Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen

Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen

Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml

1 ml Lösung enthält 3,3 mg Somatropin

Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml

1 ml Lösung enthält 6,7 mg Somatropin

Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml

1 ml Lösung enthält 10 mg Somatropin

Somatropin (Ursprung: rekombinante DNA, hergestellt aus E. coli )

1 mg Somatropin entspricht 3 I.E. (Internationale Einheiten) Somatropin

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung in einem Fertigpen

Klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Wachstumsstörung aufgrund ungenügender oder fehlender Sekretion von Wachstumshormon (WH-Mangel)

Wachstumsstörung bei Mädchen aufgrund einer Gonadendysgenesie (Ullrich-Turner-Syndrom)

Wachstumsverzöge­rung bei präpubertären Kindern aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung

Wachstumsstörung (aktueller Körpergrößen-SDS < –2,5 und elterlicher Zielgrößen-SDS < –1) bei kleinwüchsigen Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsretar­dierung (SGA – Small for Gestational Age) mit einem Geburtsgewicht und/oder einer Geburtslänge < –2 SD, die bis zum Alter von 4 Jahren oder später diesen Wachstumsrückstand nicht aufgeholt haben (Wachstumsges­chwindigkeits-SDS < 0 im letzten Jahr)

Wachstumsstörung aufgrund eines Noonan-Syndroms.

Beginn des Wachstumshormon­mangels in der Kindheit:

Patienten mit Beginn des Wachstumshormon­mangels in der Kindheit sollten nach Abschluss des Längenwachstums erneut auf die Fähigkeit zur Wachstumshormo­nausschüttung untersucht werden.

Die Untersuchung ist nicht erforderlich bei Patienten mit mehr als drei defizitären Hypophysenhormonen, mit schwerem WH-Mangel aufgrund einer definierten genetischen Ursache, aufgrund struktureller hypothalamisch-hypophysärer Abnormalitäten, aufgrund von Tumoren des zentralen Nervensystems oder aufgrund einer hoch dosierten Schädelbestrahlung, oder bei Patienten mit Wachstumshormon­mangel infolge einer hypophysären/hy­pothalamischen Erkrankung oder eines hypophysären/hy­pothalamischen Insultes, wenn die Messung des Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) im Serum nach einer mindestens 4-wöchigen Pause der Wachstumshormon­behandlung einen Wert < –2 SDS ergibt.

Bei allen anderen Patienten sind eine IGF-1-Bestimmung sowie ein Wachstumshormon-Stimulationstest erforderlich.

Beginn des Wachstumshormon­mangels im Erwachsenenalter:

Ausgeprägter WH-Mangel bei Patienten mit bekannter hypothalamisch-hypophysärer Erkrankung, Schädelbestrahlung oder Schädel-Hirn-Trauma. Eine weitere Hypothalamus-Hypophysenachse außer Prolaktin sollte betroffen sein. WH-Mangel sollte in einem Stimulationstest, nach Einleitung einer angemessenen Substitutionsthe­rapie der anderen betroffenen Hormonachsen, nachgewiesen werden.

Bei Erwachsenen ist der Insulintoleranztest der Stimulationstest der Wahl. Sollte der Insulintoleranztest kontraindiziert sein, müssen andere Stimulationstests eingesetzt werden. Der kombinierte Arginin-Wachstumshormon-Releasinghormon-Test wird empfohlen. Ein Arginin- oder Glucagon-Test kann ebenfalls in Erwägung gezogen werden. Diese Tests sind jedoch im Vergleich zum Insulintoleranztest von geringerer diagnostischer Aussagekraft.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Norditropin sollte nur von Ärzten mit speziellen Kenntnissen in dem jeweiligen Anwendungsgebiet verschrieben werden.

Die Dosis wird individuell vom Arzt festgelegt und muss entsprechend dem individuellen klinischen und biochemischen Ansprechen auf die Therapie angepasst werden.

Allgemein empfohlene Dosierungen:

Kinder und Jugendliche:

Wachstumshormo­ninsuffizienz

0,025–0,035 mg/kg/Tag oder 0,7–1,0 mg/m2/Tag

Wenn der WH-Mangel nach Beendigung des Längenwachstums fortbesteht, sollte die Behandlung fortgeführt werden, um eine vollständige körperliche Entwicklung zum Erwachsenen, inklusive speicherfettfreier Körpermasse und Knochenmineral­zuwachs zu erreichen (zur empfohlenen Dosierung siehe Substitutionsthe­rapie bei Erwachsenen).

Ullrich-Turner-Syndrom

0,045–0,067 mg/kg/Tag oder 1,3–2,0 mg/m2/Tag

Chronische Nierenerkrankung

0,050 mg/kg/Tag oder 1,4 mg/m2/Tag (siehe Abschnitt )

Intrauterine Wachstumsretar­dierung (SGA – Small for Gestational Age)

0,035 mg/kg/Tag oder 1,0 mg/m2/Tag

Die empfohlene Dosis beträgt in der Regel 0,035 mg/kg/Tag bis zum Erreichen der Endkörpergröße (siehe Abschnitt).

Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwin­digkeit unterhalb von +1 liegt.

Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwin­digkeit < 2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter > 14 Jahre bei Mädchen oder > 16 Jahre bei Jungen beträgt, was einem Schluss der Wachstumsfugen entspricht.

Noonan-Syndrom

0,066 mg/kg/Tag ist die empfohlene Dosis, in manchen Fällen können allerdings 0,033 mg/kg/Tag ausreichend sein (siehe Abschnitt).

Die Behandlung sollte zum Zeitpunkt des Epiphysenschlusses beendet werden (siehe Abschnitt ).

Erwachsene:

Substitutionsthe­rapie bei Erwachsenen

Die Dosierung muss entsprechend dem Bedarf des einzelnen Patienten festgelegt werden.

Bei Patienten mit Beginn des WH-Mangels in der Kindheit wird empfohlen, die Behandlung mit einer Dosis von 0,2–0,5 mg/Tag neu aufzunehmen und die Dosis anschließend entsprechend der gemessenen IGF-1-Konzentration anzupassen.

Bei Patienten mit Beginn des WH-Mangels im Erwachsenenalter wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen: 0,1–0,3 mg/Tag. Es wird empfohlen, die Dosierung allmählich in monatlichen Intervallen zu erhöhen, abhängig davon, wie der Patient auf die Therapie anspricht und welche Nebenwirkungen bei ihm auftreten. Der IGF-1-Spiegel im Serum kann als Kontrollwert zur Dosisfindung herangezogen werden. Frauen können eine höhere Dosis benötigen als Männer, da Männer mit der Zeit eine zunehmende IGF-1-Sensitivität zeigen. Dies bedeutet, dass ein Risiko besteht, Frauen, insbesondere wenn sie eine orale Estrogen-Ersatztherapie erhalten, eine zu geringe Dosis zu verabreichen, während Männer eher eine zu hohe Dosis erhalten.

Der Wachstumshormon­bedarf nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die Erhaltungsdosis ist von Patient zu Patient unterschiedlich, sie überschreitet jedoch selten 1,0 mg/Tag.

Im Allgemeinen wird die tägliche subkutane Injektion am Abend empfohlen. Die Injektionsstelle sollte zur Vorbeugung einer Lipatrophie regelmäßig gewechselt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnittgenannten sonstigen Bestandteile.

Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn es Anzeichen für eine Tumoraktivität gibt. Intrakranielle Tumoren müssen inaktiv und die antitumoröse Therapie muss vor Beginn einer

Wachstumshormon­therapie (GHT) abgeschlossen sein. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn es Anzeichen für ein Tumorwachstum gibt.

Somatropin sollte nicht zur longitudinalen Wachstumsförderung bei Kindern mit geschlossenen Epiphysenfugen angewendet werden.

Patienten mit akuten schwerwiegenden Erkrankungen, die unter Komplikationen nach Operation am offenen Herzen, Operation der Bauchhöhle, Polytrauma, akuter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Erkrankungen leiden, dürfen nicht mit Somatropin behandelt werden (siehe Abschnitt ).

Bei Kindern mit einer chronischen Nierenerkrankung muss die Behandlung mit Norditropin FlexPro im Falle einer Nierentransplan­tation abgebrochen werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Kinder, die mit Somatropin behandelt werden, sollten regelmäßig von Fachärzten mit besonderen Kenntnissen kindlicher Wachstumsstörungen untersucht werden. Generell sollte die Behandlung mit Somatropin nur von Ärzten mit besonderen Kenntnissen über Wachstumshormon­mangel und dessen Behandlung durchgeführt werden. Dies gilt auch für die Behandlung von Ullrich-Turner-Syndrom, chronischer Nierenerkrankung, intrauteriner Wachstumsretar­dierung (SGA) und Noonan-Syndrom. Daten zur endgültigen Erwachsenenkörper­größe nach Anwendung von Norditropin sind für Kinder mit Noonan-Syndrom begrenzt und für Kinder mit chronischer Nierenerkrankung nicht verfügbar.

Die maximale empfohlene tägliche Dosis sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt ).

Bei Kindern ist eine das Längenwachstum fördernde Wirkung nur bis zum Epiphysenschluss zu erwarten.

Behandlung von Wachstumshormon­mangel bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom

Es gibt Berichte über plötzlichen Tod nach Beginn der Behandlung mit Somatropin bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, die einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren hatten: schwere Adipositas, Obstruktion der oberen Atemwege oder Schlafapnoe oder nicht erkannte Atemwegsinfektion in der Vorgeschichte.

Intrauterine Wachstumsretar­dierung (SGA – Small for Gestational Age)

Bei kleinwüchsigen Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsretar­dierung (SGA) sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.

