Neoflubin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Neoflubin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche enthält 50 mg Fludarabinphosphat gelöst in 2 ml entsprechend 25 mg/ml Fludarabinphosphat.

1 ml der Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 Durchstechflasche enthält:

3,56 mg Natriummonohy­drogenphosphat

9,44 mg Natriumhydroxid

7,5 mg Natriumhydroxi­dlösung zur pH – Wert Einstellung

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung, Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bzw. fast farblose Lösung, pH 7,2 – 7,8.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Neoflubin wird angewendet bei Erwachsenen.

Zur Behandlung der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei Patienten mit ausreichender Knochenmarksre­serve. Die First-line-Therapie mit Neoflubin sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d.h. im Rai-Stadium III/IV (BinetStadium C) oder Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B), einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder Hinweisen auf ein Fortschreiten der Krankheit.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabinphosphat pro Quadratmeter Körperoberfläche. Sie wird in Abständen von 28 Tagen jeweils 5 Tage hintereinander intravenös verabreicht.

Die entstandene Lösung enthält pro Milliliter 25 mg Fludarabinphosphat (siehe auch Abschnitt 6.6).

Die erforderliche Dosis (auf Basis der Körperoberfläche des Patienten errechnet) der rekonstituierten Lösung wird in eine Spritze aufgezogen. Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt. Alternativ kann die in die Spritze aufgezogene erforderliche Dosis auch in 100 ml Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten intravenös infundiert werden ( siehe auch Abschnitt 6.6).

Die Behandlungsdauer hängt vom Behandlungserfolg und der Verträglichkeit des Arzneimittels ab. Bei Patienten mit CLL soll Neoflubin bis zum Erreichen eines bestmöglichen Ansprechens (komplette oder partielle Remission, in der Regel 6 Behandlungszy­klen) angewendet und das Arzneimittel danach abgesetzt werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen wurde nicht untersucht. Die Anwendung in dieser Patientengruppe hat mit Vorsicht zu erfolgen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/ min muss die Dosis um bis zu 50% reduziert werden und eine strenge hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4). Neoflubin ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Fludarabin bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen, deshalb wird Neoflubin nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

Da für die Anwendung von Neoflubin bei älteren Personen (>75 Jahre) nur begrenzte Daten vorliegen, soll Neoflubin bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden.

Bei Patienten über 65 Jahre soll die Kreatinin-Clearance bestimmt werden, siehe Abschnitte „Patienten mit Niereninsuffizienz“ und 4.4.

Art der Anwendung

Neoflubin soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Zur streng intravenösen Anwendung.

Die ausschließlich intravenöse Applikation von Neoflubin wird dringend empfohlen. Bislang wurden nach paravenöser Gabe keine schwerwiegenden lokalen Nebenwirkungen gemeldet. Dennoch ist eine versehentliche paravenöse Gabe strikt zu vermeiden.

Vorsichtsmaßnahmen, die vor der Handhabung des Arzneimittels zu treffen sind: Informationen zur Handhabung und Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min

– dekompensierte hämolytische Anämie.

– Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Bei mit Fludarabin behandelten Patienten wurde über schwere Knochenmarksup­pression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie berichtet. Während einer Phase-I-Studie zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten 13 Tage (Streubreite: 3–25 Tage), der Thrombozyten 16 Tage (Streubreite: 2–32 Tage). Bei den meisten Patienten bestand zu Beginn bereits eine hämatologische Störung infolge der Grundkrankheit oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie.

Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich. Obwohl eine chemotherapie­bedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Behandlung mit Fludarabinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabinphosphat ist eine potente antineoplastisch wirksame Substanz, die ausgeprägte toxische Nebenwirkungen haben kann. Es ist sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nichthämatolo­gischer Toxizität zu achten. Es wird empfohlen, regelmäßig Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen.

