingeschränkte Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruk­tion.

Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartan/HCT Krka mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Intravaskulärer Volumenmangel

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund hochdosierter Diuretikabehan­dlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Solche Zustände müssen daher vor Einnahme von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid ausgeglichen werden.

Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z. B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung einschließlich Nierenarterien­stenose), wurde eine Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen mit einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht.

Renovaskuläre Hypertonie

Wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron- System beeinflussen, besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplan­tation

Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid darf nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dennoch ist die Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Eine regelmäßige Kontrolle der Serumspiegel von Kalium, Kreatinin und Harnsäure wird empfohlen. Eine mit Thiaziddiuretika in Zusammenhang stehende Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Bei einem offensichtlichen Fortschreiten der Nierenfunktion­sstörung ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich und ein Absetzen der diuretischen Therapie zu erwägen. Zur Anwendung der Kombination aus Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid bei Patienten kurz nach einer Nierentransplan­tation liegen keine Erfahrungen vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Zurzeit liegen keine Erfahrungen mit Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor. Außerdem können geringe Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts während der Thiazidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredienter Lebererkrankung zu einem hepatischen Koma führen. Daher hat die Anwendung bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruk­tion ist die Anwendung von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 5.2).

Aorten- oder Mitralklappen­stenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Eine Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Patienten mit Diabetes kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann während einer Thiazidtherapie manifest werden.

Anstiege der Cholesterin- und Triglyceridspiegel sind unerwünschte Wirkungen, die bekanntermaßen bei einer Therapie mit Thiaziddiuretika auftreten können.

Bei einigen Patienten, die eine Thiazidtherapie erhalten, kann eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Störungen des Elektrolythau­shalts

Wie bei jedem Patienten, der eine diuretische Therapie erhält, müssen die Serumelektrolyte regelmäßig in angemessenen Abständen bestimmt werden.

Thiazide einschließlich Hydrochlorothiazid können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) verursachen. Warnzeichen für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus an den Angiotensin II Rezeptoren (AT1) durch den Bestandteil Olmesartanmedoxomil in der Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid Kombination zu einer Hyperkaliämie kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. Bei Risikopatienten wird eine adäquate Überwachung des Serum-Kaliumspiegels empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzun­gspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), dürfen nur mit Vorsicht zusammen mit Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt keine Hinweise, dass Olmesartanmedoxomil eine diuretikainduzierte Hyponatriämie verringern oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bedarf im Allgemeinen keiner Behandlung.

Thiazide können die renale Calciumausscheidung vermindern und zu einer vorübergehenden und leichten Erhöhung des Serum-Calciums führen, Störungen des Calciumstoffwechsels sind jedoch nicht bekannt. Eine Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf eine versteckte Hyperparathyreose sein. Thiazide müssen vor Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Thiazide erhöhen nachweislich die renale Magnesiumaussche­idung, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Bei ödematösen Patienten kann es bei heißem Wetter zu einer Verdünnungshy­ponatriämie kommen.

Lithium

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten und Thiazide in Kombination enthalten, wird die gleichzeitige Anwendung von

Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid und Lithium nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sprue-ähnliche Enteropathie

In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn über schwere, chronische Diarrhö mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise durch eine lokale, verzögerte Überempfindlichke­itsreaktion verursacht wurde.

Intestinale Biopsien dieser Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Behandlung mit Olmesartan derartige Symptome entwickelt, sind andere Ursachen auszuschließen. Wenn keine andere Ursache gefunden wird, ist ein Abbruch der Behandlung mit Olmesartanmedoxomil in Betracht zu ziehen. Falls dann die Symptome verschwinden und durch Biopsie eine Sprue-ähnliche Enteropathie bestätigt wird, darf die Behandlung mit Olmesartanmedoxomil nicht wieder begonnen werden.

Ethnische Unterschiede

Wie bei allen anderen Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten ist die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe etwas geringer als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe, was möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines niedrigen Renin-Status bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen ist.

Anti-Doping Test

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann ein positives Analysenergebnis in einem Dopingtest hervorrufen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten darf nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung einer Behandlung mit Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten nicht für zwingend erforderlich gehalten wird, hat bei Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere zu erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin II Rezeptor- Antagonisten umgehend zu beenden und gegebenenfalls eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Sonstige

Bei allgemeiner Arteriosklerose sowie bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung besteht prinzipiell das Risiko, dass eine übermäßige Blutdrucksenkung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führt.