Ein Behandlungsbeginn kurz vor dem Einsetzen der Pubertät wird bei SGA-Patienten nicht empfohlen, da die Erfahrungen mit einem Behandlungsbeginn zu diesem Zeitpunkt begrenzt sind. Die Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell-Syndrom sind begrenzt.

Ullrich-Turner-Syndrom

Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom, die mit Somatropin behandelt werden, sollten bezüglich des Wachstums der Hände und Füße beobachtet werden. Falls ein verstärktes Wachstum auftritt, sollte eine Dosisreduktion auf den unteren Dosisbereich in Erwägung gezogen werden.

Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom haben generell ein erhöhtes Risiko an Otitis media zu erkranken, daher wird eine mindestens einmal jährliche ohrenärztliche Kontrollunter­suchung empfohlen.

Chronische Nierenerkrankung

Die Dosierung bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz ist individuell verschieden und muss entsprechend dem individuellen Ansprechen auf die Therapie angepasst werden (siehe Abschnitt ). Die Wachstumsstörung muss vor Beginn der Behandlung mit Somatropin durch Überwachung des Wachstums bei optimaler Behandlung der Nierenerkrankung über ein Jahr gesichert sein. Während der Therapie mit Somatropin sollte ein konservatives Management der Urämie mit den üblichen Arzneimitteln und gegebenenfalls Dialyse aufrechterhalten werden.

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kommt es normalerweise zu einer Abnahme der Nierenfunktion im natürlichen Verlauf der Erkrankung. Jedoch sollte als Vorsichtsmaßnahme während der Behandlung mit Somatropin die Nierenfunktion auf ein übermäßiges Abfallen oder eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (was eine Hyperfiltration implizieren könnte) hin überwacht werden.

Skoliose

Es ist bekannt, dass Skoliose bei einigen Patientengruppen, die mit Somatropin behandelt werden, häufiger auftritt, zum Beispiel bei Ullrich-Turner-Syndrom und Noonan-Syndrom. Darüber hinaus kann ein schnelles Wachstum bei jedem Kind ein Fortschreiten der Skoliose verursachen. Es wurde nicht nachgewiesen, dass Somatropin die Inzidenz oder den Schweregrad einer Skoliose erhöht. Anzeichen einer Skoliose sind während der Behandlung zu überwachen.

Blutglucose und Insulin

Bei Kindern mit Ullrich-Turner-Syndrom und Kindern mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretar­dierung (SGA) wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und -Blutzuckerspiegel vor Therapiebeginn zu messen und diese Untersuchungen jährlich zu wiederholen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z. B. bei familiärer Disposition für Diabetes, Adipositas, schwerer Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glucosetoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Falls ein manifester Diabetes auftritt, sollte kein Somatropin verabreicht werden.

Da Somatropin den Kohlenhydratstof­fwechsel beeinflusst, sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen einer Glucoseintoleranz überwacht werden.

IGF-1

Bei Kindern mit Ullrich-Turner-Syndrom und Kindern mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretar­dierung (SGA) wird empfohlen, den IGF-1-Spiegel vor Therapiebeginn und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-1-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, sollte die Dosis reduziert werden, um einen IGF-1-Spiegel im normalen Bereich zu erreichen.

Ein Teil des gewonnenen Längenwachstums kann verloren gehen, wenn die Behandlung mit Wachstumshormon bei Kindern mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretar­dierung (SGA) vor Erreichen der Endkörpergröße beendet wird.

Wachstumshormon­mangel bei Erwachsenen

Wachstumshormon­mangel bei Erwachsenen ist eine lebenslange Erkrankung, die entsprechend behandelt werden muss; allerdings ist die Erfahrung bei Patienten über 60 Jahre und die Erfahrung mit der Behandlung von Wachstumshormon­mangel bei Erwachsenen über einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren immer noch begrenzt.

Pankreatitis

Obwohl selten vorkommend, sollte eine Pankreatitis in Betracht gezogen werden, wenn Patienten, besonders Kinder, unter Somatropin-Behandlung Bauchschmerzen ha­ben.

Neoplasmen

Es gibt keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für neue primäre Krebserkrankungen bei Kindern oder Erwachsenen, die mit Somatropin behandelt wurden.

Bei Patienten in vollständiger Remission von Tumoren oder malignen Erkrankungen wurde die Somatropintherapie nicht mit einer erhöhten Rezidivrate in Verbindung gebracht.

Bei Überlebenden einer Krebserkrankung in der Kindheit, die mit Wachstumshormon behandelt wurden, wurde insgesamt ein leichter Anstieg von sekundären Neoplasmen beobachtet, wobei die häufigsten intrakranielle Tumoren waren. Der Hauptrisikofaktor für sekundäre Neoplasmen scheint eine vorausgegangene Strahlenexposition zu sein.

Patienten, die eine vollständige Remission nach einer malignen Erkrankung erreicht haben, sollten nach Beginn einer Somatropintherapie engmaschig auf ein Rezidiv hin überwacht werden.