Bei erwachsenen Patienten wurde in mehreren Fällen über eine Trilineage-Knochenmarkhy­poplasie bzw. -aplasie mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie belief sich in diesen gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch therapienaiven Patienten auf.

Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen ist bei Fludarabinphosphat Vorsicht geboten, wenn eine weitere Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen in Erwägung gezogen wird.

Autoimmunkran­kheiten

Unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Tests in der Anamnese kam es während oder nach der Behandlung mit Fludarabin zu lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen autoimmunen Ereignissen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten bei Reexposition erneut mit einer Hämolyse. Daher sollten mit Fludarabin behandelte Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse beobachtet werden.

Es wird empfohlen, bei Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabin abzubrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt) und die Behandlung mit Adrenocorticoiden sind die am häufigsten angewandten Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämo­lytischer Anämie.

Neurotoxizität

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludarabin auf das zentrale Nervensystem hat. Jedoch wird die empfohlene Dosis von Patienten in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer (bis zu 26 Therapie-Zyklen) vertragen.

Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Wirkungen zu überwachen.

In Dosisfindungsstu­dien bei Patienten mit akuter Leukämie führte intravenös verabreichtes Fludarabin in hohen Dosen zu schweren neurologischen Wirkungen, bis hin zu Erblindung, Koma und Tod. Symptome traten während eines Zeitraums von 21 bis 60 Tagen nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem trat bei 36% der Patienten auf, die intravenös mit etwa der 4fachen für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden (96 mg/m2/Tag über 5 – 7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, trat eine schwere ZNS-Toxizität selten (Koma, Krampfanfälle, Erregung) oder gelegentlich (Verwirrung) auf (siehe Abschnitt 4.8). Laut den Berichten im Rahmen der Anwendungsbeo­bachtung trat Neurotoxizität früher oder später als in den klinischen Studien auf.

Die Anwendung von Fludarabin kann mit dem Auftreten von Leukoenzephalo­pathie (LE), akuter toxischer Leukoenzephalo­pathie (ATL) oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalo­pathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht werden.

Dies kann auftreten:

bei der empfohlenen Dosis,

o wenn Fludarabin nach oder in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit LE, ATL oder RPLS in Zusammenhang gebracht werden, angewendet wird,

o oder wenn Fludarabin bei Patienten mit anderen Risikofaktoren wie Schädel- oder Ganzkörperbes­trahlung, hämatopoetischer Zelltransplan­tation, Graft-versus-Host-Erkrankung, Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung oder hepatischer Enzephalopathie angewendet wird.

bei höheren Dosen als der empfohlenen Dosis.

Die Symptome von LE, ATL oder RPLS können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Qu­adriparese, Muskelspastik und Inkontinenz sein. LE/ATL/RPLS können irreversibel, lebensbedrohlich oder tödlich sein.

Wann immer eine LE, ATL oder RPLS vermutet wird, muss die Behandlung mit Fludarabin unterbrochen werden. Patienten sollten überwacht und bildgebenden Verfahren des Gehirns, vorzugsweise MRI (Magnetic Resonance Imaging), unterzogen werden. Wenn die Diagnose von LE, ATL oder RPLS bestätigt ist, muss die Behandlung mit Fludarabin dauerhaft abgebrochen werden.

Tumor-Zerfall-Syndrom

Bei CLL-Patienten mit großen Tumorzellmassen wurde über ein Tumor-Zerfall-Syndrom berichtet. Da die therapeutische Wirkung von Fludarabin bereits in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, sind bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen und ein Krankenhausau­fenthalt kann für diese Patienten während der ersten Behandlung ratsam sein.

Transfusionsas­soziierte Graft-versus-Host-Reaktion

Eine durch Transfusion von nichtbestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-host Reaktion (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorga­nismus) wurde bei mit Fludarabin behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabin eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko einer transfusionsas­soziierten Graft-versus-host-Reaktion auf ein Mindestmaß zu beschränken.