Überempfindlichke­itsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte.

Über Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Anwendung von Thiaziddiuretika berichtet.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, Angiotensin II RezeptorAntago­nisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, darf dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter engmaschiger Überwachung von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE Hemmer und Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten dürfen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlus­sglaukom

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlus­sglaukom führen kann. Symptome umfassen das akute Einsetzen einer verminderten Sehschärfe oder von Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Arzneimittele­innahme auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlus­sglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, die Arzneimittelein-nahme so schnell wie möglich abzubrechen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlus­sglaukoms kann eine Sulfonamidoder Penicillinallergie in der Vorgeschichte umfassen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothi­azid:

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen

Lithium:

Bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und selten mit Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten ist über einen reversiblen Anstieg der SerumLithiumkon­zentrationen und der Toxizität berichtet worden. Außerdem wird die renale Clearance von Lithium durch Thiazide verringert und infolgedessen kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöht sein. Die Anwendung von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid in Kombination mit Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithiumspiegels empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel ist mit Vorsicht durchzuführen

Baclofen:

Es kann zur Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs):

NSARs (d. h. Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag], COX 2 Hemmer und nichtselektive NSARs) können die blutdrucksenkende Wirkung von Thiaziddiuretika und Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten abschwächen. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten und Wirkstoffen, die die Cyclooxygenase hemmen, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, das im Allgemeinen reversibel ist. Daher ist die Kombination insbesondere bei älteren Menschen mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten müssen ausreichend hydriert werden und auf eine Kontrolle der Nierenfunktion nach Einleitung der gleichzeitigen Behandlung und danach regelmäßig ist zu achten.

Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Arzneimittel ist zu berücksichtigen

Amifostin:

Es kann zur Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen.

Andere Antihypertonika:

Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid kann durch gleichzeitige Einnahme anderer Antihypertonika verstärkt werden.

Alkohol, Barbiturate, Narcotika oder Antidepressiva:

Es kann zur Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kommen.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Olmesartanmedo­xomil:

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen

Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen:

Aufgrund der Erfahrungen mit der Anwendung anderer Arzneimittel, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, kann die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzun­gspräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin, ACE Hemmer), zu einem Anstieg des SerumKaliumspiegels führen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen, in Kombination mit Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid verschrieben werden müssen, wird eine Überwachung des Serum-Kaliumspiegels empfohlen.

Gallensäurebinder Colesevelam:

Die gleichzeitige Einnahme des gallensäurebin­denden Wirkstoffs Colesevelamhy­drochlorid verringert die systemische Exposition und die maximale Plasmakonzentration von Olmesartan und reduziert die Halbwertszeit (t1/2). Die Einnahme von Olmesartanmedoxomil mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhy­drochlorid verminderte den Effekt der Wechselwirkung. Daher ist in Betracht zu ziehen, Olmesartanmedoxomil im Abstand von mindestens 4 Stunden vor Einnahme von Colesevelamhy­drochlorid einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):

Klinische Studiendaten haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die kombinierte Anwendung von ACE Hemmern, Angiotensin II RezeptorAntago­nisten oder Aliskiren zu einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) führt als die Anwendung eines einzelnen auf das RAAS wirkenden Arzneimittels (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Zusätzliche Informationen

Nach der Behandlung mit einem Antazidum (Aluminiummag­nesiumhydroxid) wurde eine leichte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Olmesartan beobachtet.

Olmesartanmedoxomil hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin oder die Pharmakokinetik von Digoxin.

Die gleichzeitige Einnahme von Olmesartanmedoxomil und Pravastatin hatte bei gesunden Personen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.

Olmesartan hatte in vitro keine klinisch relevanten inhibitorischen Wirkungen auf die humanen Cytochrom P450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 und bei Ratten keine oder minimale induzierende Wirkungen auf die Cytochrom P 450-Aktivität. Zwischen Olmesartan und Arzneimitteln, die über die oben genannten Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert werden, sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Hydrochlorothi­azid:

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen

Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen:

Die kaliuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid (siehe Abschnitt 4.4) kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel verstärkt werden, die mit einem Kaliumverlust und einer Hypokaliämie einhergehen (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Corticosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G Natrium oder Salicylsäurede­rivate). Eine derartige gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel ist mit Vorsicht durchzuführen

Calciumsalze:

Thiaziddiuretika können zu einem Anstieg des Serum-Calciumspiegels aufgrund einer verminderten Ausscheidung führen. Falls die Verschreibung von Calciumergänzun­gsmitteln erforderlich ist, müssen der Serum-Calciumspiegel überwacht und die Calciumdosierung entsprechend angepasst werden.