Leukämie

In wenigen Fällen wurde bei Patienten mit Wachstumshormon­mangel, von denen einige mit Somatropin behandelt wurden, über Leukämie berichtet. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass die Häufigkeit von Leukämie bei mit Somatropin behandelten Patienten ohne Prädisposition­sfaktoren erhöht ist.

Benigne intrakranielle Hypertension

Bei schweren und wiederholten Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen ist eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems angeraten. Wird ein Papillenödem erkannt, sollte die Diagnose einer benignen intrakraniellen Hypertension erwogen und gegebenenfalls die Therapie mit Somatropin unterbrochen werden.

Im Moment gibt es nur unzureichende Erfahrungen zur klinischen Entscheidungsfin­dung für Patienten mit renormalisierter intrakranieller Hypertension. Bei Wiederbeginn der Therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptome einer intrakraniellen Hypertension durchgeführt werden.

Patienten mit Wachstumshormon­mangel infolge einer intrakraniellen Läsion sollten häufig auf Progredienz oder Rezidive der Grunderkrankung hin untersucht werden.

Schilddrüsenfun­ktion

Somatropin erhöht die extrathyroidale Konversion von T4 zu T3 und kann dadurch eine beginnende Hypothyreose erkennbar werden lassen. Daher sollte bei allen Patienten die Schilddrüsenfun­ktion überwacht werden. Bei Patienten mit Hypophyseninsuf­fizienz muss die Standardersat­ztherapie eng überwacht werden, wenn Somatropin verabreicht wird.

Bei Patienten mit fortschreitender Hypophysenerkran­kung kann es zu einer Hypothyreose kommen. Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer primären Hypothyreose im Zusammenhang mit Antikörpern gegen die Schilddrüse. Da eine Hypothyreose mit dem Ansprechen auf Somatropin interferiert, sollte bei den Patienten die Schilddrüsenfun­ktion regelmäßig geprüft werden und gegebenenfalls eine Substitutionsthe­rapie mit Schilddrüsenhormon eingeleitet werden.

Insulinempfin­dlichkeit

Da Somatropin die Insulinempfin­dlichkeit herabsetzen kann, sollten die Patienten auf Anzeichen einer Glucoseintoleranz überwacht werden (siehe Abschnitt ). Bei Patienten mit Diabetes mellitus muss möglicherweise die Insulindosis angepasst werden, nachdem eine Therapie mit einem somatropinhaltigen Arzneimittel eingeleitet wurde. Patienten mit Diabetes oder Glucoseintoleranz müssen während der Somatropin-Behandlung engmaschig überwacht werden.

Antikörper

Wie bei allen Arzneimitteln, die Somatropin enthalten, können sich bei einem kleinen Anteil von Patienten Antikörper gegen Somatropin bilden. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering und es liegt keine Auswirkung auf die Wachstumsgeschwin­digkeit vor. Jeder Patient, der nicht auf die Therapie anspricht, sollte auf Antikörper gegen Somatropin getestet werden.

Akute Nebennierenin­suffizienz

Der Beginn einer Somatropin-Therapie kann zu einer Hemmung der 11ßHSD-1 und zu verringerten Kortisol-Serumspiegeln führen. Bei mit Somatropin behandelten Patienten kann ein zuvor nicht diagnostizierter zentraler (sekundärer) Hypoadrenalismus aufgedeckt werden, der eine Glucocorticoid-Substitutionsthe­rapie erfordern kann. Darüber hinaus kann bei Patienten, die aufgrund eines zuvor diagnostizierten Hypoadrenalismus bereits eine Glucocorticoid-Substitutionsthe­rapie erhalten, nach Beginn der Somatropin-Therapie eine Erhöhung der Erhaltungs- oder Stressdosis erforderlich sein (siehe Abschnitt ).

Anwendung unter oraler Estrogentherapie

Bei Frauen, die mit Somatropin behandelt werden und eine orale Therapie mit Estrogenen beginnen, muss möglicherweise die Dosis von Somatropin erhöht werden, um die IGF-1-Serumspiegel im normalen, altersgerechten Bereich zu halten. Umgekehrt, wenn eine Frau unter der Therapie mit Somatropin die orale Estrogentherapie beendet, muss die Dosis von Somatropin möglicherweise reduziert werden, um einen Überschuss des Wachstumshormons und/oder Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt ).

Epiphyseolysis capitis femoris

Bei Patienten mit endokrinen Erkrankungen, einschließlich Wachstumshormon­mangel, kann eine Epiphyseolyse der Hüfte häufiger als in der Allgemeinbevölke­rung auftreten. Ein mit Somatropin behandelter Patient, der zu hinken beginnt oder über Hüftbeschwerden oder Knieschmerzen klagt, ist von einem Arzt zu untersuchen.