Hautkrebs

Während oder nach einer Therapie mit Fludarabin wurde bei manchen Patienten über eine reversible Verschlechterung oder ein Wiederaufflammen bereits existierender Hautkrebsläsionen oder einen neuen Ausbruch einer Hautkrebserkrankung berichtet.

Schlechter Allgemeinzustand

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand soll Fludarabin mit Vorsicht und nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), mit Immundefekt oder mit opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte.

Niereninsuffizienz

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hindeutet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen. Die klinischen Daten über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min) sind begrenzt.

Fludarabin muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die Dosis um bis zu 50% zu reduzieren, wobei eine engmaschige Überwachung erfolgen muss (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Fludarabin ist im Fall einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

Da für die Anwendung von Fludarabin bei älteren Personen (>75 Jahre) nur begrenzte Daten vorliegen, sollte Fludarabin bei diesen Patienten mit Vorsicht gegeben werden. Bei Patienten ab 65 Jahren ist vor Behandlungsbeginn die Kreatininclearance zu bestimmen (siehe unter „Nierenfunkti­onsstörung“ und Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Fludarabin sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich (z.B. wenn eine lebensbedrohliche Situation vorliegt, es keine sicherere Behandlungsal­ternative mit gleichem therapeutischem Nutzen gibt oder die Behandlung unumgänglich ist). Fludarabin kann schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen hervorrufen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludarabin nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden und dazu angehalten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen (siehe Abschnitt 4.6).

Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludarabin sollte keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludarabin

Bei Nichtansprechen auf eine Initialbehandlung mit Fludarabin sollte ein Wechsel auf Chlorambucil vermieden werden, da die meisten Patienten, die auf Fludarabin nicht ansprachen, auch auf Chlorambucil nicht ansprachen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabin intravenös in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer CLL angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.

Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme können die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin vermindern.

Klinische Studien und In-vitro-Versuche zeigten, dass die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Cytarabin die intrazellulären Konzentrationen sowie die intrazelluläre Exposition gegenüber Ara-CTP (aktiver Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen erhöhen kann. Plasmakonzentra­tionen von Ara-C und die Eliminationsrate von Ara- CTP waren nicht betroffen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens für 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige und wirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Präklinische Daten aus Studien mit Ratten zeigten, dass Fludarabin und/oder seine Metabolite die Plazenta passieren. Ergebnisse aus embryotoxischen Studien an Ratten und Kaninchen deuten auf ein teratogenes und embryoletales Potenzial von intravenös verabreichten therapeutischen Dosen hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Fludarabin bei Schwangeren im ersten Trimester vor.

Fludarabin sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich (z.B. wenn eine lebensbedrohliche Situation vorliegt, es keine sicherere Behandlungsal­ternative mit gleichem therapeutischem Nutzen gibt oder die Behandlung unumgänglich ist). Fludarabin kann schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen hervorrufen. Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludarabin nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden und dazu angehalten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und den behandelnden Arzt sofort zu informieren, falls dennoch eine Schwangerschaft eintreten sollte.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Neoflubin in die Muttermilch übertritt. Jedoch deuten die vorklinischen Daten darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder dessen Metabolite vom Blut in die Muttermilch übertreten.

Da bei Fludarabin die Möglichkeit besteht, dass es bei gestillten Säuglingen schwere Schädigungen hervorruft, ist die Anwendung von Fludarabin bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fludarabin kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Ermüdung, Schwäche, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Agitiertheit und Sehstörungen beobachtet wurden. Das Reaktionsvermögen kann insbesondere angesichts ungenügender Schlafdauer und entsprechend der individuellen Empfindlichkeit und Dosierung beeinträchtig­t sein.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Aufgrund der Erfahrung mit der Anwendung von Fludarabin gehören Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen incl. Pneumonie, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu den häufigsten Nebenwirkungen.

Weitere häufig beobachtete Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschlag.