Cholestyramin und Colestipolharze:

Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustau­scherharzen beeinträchtigt.

Digitalisglyko­side:

Eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten Digitalisindu­zierter Herzrhythmusstörun­gen begünstigen.

Arzneimittel, die durch Störungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden:

Eine regelmäßige Überprüfung der Serum-Kaliumwerte und EKGs werden empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid mit Arzneimitteln, die durch Störungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalis-Glykoside und Antiarrhythmika), wird und für die folgenden Arzneimittel, die Torsades de pointes (ventrikuläre Tachykardie) verursachen (einschließlich einiger Antiarrhythmika), da Hypokaliämie einen prädisponierenden Faktor für Torsades de pointes (ventrikuläre Tachykardie) darstellt:

– Klasse Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid).

– Klasse III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).

– Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoroperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).

– Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin intravenös).

Nicht-depolarisierende Skelettmuskel­relaxanzien (z. B. Tubocurarin):

Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Skelettmuskel­relaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden):

Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöht werden.

Antidiabetika (orale Antidiabetika und Insulin):

Die Behandlung mit einem Thiazid-Diuretikum kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Metformin:

Metformin ist mit Vorsicht anzuwenden, aufgrund des Risikos einer Lactatazidose, induziert durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen, das mit Hydrochlorothiazid in Verbindung gebracht wird.

Betablocker und Diazoxid:

Die hyperglykämische Wirkung von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Den Blutdruck erhöhende Amine (z. B. Noradrenalin):

Die Wirkung von den Blutdruck erhöhenden Aminen kann abgeschwächt werden.

Arzneimittel, die zur Behandlung von Gicht angewendet werden (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)):

Eine Dosisanpassung von Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid zu einer Erhöhung des Harnsäurespiegels im Serum führen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Anwendung eines Thiazids kann zu einer erhöhten Inzidenz von Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol führen.

Amantadin:

Thiazide können das Risiko von durch Amantadin verursachten Nebenwirkungen erhöhen.

Zytotoxika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat):

Thiazide können die renale Ausscheidung Zytostatika verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Salicylate:

Bei hochdosierter Salicylat-Einnahme kann Hydrochlorothiazid die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärken.

Methyldopa:

In Einzelfällen wurde über hämolytische Anämien nach gleichzeitiger Einnahme von Hydrochlorothiazid und Methyldopa berichtet.

Cyclosporin:

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und von Gichtartigen Komplikationen erhöhen.

Tetrazykline:

Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen und Thiaziden erhöht das Risiko eines durch Tetrazyklin bedingten Anstiegs des Harnstoffs. Diese Interaktion gilt wahrscheinlich nicht für Doxyzyklin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3)

Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsar­zneimittels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid während des ersten Schwangerschafts-Trimenons nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid ist während des zweiten und dritten Trimenons einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Olmesartanmedo­xomil

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird im ersten Schwangerschaf­tstrimenon nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimenon ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsri­sikos nach einer Exposition mit einem ACE-Hemmer im ersten Schwangerschafts-Trimenon ist nicht schlüssig; jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrollierten epidemiologischen Daten über das Risiko der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verfügbar sind, ist anzunehmen, dass ein ähnliches Risiko für diese Arzneimittelklasse besteht. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht als unumgänglich angesehen wird, ist vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umzustellen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit einem Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten sofort abgesetzt und falls angemessen mit einer Alternativbehan­dlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Trimesters beim Menschen fötotoxisch wirkt (Nierenfunkti­onsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslöst (siehe Abschnitt 5.3).

Hat eine Exposition mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten im zweiten oder dritten Trimenon stattgefunden, werden Ultraschallkon­trollen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, müssen im Hinblick auf Hypotonie engmaschig überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothi­azid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimenons. Tierexperimentelle Studien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimenons zu einer Störung der feto-plazentaren Durchblutung und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion darf Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen, da es keinen positiven Effekt auf den Krankheitsver­lauf hat.