Zwei placebokontro­llierte klinische Studien an Patienten auf Intensivstationen, die mit hohen Somatropin-Dosen (5,3–8 mg/Tag) behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Sterblichkeit bei Patienten mit akuten schwerwiegenden Erkrankungen aufgrund von Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen oder der Bauchhöhle, Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz. Die Sicherheit der Fortführung einer Somatropin-Behandlung bei Patienten, die eine Substitution für zugelassene Indikationen erhalten und gleichzeitig diese Erkrankungen entwickeln, wurde nicht nachgewiesen. Daher sollte der potentielle Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung mit Somatropin bei Patienten mit akuten schwerwiegenden Erkrankungen gegenüber dem potentiellen Risiko abgewogen werden.

Eine offene, randomisierte klinische Studie (Dosisbereich 0,045–0,090 mg/kg/Tag) an Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom zeigte eine Tendenz zu einem dosisabhängigen Risiko an Otitis externa und Otitis media zu erkranken. Die Zunahme der Ohrinfektionen führte nicht zu mehr

Ohroperationen/E­inlagen von Drainageröhrchen, im Vergleich zur niedriger dosierten Gruppe der Studie.

Sonstige Bestandteile

Norditropin enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1,5 ml, es ist somit nahezu „natriumfrei“.

Dopingwarnhinweis

Die Anwendung von Norditropin FlexPro kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Der Fehlgebrauch zu Dopingzwecken kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine gleichzeitige Behandlung mit Glucocorticoiden hemmt die wachstumsfördernde Wirkung von Norditropin. Bei Patienten mit einem ACTH-Mangel sollte die Glucocorticoid-Substitutionsthe­rapie sorgfältig angepasst werden, um eine hemmende Wirkung auf das Wachstum zu vermeiden. Wachstumshormon verringert die Umwandlung von Kortison in Kortisol und kann einen zuvor nicht diagnostizierten, zentralen Hypoadrenalismus aufdecken oder eine niedrigdosierte Glucocorticoid-Substitutionsthe­rapie ineffektiv machen (siehe Abschnitt ).

Bei Frauen unter oraler Estrogentherapie kann eine höhere Dosis des Wachstumshormons erforderlich sein, um das Behandlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt ).

Daten aus einer Interaktionsstudie bei Erwachsenen mit Wachstumshormon­mangel deuten darauf hin, dass die Gabe von Somatropin die Elimination von Substanzen, die bekanntermaßen von Cytochrom P450-Isoenzymen verstoffwechselt werden, erhöhen kann. Insbesondere kann die Ausscheidung von Substanzen, die vom Cytochrom P450 3A4 verstoffwechselt werden (z. B. Sexualsteroide, Corticosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin), erhöht sein, was bei diesen Substanzen zu niedrigeren Plasmaspiegeln führt. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt.

Die Wirkung von Somatropin auf die Endkörpergröße kann außerdem durch zusätzliche Therapie mit anderen Hormonen beeinflusst werden, z. B. Gonadotropin, anabole Steroide, Estrogen und Schilddrüsenhormon.

Bei mit Insulin behandelten Patienten muss eventuell die Insulindosierung nach Beginn der Behandlung mit Somatropin neu eingestellt werden (siehe Abschnitt ).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung vor. Es liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaf­ten vor.

Daher wird von der Anwendung Somatropin enthaltender Arzneimittel während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung verwenden, abgeraten.

Es wurden keine klinischen Studien zu Somatropin enthaltenden Arzneimitteln mit stillenden Frauen durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch übergeht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Somatropin enthaltende Arzneimittel an stillende Frauen verabreicht werden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Norditropin durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Norditropin FlexPro hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Patienten mit einem Wachstumshormon­mangel haben einen extrazellulären Volumenmangel. Wird eine Behandlung mit Somatropin begonnen, wird dieses Defizit ausgeglichen. Flüssigkeitsre­tention mit peripheren Ödemen kann insbesondere bei Erwachsenen vorkommen. Karpaltunnelsyndrom kann gelegentlich bei Erwachsenen auftreten. Die Symptome sind normalerweise vorübergehend und dosisabhängig und können eine vorübergehende Dosisreduktion erforderlich machen.

Auch leichte Arthralgie, Muskelschmerzen und Parästhesien können auftreten, diese Symptome klingen jedoch in der Regel von selbst ab.

Nebenwirkungen bei Kindern kommen gelegentlich oder selten vor.

Erfahrungen aus klinischen Studien:

Bei Kindern mit Ullrich-Turner-Syndrom wurde während der Somatropintherapie über verstärktes Wachstum der Hände und Füße berichtet.

In einer offenen, randomisierten klinischen Studie wurde beobachtet, dass Patientinnen mit UllrichTurner-Syndrom, die mit hohen Dosen an Norditropin behandelt wurden, häufiger an Otitis media erkrankten. Die Zunahme der Ohrinfektionen führte jedoch nicht zu mehr Ohroperationen/E­inlagen von Drainageröhrchen verglichen mit der niedriger dosierten Gruppe der Studie.