Schwere opportunistische Infektionen traten während der Therapie mit Neoflubin auf. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerer Nebenwirkungen berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse (MedDRA SOC) aufgeführt. Dabei beziehen sich die aufgeführten Häufigkeitsangaben auf die Ergebnisse klinischer Prüfungen, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Fludarabin. Seltene unerwünschte Arzneimittelre­aktionen stammen überwiegend aus der Erfahrung seit der Markteinführung.

Systemorgan -klasse MedDRA	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100, <1/10	Gelegentlich > 1/1.000, <1/100	Selten > 1/10.000, < 1/1.000	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen/ Opportunistische Infektionen (wie latente Virus-Reaktivierung, z.B. progressive multifokale Leukenzephalo pathie, Herpeszoster-Virus, Epstein-Barr-Virus), Pneumonie			Lymphoproliferativ e Erkrankun g (EBV-assoziiert)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Myelo-dysplastisc hes Syndrom und akute myeloische Leukämie (hauptsächl ich im Zusammen hang mit vorheriger, gleichzeitig er oder nachfolgen der Behandlun g mit Alkylanzien , Topoisomer ase-Hemmstoff en oder Strahlung )
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem s	Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie	Myelo-suppressio n

Systemorgan -klasse MedDRA	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100, <1/10	Gelegentlich > 1/1.000, <1/100	Selten > 1/10.000, < 1/1.000	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystem s			Autoimmunkra nkheit (einschl. autoimmunhämo­lytischer Anämie, Evans-Syndrom, thrombozytope­nischer Purpura, erworbener Hämophilie, Pemphigus)
Stoffwechsel-und Ernährungsstö rungen		Anorexie	Tumor-ZerfallSyndrom (einschl. Nierenversage ns, metabolischer Azidose, Hyperkaliämie, Hypocalcämie, Hyperurikämie, Hämaturie, Urat-Kristallurie, Hyperphosphat ämie)
Erkrankungen des Nervensystem s		Periphere Neuropathi e	Verwirrtheit	Koma, Krampfanf älle, Erregung	Hirnblutung, Leukoenzephalo­pathie (siehe Abschnitt 4.4), akute toxische Leukoenzephalo­pathie (siehe Abschnitt 4.4), reversibles posteriores Leukoenzephalo­pathie syndrom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrank ungen		Sehstörung en		Erblindung , optische Neuritis, optische Neuropath ie
Herzerkrankun gen				Herzversa gen, Arrhythmi e
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und _Mediastinums_	Husten		Pulmonale Toxizität (einschl. pulmonaler Fibrose, Pneumonitis, Dyspnoe)		Lungenblutung

Systemorgan -klasse MedDRA	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100, <1/10	Gelegentlich > 1/1.000, <1/100	Selten > 1/10.000, < 1/1.000	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestin altrakts	Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit	Stomatitis	Gastrointestina le Blutung, abnorme Pankreasenzy me
Leber- und Gallenerkrank ungen			Abnorme Leberenzyme
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Hautausschlag		Hautkreb s, toxische epiderma le Nekrolys e (LyellSyndrom ), Stevens-Johnson Syndrom
Erkrankungen der Nieren und Harnwege					Hämorrhagische Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort	Fieber, Müdigkeit, Schwäche	Ödeme, Mukositis, Schüttelfros t, Unwohlsein
Eine Monotherapie mit Fludarabinphosphat wurde nicht mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms / einer akuten myeloischen Leukämie in Verbindung gebracht.

Für die Beschreibung einer Reaktion wurde der jeweils am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Hohe Dosen von Neoflubin waren assoziiert mit Leukoenzephalo­pathie, akuter toxischer Leukoenzephalo­pathie oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalo­pathiesyndrom (RPLS). Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Qu­adriparese, Muskelspastik, Inkontinenz und irreversible Toxizität des Zentralnerven­systems, die zu verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod führen kann, sein. Hohe Dosen können auch mit schwerwiegender Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, in Zusammenhang gebracht werden.

Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Neoflubin ist nicht bekannt. Die Behandlung muss in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Purin-Analoga, ATC-Code: L01BB05

Wirkmechanismus

Neoflubin enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin, 9-ß-D-Arabinofurano­syladenin (Ara-A,), das relativ stabil gegen Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat 2F-Ara-ATP phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase a/o und £ sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Weiters tritt eine partielle Hemmung der RNA-Polymerase II mit nachfolgender Reduktion in der Proteinsynthe­se auf.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNAFragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für Apoptose sind.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludarabin und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m2, Wiederholung alle 4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse konnten gezeigt werden: Statistisch signifikant höhere Gesamtansprechrate und Rate kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludarabin im Vergleich zu Chlorambucil (61,1% gegenüber 37,6% bzw. 14,9% gegenüber 3,4%); statistisch signifikant längere Ansprechdauer (19 gegenüber 12,2 Monate) und längere Zeit bis zur Progression (17 gegenüber 13,2 Monate) bei Patienten unter Fludarabin. Das mediane Überleben lag unter Fludarabin bei 56,1 Monaten, unter Chlorambucil bei 55,1 Monaten; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied sich ebenfalls nicht signifikant. Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den mit Fludarabin (89,7%) bzw. Chlorambucil (89,9%) behandelten Patienten vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizität zwischen beiden Behandlungsarmen nicht signifikant war, traten unter Fludarabin Toxizitäten auf Leukozyten (p=0,0054) und auf Lymphozyten (p=0,0240) signifikant häufiger auf als bei mit Chlorambucil behandelten Patienten. Nausea, Erbrechen und Diarrhoe traten bei mit Fludarabin behandelten Patienten signifikant seltener auf als unter Chlorambucil (p<0,0001, p<0,0001 bzw. p=0,0489). Lebertoxizitäten wurden ebenfalls unter Fludarabin signifikant seltener berichtet als unter Chlorambucil (p=0,0487).

Patienten, die initial auf Fludarabin ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludarabin-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie mit Fludarabin einerseits und Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednisolon (CAP) andererseits an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B bzw. C ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl kompletter Remissionen waren unter der Behandlung mit Fludarabin höher als bei der CAP-Behandlung (45% gegenüber 26% bzw. 13% gegenüber 6%). Die Dauer des Ansprechens sowie das Gesamtüberleben waren für Fludarabin und CAP ähnlich. Während der vorgegebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9 (Fludarabin) bzw. 4 (CAP).

Nachträgliche Analysen der Daten bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten mit Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeit-Kurven bei Fludarabin- bzw. CAP-Behandlung, die zu Gunsten von CAP ausfielen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2FAra-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach intravenöser, rascher Bolusinjektion, nach Kurzzeitinfusion sowie nach länger dauernder Infusion und peroraler Verabreichung von Fludarabinphosphat (Fludarabin, 2F-Ara-AMP) an Tumorpatienten untersucht.

Zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung wurde bei Tumorpatienten kein klarer Zusammenhang beobachtet.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritverände­rungen zeigte jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

Verteilung und Biotransformation

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von Fludarabin (2F-Ara-A), das im menschlichen Organismus rasch und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryli­ert wird.

Ein weiterer Metabolit, 2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit bei Hunden, wurde beim Menschen nur in geringfügigem Maß nachgewiesen.

Nach einmaliger Infusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro Quadratmeter Körperoberfläche an CLL Patienten wurden über 30 Minuten mittlere Höchstkonzentra­tionen im Plasma von 3,5 – 3,7 Mikromol/Liter unmittelbar am Ende der Infusion gemessen.