Hydrochlorothiazid darf nicht bei Schwangeren mit essentieller Hypertonie angewendet werden, außer in seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung angewendet werden könnte.

Stillzeit

Olmesartanmedo­xomil:

Da keinerlei Information zur Anwendung von Olmesartan/HCT Krka in der Stillzeit vorliegt, wird Olmesartan/HCT Krka nicht empfohlen. Eine alternative Therapie mit einem besser etablierten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere dann, wenn es sich bei dem gestillten Kind um ein Neu- oder Frühgeborenes handelt.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazide können in hohen Dosen, die eine intensive Diurese verursachen, die Laktation hemmen.

Die Einnahme von Olmesartan/HCT Krka während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Olmesartan/HCT Krka in der Stillzeit angewendet wird, sind die Dosierungen so gering wie möglich zu halten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid kann einen leichten oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei Patienten, die eine antihypertensive Therapie erhalten, kann gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten, was die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen kan­n.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit

Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid sind Kopfschmerzen (2,9 %), Schwindel (1,9 %) und Müdigkeit (1,0 %).

Hydrochlorothiazid kann einen Flüssigkeitsverlust verursachen oder verstärken, welcher zu Störungen im Elektrolythaushalt führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien mit 1.155 Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 21 Monaten mit Kombinationen Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid in Dosierungen zu 20/12,5 mg oder 20/25 mg behandelt wurden und mit 466 Patienten, die Placebo erhielten, war die Gesamthäufigkeit an Nebenwirkungen durch die Therapie mit der Kombination Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid ähnlich der mit Placebo. Die Häufigkeit der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen war ebenso für Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid 20/12,5 mg – 20/25 mg (2 %) ähnlich wie für Placebo (3 %). Die Gesamthäufigkeit an Nebenwirkungen dur­ch

Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid relativ zu Placebo schien unbeeinflusst von Alter (< 65 Jahre vs. > 65 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit, obwohl die Häufigkeit von Schwindel bei Patienten im Alter > 75 Jahren etwas erhöht war.

Zusätzlich wurde die Sicherheit von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid als Hochdosiskombi­nation in klinischen Studien mit 3.709 Patienten untersucht, die Olmesartanmedoxomil in Kombination mit Hydrochlorothiazid in den Dosierungen 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg erhielten.

Nebenwirkungen von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid aus klinischen Studien, Sicherheitsstudien nach Markteinführung und Spontanberichten sind in der folgenden Tabelle weiter unten zusammengefasst, sowie die Nebenwirkungen der einzelnen Komponenten

Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid, basierend auf dem bekannten Sicherheitsprofil dieser Substanzen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Zu den Auswirkungen einer Überdosierung mit Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid oder deren Behandlung liegen keine spezifischen Informationen vor. Der Patient ist engmaschig zu überwachen, und die Behandlung muss symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab. Empfohlene Maßnahmen beinhalten das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen sein. Serum-Elektrolyte und -Creatinin sind häufig zu überprüfen. Bei Auftreten einer Hypotonie muss der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution gegeben werden.

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung mit Olmesartan sind Hypotonie und Tachykardie; ebenso kann eine Bradykardie auftreten. Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und einer Dehydrierung infolge exzessiver Diurese verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Nausea und Somnolenz. Eine Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Herzrhythmusstörun­gen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Digitalis-Glykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika auftreten.

Es liegen keine Angaben bezüglich der Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hydrochlorothi­azid vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika, ATC code: C09DA08.

Wirkmechanismus/Phar­makodynamische Wirkungen

Olmesartan/HCT Krka ist eine Kombination eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Olmesartanmedo­xomil, mit einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Bestandteile besitzt eine additive antihypertensive Wirkung, wobei der Blutdruck in einem höheren Ausmaß als durch eine der beiden Einzelkomponenten gesenkt wird.

Eine einmal tägliche Gabe von Olmesartan/HCT Krka erzielt eine wirksame und gleichmäßige Senkung des Blutdrucks über das 24-stündige Dosierungsinter­vall.