Neben den oben erwähnten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen wurden nachstehende unerwünschte Wirkungen spontan gemeldet und sind nach allgemeiner Einschätzung als möglicherweise mit der Norditropin Behandlung zusammenhängend eingestuft worden. Häufigkeiten dieser unerwünschten Ereignisse können auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden:

– Gutartige und bösartige Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): Bei einer kleinen Zahl von Patienten mit Wachstumshormon­mangel wurde über Leukämie berichtet (siehe Abschnitt )

– Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit (siehe Abschnitt ). Bildung von Antikörpern gegen Somatropin. Die Titer und Bindungskapazitäten dieser Antikörper waren sehr niedrig und interferierten nicht mit dem Wachstumsansprechen auf die Gabe von Norditropin

– Endokrine Erkrankungen: Hypothyreose. Abnahme der Serumthyroxin­spiegel (siehe Abschnitt )

– Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen: Hyperglykämie (siehe Abschnitt )

– Erkrankungen des Nervensystems: Benigne intrakranielle Hypertension (siehe Abschnitt )

– Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen: Legg-Calve-Perthes-Krankheit (Morbus Perthes). Die Legg-Calve-Perthes-Krankheit kann bei kleinwüchsigen Patienten häufiger auftreten

– Untersuchungen: Erhöhung der Blutspiegel von alkalischer Phosphatase.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Eine akute Überdosierung kann initial zu niedrigen Glucosespiegeln und nachfolgend zu hohen Glucosespiegeln führen. Die abfallenden Glucosespiegel wurden biochemisch nachgewiesen, ohne klinische Anzeichen einer Hypoglykämie. Eine längerfristige Überdosierung könnte Symptome induzieren, die von einer Übersekretion humanen Wachstumshormons bekannt sind.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Somatropin und Somatropin-Agonisten. ATC Code: H01AC01.

Norditropin FlexPro enthält Somatropin, ein mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie hergestelltes humanes Wachstumshormon. Dieses anabole Polypeptid besteht aus 191 Aminosäuren stabilisiert mit zwei Disulfid-Brücken. Die Molekularmasse beträgt etwa 22.000 Dalton.

Die Haupteffekte von Somatropin sind die Stimulation des Längenwachstums der Röhrenknochen sowie des körperlichen Wachstums. Neben dem wachstumsfördernden Effekt hat Somatropin auch metabolische Effekte.

Durch die Behandlung des Wachstumshormon­mangels findet eine Normalisierung der Körperzusammen­setzung mit einem Zuwachs an speicherfettfreier Masse und einer Abnahme der Fettmasse statt.

Die meisten Wirkungen von Wachstumshormon werden durch den insulinähnlichen Wachstumsfaktor (Insulin-like growth factor 1 = IGF-1) vermittelt, welcher in den meisten Körpergeweben, überwiegend jedoch in der Leber produziert wird. Mehr als 90 % des IGF-1 sind an besondere Bindungsproteine (IGFBP) gebunden, von welchen das IGFBP3 das bedeutendste ist.

Der lipolytische und proteinsparende Effekt dieses Hormons ist insbesondere bei Stress-Situationen von Bedeutung.

Somatropin steigert auch den Knochenaufbau, was sich in einem Anstieg der Plasmaspiegel der biochemischen Knochenmarker äußert. Zu Beginn der Behandlung mit Somatropin nimmt bei Erwachsenen die Knochenmasse wegen einer verstärkten Knochenresorption leicht ab, eine längere Behandlung steigert jedoch die Knochenmasse.

In klinischen Studien wurden bei kleinwüchsigen Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsretar­dierung (SGA) Dosierungen von 0,033 und 0,067 mg/kg/Tag für die Behandlung bis zum Erreichen der Endgröße eingesetzt. Bei 56 Patienten, die kontinuierlich behandelt wurden und (fast) ihre Endgröße erreicht haben, betrug der durchschnittliche Zuwachs an Körpergröße seit Beginn der Behandlung +1,90 SDS (0,033 mg/kg/Tag) bzw. +2,19 SDS (0,067 mg/kg/Tag). Daten aus der Literatur über unbehandelte Kinder mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretar­dierung (SGA) ohne frühzeitiges spontanes Aufholwachstum lassen auf ein spätes spontanes Aufholwachstum von 0,5 SDS schließen. Sicherheitsdaten bei Langzeitanwendung sind noch begrenzt.

Eine wachstumsfördernde Wirkung wurde nach 104 Wochen (primärer Endpunkt) und 208 Wochen Behandlung mit einer einmal täglichen Dosis von Norditropin 0,033 mg/kg/Tag und 0,066 mg/kg/Tag bei 51 Kindern im Alter von 3 bis <11 Jahren mit Kleinwuchs aufgrund eines Noonan-Syndroms beobachtet.