Die entsprechenden Spiegel von 2F-Ara-A nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Kumulation mit mittleren Höchstkonzentra­tionen von 4,4 – 4,8 Mikromol/Liter am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A im Plasma um einen Faktor von etwa 2 an. Eine Kumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Phasen mit Dispositionshal­bwertszeiten von ca. 5 Minuten, 1 –2 Stunden sowie mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigte eine mittlere Gesamtplasmacle­arance (CL) von 79 ±40 ml/min/m2 (2,2 ±1,2 ml/min/ kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ±55 l/m2 (2,4 ±1,6 l/kg). Die Daten zeigten eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Nach intravenöser und peroraler Verabreichung von Fludarabinphosphat nahmen die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den Plasmaspiegel­verläufen linear mit der Dosis zu; dagegen waren die Halbwertszeiten, die Plasmaclearance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis gleich bleibend, was auf ein dosislineares pharmakokinetisches Verhalten hinweist.

Elimination

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert, wobei 40 – 60% einer applizierten intravenösen Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit 3H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin.

Eigenschaften bei Patienten

Da Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen eine verminderte Gesamtclearance für 2F-Ara-A aufweisen, ist in diesen Fällen eine Dosisreduktion angezeigt. In vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweißbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintrip­hosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephosphoryliert. Das Fludarabintrip­hosphat 2F-Ara-ATP ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit von Fludarabin und der einzige Metabolit, der zytotoxische Aktivität aufweist.

Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden etwa 4 Stunden (Median-Werte) nach der Applikation gemessen, wobei die Höchstkonzentration mit beträchtlichen Abweichungen etwa 20 Mikromol/Liter (Median-Werte) betrug. Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht.

Die In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden (Median-Werte).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsprüfungen nach einmaliger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt. Wie für eine zytotoxische Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, den Nieren und den männlichen Gonaden. Bei Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen bereits unter Dosierungen beobachtet, die wesentlich näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen (Faktor 3 – 4). Hier sind insbesondere neurotoxische Wirkungen mit fallweise letalem Ausgang zu nennen (siehe Abschnitt 4.9).

Systemische Verträglichke­itsprüfungen nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat zeigten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf die Organe mit hoher Zellteilungsrate. Die Organschäden waren mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer stärker ausgeprägt, und die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet. Grundsätzlich weisen die bisherigen Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludarabin auf ein vergleichbares toxikologisches Wirkungsprofil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Embryonale Toxizität

Aus den Ergebnissen der tierexperimentellen Embryotoxizitätsstu­dien lässt sich ein teratogenes Potential von Fludarabinphosphat ableiten. Angesichts des geringen Sicherheitsab­standes zwischen den teratogenen Dosierungen im Tierexperiment und der therapeutischen Dosis sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, für die eine Wechselwirkung mit der embryonalen Zelldifferenzierung vermutet wird, ist davon auszugehen, dass die therapeutische Anwendung von Fludarabin mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen behaftet ist (siehe Abschnitt 4.6).

Genotoxisches Potential, Kanzerogenität

Fludarabinphosphat induzierte DNA-Schäden im Schwesterchro­matidaustauschtest sowie Chromosomenabe­rrationen in einem zytogenetischen Test in vitro und erhöhte die Mikronucleusrate im Mausmikronucle­ustest in vivo. Dagegen verliefen die Untersuchungen zur mutagenen Wirkung sowie der Dominant-letal-Test an männlichen Mäusen negativ.

Folglich konnte ein mutagenes Potential zwar in somatischen, nicht aber in Keimzellen nachgewiesen werden.

Zusammen mit den Ergebnissen der Mutagenitätsprüfun­gen stellt der biochemische Wirkungsmechanismus von Fludarabinphosphat die Grundlage für den Verdacht auf ein kanzerogenes Potential dar. Spezielle tierexperimentelle Kanzerogenitätsstu­dien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des Risikos für die sekundäre Entstehung von Tumoren als Folge der zytotoxischen Therapie mit Fludarabin nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäß den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Verabreichung von Fludarabinphosphat sind bei Anwendung des Präparates keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet. Die Vergleichbarkeit der Art von beobachteten Läsionen im Magen-Darm-Trakt nach intravenöser oder intragastrischer Anwendung im Tierversuch spricht für die Annahme, dass es sich bei der durch Fludarabin indzierten Enteritis um eine systemische Wirkung handelt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriummonohy­drogenphosphat, Natriumhydroxid, Natriumhydroxi­dlösung zur pH – Wert Einstellung und Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Arzneimittel in der Originalverpac­kung:

3 Jahre

Nur zur einmaligen Entnahme.

Restmengen verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2°C –8°C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Haltbarkeit nach Verdünnung:

Die maximale Aufbewahrungszeit für die verdünnte, gebrauchsfertige Neoflubin-Infusionslösung in den Konzentrationen 0,1 mg/ml bis 1,5 mg/ml beträgt bei Lagerung im Kühlschrank (2°C – 8°C) unter Lichtschutz, sowie bei Raumtemperatur (20°C – 25°C) 14 Tage. Achtung: Die maximale Aufbewahrungszeit für die mit Kochsalzlösung verdünnte, gebrauchsfertige Neoflubin-Infusionslösung ohne Lichtschutz bei Raumtemperatur in der Konzentration von 0,1 mg/ml beträgt 14 Tage.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde über 14 Tage nachgewiesen, jedoch ist aus mikrobiologischer Sicht die gebrauchsfertige Lösung sofort zu verwenden.

Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungsbedin­gungen der gebrauchsfertigen Infusionslösung vor Verwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und werden normalerweise 24 Stunden bei 2 – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus farblosem Glas Typ I zu 2 ml mit Chlorobutyl – Gummistopfen.

Es sind Packungsgrößen mit 1 Durchstechflas­che, 5 oder 10 Durchstechflas­chen mit/ohne schützender Kunststoff-Hülle (Onco-Safe oder Sleeving) erhältlich. “Onco-Safe” oder „Sleeving“ kommen nicht in Kontakt mit dem Produkt und bieten einen zusätzlichen Transportschutz, wodurch die Sicherheit des medizinischen und pharmazeutischen Personals erhöht wird.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch medizinisches Personal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.

Verdünnung

Die erforderliche Dosis (auf Basis der Körperoberfläche des Patienten errechnet) wird in eine Spritze aufgezogen.

Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml 0,9% Natrium-Chlorid-Lösung 9mg/ml verdünnt.

Für eine Infusion kann die erforderliche Dosis auch in 100 ml 0,9% Natrium-Chlorid-Lösung 9mg/ml verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.

Im Rahmen von klinischen Untersuchungen wurde Fludarabin mit 100 ml 0,9% NatriumChlorid-Lösung oder 125 ml 5% Glucoselösung verdünnt.

Vor der Anwendung

Nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel verwenden. Vor der Anwendung visuell prüfen. Fludarabin darf nicht im Fall eines beschädigten Behältnisses angewendet werden.

Schwangeres Personal sollte vom Umgang mit Fludarabin ausgeschlossen werden.

Die Vorschriften nationaler Richtlinien für eine ordnungsgemäße Handhabung für den Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln sind zu befolgen.

Bei der Zubereitung und dem Umgang mit der Fludarabin-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Gummihandschuhe und Schutzbrille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichen Verschütten zu vermeiden. Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung kommen, so ist der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife zu reinigen.

Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen.

Nur zur einmaligen Verwendung.

Beachten Sie bitte, dass Zytostatika und kontaminierte Gegenstände als überwachungsbedürfti­ge Sonderabfälle aus dem medizinischen Bereich einer gesonderten Entsorgung bedürfen (ÖNORM S 2100 sowie S 2104).

7. INHABER DER ZULASSUNG

EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG, 4866 Unterach, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–27630

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09.07.2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12.01.2016

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2021

Mehr Informationen über das Medikament Neoflubin 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27630
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Mondseestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Österreich