Olmesartanmedo­xomil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie. Die Wirkung von Angiotensin II beinhaltet Vasokonstriktion, Stimulierung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Stimulierung des Herzens und renale Rückresorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasokonstrikto­rischen und Aldosteron-sezernierenden Wirkungen von Angiotensin II, indem es dessen Bindung an den AT1-Rezeptor in Geweben, einschließlich der glatten Gefäßmuskulatur und der Nebenniere blockiert. Die Wirkung von Olmesartan ist unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin II (AT1)-Rezeptors durch Olmesartan führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Konzentrationen sowie zu einer geringen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.

Bei Hypertonie bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, lange anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-Dose-Hypotonie, Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach abrupter Beendigung der Therapie ergeben.

Eine einmal tägliche Einnahme von Olmesartanmedoxomil führt zu einer wirksamen und gleichmäßigen Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsinter­valls. Die einmalige Einnahme führte zu einer ähnlichen Blutdrucksenkung wie die gleiche tägliche Gesamtdosis verteilt auf zwei einzelne Einnahmen.

Bei kontinuierlicher Einnahme werden maximale Blutdrucksenkungen innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, wobei ein erheblicher Teil der blutdrucksenkenden Wirkung bereits nach 2 Wochen Behandlung beobachtet wird.

Die Wirkung von Olmesartanmedoxomil auf Mortalität und Morbidität ist derzeit noch unbekannt.

In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) wurde bei 4.447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten einer Mikroalbuminurie verzögern kann. Während der medianen Beobachtungsdauer von 3,2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunter­schiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8,2% (178 von 2.160) der Patienten in der Olmesartan-Gruppe und 9,8% (210 von 2139) der Patienten in der PlaceboGruppe entwickelten eine Mikroalbuminurie. Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4,3%) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4,2%) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Behandlung mit Placebo (15 Patienten (0,7%) vs. 3 Patienten (0,1%)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0,6%) vs. 8 Patienten (0,4%)), nicht-tödlichen Myokardinfarkt (17 Patienten (0,8%) vs. 26 (1,2%)) und nicht-kardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten (0,5%) vs. 12 Patienten (0,5%)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1,2%) vs. 15 Patienten (0,7%)), was vor allem durch eine höhere Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Ereignissen bedingt ist.

In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht.Während einer medianen Beobachtungsdauer von 3,1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschließlich ACE-Hemmern.

Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von SerumKreatinin, terminaler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Gruppe (41,1%) und bei 129 Patienten (45,4%) der Placebo-Gruppe (HR: 0,97 (95% CI 0,75 bis 1,24); p-Wert 0.791) auf. Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14,2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18,7%) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3,5%) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1,1%) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6,7%) vs. 20 (7,0%), nichttödlichen Schlaganfall 8 (2,8%) vs. 11 (3,9%) und nicht-tödlichen Myokardinfarkt 3 (1,1%) vs. 7 (2,5%).

Hydrochlorothi­azid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziddiuretika ist nicht völlig bekannt. Thiazide beeinflussen den renalen tubulären Mechanismus der Elektrolyt-Rückresorption, wobei die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa gleichem Ausmaß erhöht wird. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid führt zu einer Reduktion des Plasmavolumens, zu einer Steigerung der Plasma-Renin-Aktivität und der Aldosteronsekretion mit anschließender Steigerung des Kalium- und Bikarbonat-Verlustes im Urin und einer Abnahme des Serum-Kaliums. Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin-II vermittelt. Daher trägt die gemeinsame Verabreichung eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu einer Umkehrung des durch Thiaziddiuretika verursachten Kaliumverlustes bei. Der Beginn der Diurese erfolgt etwa 2 Stunden nach der Hydrochlorothiazid-Verabreichung, und etwa 4 Stunden nach der Verabreichung kommt es zur maximalen Wirkung, wobei die Wirkung für ungefähr 6–12 Stunden anhält.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid Monotherapie das Risiko kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität senkt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid führt zu einer additiven Reduktion des Blutdrucks, der im Allgemeinen mit der Dosis jeder Komponente ansteigt.

In gepoolten placebokontro­llierten Studien führte die Verabreichung von Kombinationen mit Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid in Dosierungen von 20/12,5 mg und 20/25 mg zu mittleren Placebo-subtrahierten Reduktionen des systolischen/di­astolischen Blutdrucks von 12/7 mm Hg bzw. 16/9 mm Hg.