Mit 0,033 mg/kg/Tag (0,84 SDS) und 0,066 mg/kg/Tag (1,47 SDS) wurde ein statistisch signifikanter Anstieg des mittleren Körpergrößen-SDS nach 104 Wochen (primärer Endpunkt) gegenüber Baseline beobachtet. Ein mittlerer Unterschied von 0,63 SDS [95 % CI: 0,38; 0,88] wurde zwischen den Gruppen nach 104 Wochen beobachtet; der Unterschied war größer nach 208 Wochen mit einem mittleren Unterschied von 0,99 SDS [95 % CI: 0,62; 1,36] (Abbildung 1).

Abb. 1 Körpergrößen-SDS (national) Veränderung von Baseline bis Woche 208

Die mittlere Wachstumsgeschwin­digkeit und der SDS (Standard Deviation Score) der

Wachstumsgeschwin­digkeit erhöhten sich während des ersten Behandlungsjahrs deutlich gegenüber Baseline, wobei mit 0,066 mg/kg/Tag eine stärkere Erhöhung festgestellt wurde als mit

0,033 mg/kg/Tag. Der mittlere Wachstumsgeschwin­digkeits-SDS konnte in beiden Gruppen nach 2-jähriger Behandlung über 0 gehalten werden und in der Gruppe mit 0,066 mg/kg/Tag auch nach vier Jahren Behandlung. Der Wachstumsgeschwin­digkeits-SDS war für die gesamte Studiendauer mit 0,066 mg/kg/Tag höher als mit 0,033 mg/kg/Tag (Abbildung 2).

Gesamtanalysen­gruppe, mit LOCF-Daten.

Baseline: Wachstumsgeschwin­digkeit von 1 Jahr vor Screening bis Woche 0.

Fehlerbalken: 1 SEM (Standardfehler des Mittelwerts).

Abb. 2 Wachstumsges­chwindigkeits-SDS (national) von Baseline bis Woche 208

Endgültige Größendaten wurden bei 24 pädiatrischen Patienten erhoben (18 Patienten mit Einschluss in eine 2-jährige, prospektive, offene, randomisierte Parallelgruppen-Studie und sechs mit Einhaltung des Prüfplans ohne Randomisierung). Nach den zwei ersten Jahren der prospektiven Studie wurde Norditropin bis zum Erreichen der endgültigen Körpergröße weitergeführt. Bei Ende der Behandlung erreichte die Mehrzahl der beteiligten Patienten (16/24) eine endgültige Körpergröße, die innerhalb des normalen nationalen Referenzbereichs lag (> 2 SDS).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach i.v. Infusion von Norditropin (33 ng/kg/min über 3 Stunden) bei 9 Patienten mit Wachstumshormon­mangel wurden folgende Ergebnisse ermittelt: Die Halbwertszeit im Serum war 21,1±1,7 min, die metabolische Clearance-Rate 2,33±0,58 ml/kg/min und das Verteilungsvolumen 67,6±14,6 ml/kg.

Eine s.c. Injektion von Norditropin SimpleXx (Norditropin SimpleXx ist die in Norditropin FlexPro enthaltene Patrone mit Injektionslösung) von 2,5 mg/m2 bei 31 gesunden Probanden (mit endogener Somatropin-Suppression durch eine kontinuierliche Infusion von Somatostatin) zeigte folgende Ergebnisse:

Die maximale Konzentration von humanem Wachstumshormon (42–46 ng/ml) war nach ca. 4 Stunden erreicht. Danach nahm die Konzentration mit einer Halbwertszeit von ca. 2,6 Stunden ab.

Die subkutane Injektion bei gesunden Probanden zeigte, dass zudem die unterschiedlichen Stärken von Norditropin SimpleXx sowohl untereinander und im Vergleich zu Norditropin zur Rekonstitution bioäquivalent sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die allgemeinen pharmakologischen Effekte auf ZNS, kardiovaskuläres und respiratorisches System nach der Anwendung von Norditropin SimpleXx mit und ohne erzwungenem Abbau wurden an Mäusen und Ratten untersucht; ebenso wurde die Nierenfunktion ausgewertet. Das Abbauprodukt zeigte keinen Unterschied in der Wirkung im Vergleich zu Norditropin SimpleXx und Norditropin. Alle drei Zubereitungen zeigten die erwartete dosisabhängige Abnahme des Urinvolumens und führten zur Retention von Natrium- und Chloridionen.

Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Norditropin SimpleXx und Norditropin ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen. Das Abbauprodukt von Norditropin SimpleXx zeigte sich mit Norditropin SimpleXx bioäquivalent.

Toxizitätsstudien nach Einfach- und Mehrfachgabe sowie Studien zur lokalen Verträglichkeit von Norditropin SimpleXx bzw. dem Abbauprodukt zeigten keine toxischen Effekte oder Schäden im Muskelgewebe.

Die Toxizität von Poloxamer 188 wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden getestet. Die Untersuchungen zeigten keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz.

Poloxamer 188 wurde schnell von der Injektionsstelle absorbiert, es war keine signifikante Retention am Ort der Injektion zu erkennen. Poloxamer 188 wurde hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.

Norditropin SimpleXx ist die in Norditropin FlexPro enthaltene Patrone mit Injektionslösung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Histidin

Poloxamer 188

Phenol

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch: Maximal 4 Wochen im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Alternativ kann das Arzneimittel maximal 3 Wochen nicht über 25 °C gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Nicht in der Nähe von Kühlelementen lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt.

Nicht einfrieren.

Nach Anbruch die Kappe des Norditropin FlexPro Fertigpens jedes Mal nach Beendigung der Injektion wieder aufsetzen. Für jede Injektion eine neue Injektionsnadel verwenden.

Wenn der Fertigpen nicht in Gebrauch ist, muss die Injektionsnadel abgeschraubt werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml ist ein Fertigpen (vorgefüllter Mehrdosen-Injektor), der aus einer Patrone (farbloses Glas vom Typ I) besteht, die dauerhaft in einem aus Plastik und Metallfedern gefertigten Injektor eingeschlossen ist. Die Patrone ist am unteren Ende mit einem kolbenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) und am oberen Ende mit einem laminierten scheibenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) verschlossen. Dieser wird mittels einer Aluminiumkappe gehalten. Der Injektionsknopf des Fertigpens ist orange gefärbt. Packungsgrößen: 1 Fertigpen und eine Bündelpackung mit 5 × 1 Fertigpen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml ist ein Fertigpen (vorgefüllter Mehrdosen-Injektor), der aus einer Patrone (farbloses Glas vom Typ I) besteht, die dauerhaft in einem aus Plastik und Metallfedern gefertigten Injektor eingeschlossen ist. Die Patrone ist am unteren Ende mit einem kolbenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) und am oberen Ende mit einem laminierten scheibenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) verschlossen. Dieser wird mittels einer Aluminiumkappe gehalten. Der Injektionsknopf des Fertigpens ist blau gefärbt. Packungsgrößen: 1 Fertigpen und eine Bündelpackung mit 5 × 1 Fertigpen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml ist ein Fertigpen (vorgefüllter Mehrdosen-Injektor), der aus einer Patrone (farbloses Glas vom Typ I) besteht, die dauerhaft in einem aus Plastik und Metallfedern gefertigten Injektor eingeschlossen ist. Die Patrone ist am unteren Ende mit einem kolbenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) und am oberen Ende mit einem laminierten scheibenförmigen Gummistopfen (Gummiverschluss vom Typ I) verschlossen. Dieser wird mittels einer Aluminiumkappe gehalten. Der Injektionsknopf des Fertigpens ist grün gefärbt. Packungsgrößen: 1 Fertigpen und eine Bündelpackung mit 5 × 1 Fertigpen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der Fertigpen ist in einen Umkarton verpackt.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Norditropin FlexPro ist ein Fertigpen, der zum Gebrauch mit NovoFine oder NovoTwist EinwegInjekti­onsnadeln bis zu einer Länge von 8 mm vorgesehen ist.

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml gibt maximal 2,0 mg Somatropin pro Dosis ab, in Schritten von 0,025 mg Somatropin.

Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml gibt maximal 4,0 mg Somatropin pro Dosis ab, in Schritten von 0,050 mg Somatropin.

Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml gibt maximal 8,0 mg Somatropin pro Dosis ab, in Schritten von 0,1 mg Somatropin.

Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen und die Injektion von Luft zu vermeiden, muss vor der ersten Injektion geprüft werden, ob die Wachstumshormon­lösung ordnungsgemäß austritt. Norditropin FlexPro darf nicht verwendet werden, falls an der Spitze der Injektionsnadel nicht ein Tropfen Wachstumshormon erscheint. Die Dosis wird gewählt, indem der Dosiseinstellring soweit gedreht wird, bis die gewünschte Dosis im Sichtfenster des Gehäuses erscheint. Wird eine falsche Dosis eingestellt, so kann diese durch Zurückdrehen des Dosiseinstellrings in die entgegengesetzte Richtung korrigiert werden. Zur Injektion der Dosis wird der Injektionsknopf betätigt.

Norditropin FlexPro darf niemals stark geschüttelt werden.

Norditropin FlexPro darf nicht verwendet werden, falls die Injektionslösung trüb oder verfärbt ist. Zur Überprüfung wird der Fertigpen ein- oder zweimal auf und ab geschwenkt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novo Nordisk Pharma GmbH

DC Tower

Donau-City-Straße 7 1220 Wien

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Norditropin FlexPro 5 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen: 2–00367

Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen: 2–00368

Norditropin FlexPro 15 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen: 2–00369

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. Juni 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Dezember 2014

10. STAND DER INFORMATION

05/2021

Mehr Informationen über das Medikament Norditropin FlexPro 10 mg/1,5 ml Injektionslösung in einem Fertigpen

Arzneimittelkategorie: biologika
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 2-00368
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Novo Nordisk Pharma GmbH, DC Tower, Donau-City-Straße 7, 1220 Wien, Österreich