Alter und Geschlecht hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf das Ansprechen der Behandlung mit der Kombinationsthe­rapie

Die Verabreichung von 12,5 mg und 25 mg Hydrochlorothiazid an Patienten, die mit einer Monotherapie von 20 mg Olmesartanmedoxomil unzureichend kontrolliert wurden, führte zu einer zusätzlichen Reduktion des systolischen/di­astolischen 24-Stunden-Blutdrucks, gemessen in Form von ambulanter Blutdrucküber­wachung, um 7/5 mm Hg bzw. um 12/7 mm Hg im Vergleich zu den Ausgangswerten der Olmesartanmedoxomil-Monotherapie. Die auf konventionelle Art gemessenen zusätzlichen mittleren systolischen/di­astolischen Blutdruckreduk­tionen im Vergleich mit den Ausgangswerten betrugen 11/10 mm Hg bzw. 16/11 mm Hg.

Die Wirksamkeit der Kombinationsthe­rapie Olmesartanmedo­xomil/ Hydrochlorothiazid wurde über lange Zeit (1 Jahr) aufrechterhalten. Das Absetzen der Olmesartanmedoxomil-Therapie, mit oder ohne begleitende Hydrochlorothiazid Therapie, führte zu keiner Rebound-Hypertonie.

Die Wirkungen der fixen Dosiskombination von Olmesartanmedo­xomil/ Hydrochlorothiazid auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität ist derzeit noch unbekannt.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund dürfen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (> 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine OddsRatio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Olmesartanmedo­xomil:

Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Während der Resorption aus dem Gastrointesti­naltrakt wird es durch Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Ausscheidungen gefunden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzube­reitung betrug 25,6 %.

Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil erreicht, und die Olmesartan -Plasmakonzentra­tionen steigen fast linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu etwa 80 mg.

Nahrung hatte eine minimale Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Olmesartanmedoxomil mit und auch ohne Nahrung verabreicht werden.

Klinisch relevante geschlechtsspe­zifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht beobachtet.

Olmesartan wird stark an Plasmaprotein (99,7 %) gebunden, aber das Potenzial für klinisch signifikante verdrängungsver­mittelte Wechselwirkungen zwischen Olmesartanmedoxomil und anderen stark gebundenen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln ist niedrig (was auch durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist unwesentlich. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16 – 29 l).

Hydrochlorothi­azid:

Nach oraler Verabreichung von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in Kombination betrug die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzen­trationen von Hydrochlorothiazid 1,5 bis 2 Stunden nach Verabreichung.

Hydrochlorothiazid ist zu 68 % an Plasmaproteine gebunden und das apparente Verteilungsvolumen beträgt 0,83–1,14 l/kg.

Biotransformation und Elimination

Olmesartanmedo­xomil:

Die Gesamtplasmacle­arance lag im Allgemeinen bei 1,3 l/h (CV, 19%) und war verglichen mit der Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ niedrig. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurden 10 – 16 % der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus größte Teil innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25,6 % lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40%) als auch hepatobiliär (ca. 60 %) ausgeschieden wird. Die gesamte wiedergefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein großer Anteil von Olmesartan über die Gallenwege ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenwegsobstruk­tion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady State wurde nach wenigen Einnahmen erreicht und nach 14tägiger Mehrfachgabe keine weitere Kumulation festgestellt. Die renale Clearance betrug etwa 0,5 –0,7 l/h und war unabhängig von der Dosis.

Hydrochlorothi­azid:

Hydrochlorothiazid wird beim Menschen nicht metabolisiert und wird fast zur Gänze als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance liegt bei etwa 250300 ml/min. Die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10–15 Stunden.

Olmesartanmedo­xomil/ Hydrochlorothiazid

Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid ist um 20 % vermindert bei gleichzeitiger Verabreichung mit Olmesartanmedo­xomil, diese geringe Abnahme ist aber nicht klinisch relevant. Die Kinetik von Olmesartan wird durch gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.

Pharmakokinetik bei besonderen Populationen

Ältere Patienten (65 Jahre und darüber):

Bei Hochdruckpatienten war die AUC im Steady State bei älteren Patienten (65 – 75 Jahre) im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe um ca. 35% erhöht und bei sehr alten Patienten (>75 Jahre) um ca. 44 % (siehe Abschnitt 4.2).

Beschränkte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid bei gesunden und hypertensiven älteren Patienten im Vergleich zu jungen gesunden Freiwilligen vermindert ist.

Einschränkung der Nierenfunktion:

Bei Patienten mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC von Olmesartan im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62 %, 82 % bzw. 179 % (siehe Abschnitte 4.2, 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid verlängert.

Einschränkung der Leberfunktion:

Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mäßig eingeschränkter Leberfunktion um 6 % bzw. 65 % höher als bei der ihr gegenübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der ungebundene Anteil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26 %, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 0,34 % und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion bei 0,41 %. Als Folge von wiederholten Dosen bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte von Olmesartan wiederum um 65 % höher als bei der gegenübergeste­llten, gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren Cmax Werte von Olmesartan waren bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion und Gesunden ähnlich. Es liegt keine Untersuchung zu Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4). Die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid wird durch eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant beeinflusst.

Arzneimittelwechsel­wirkungen

Gallensäurebinder Colesevelam:

Die gleichzeitige Einnahme von 40 mg Olmesartanmedoxomil und 3750 mg Colesevelamhy­drochlorid führte bei gesunden Probanden für Olmesartan zu einer Reduktion der Cmax-Werte um 28 % und der AUC-Werte um 39 %. Geringere Effekte, eine Reduktion um 4 % der Cmax-Werte und 15 % der AUC-Werte, wurden beobachtet, wenn Olmesartanmedoxomil 4 Stunden vor Colesevelamhy­drochlorid eingenommen wurde. Die Eliminationshal­bwertszeit von Olmesartan war um 50 – 52 % reduziert, unabhängig davon, ob es gleichzeitig oder 4 Stunden vor Colesevelamhy­drochlorid eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.5).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das toxische Potential von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid-Kombinationen wurde im Zuge von oralen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von bis zu sechs Monaten untersucht.

Wie bei jeder einzelnen Wirkstoffkomponente und bei anderen Arzneimitteln dieser Wirkstoffklasse war das hauptsächliche toxikologische Zielorgan der Kombination die Niere. Die Kombination Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid führte zu funktionelle Nierenveränderungen (Anstiege von Serum-Harnstoff-N und von Serum-Creatinin). Bei hohen Dosierungen wurden bei Ratten und Hunden tubuläre De- und Regenerationen in der Niere ausgelöst, vermutlich über eine Änderung der renalen Hämodynamik (reduzierte Nierenperfusion als Konsequenz der Hypotonie mit tubulärer Hypoxie und tubulärer Zelldegeneration). Außerdem verursachte die Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid-Kombination eine Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit) und eine Abnahme des Herzgewichts bei Ratten.

Diese Effekte wurden auch bei anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten und bei ACE-Hemmern beobachtet und scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Dosierungen von Olmesartanmedoxomil ausgelöst worden zu sein. Sie scheinen für die Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosierungen beim Menschen nicht relevant zu sein.

Studien zur Genotoxizität mit der Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid sowie den einzelnen Bestandteilen ergaben keine Hinweise auf eine klinisch relevante genotoxische Aktivität.

Das karzinogene Potential der Kombination von Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid wurde nicht untersucht, da es keinen Hinweis auf relevante karzinogene Effekte der beiden Einzelkomponenten unter den Bedingungen der klinischen Anwendung gab.

Es ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität bei Mäusen oder Ratten, die mit Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid-Kombinationen behandelt wurden. Wie bei dieser Arzneimittelklasse erwartet, wurde bei Ratten Fötotoxizität (signifikant vermindertes fötales Körpergewicht) beobachtet, wenn sie während der Trächtigkeit mit Olmesartanmedo­xomil/Hydrochlo­rothiazid-Kombinationen behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3, 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

niedrig substituierte Hydroxypropyl­cellulose

Filmüberzug:

Titaniumdioxid

Talkum

Poly(vinyl alkohol)

Macrogol 3000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (OPA/Alu/PVC Folie, Alu Folie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Filmtabletten in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto

Smarjeska cesta 6

8501 Novo mesto

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Olmesartan/HCT Krka 20 mg/12,5 mg Filmtabletten 137162

Olmesartan/HCT Krka 20 mg/25 mg Filmtabletten 137163

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25.08.2016

Datum der Verlängerung der Zulassung: 14.02.2021

10. STAND DER INFORMATION

02/2021

Mehr Informationen über das Medikament Olmesartan/HCT Krka 20 mg/12,5 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137162
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Krka, d. d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien