Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Nebivolol STADA 5 mg Tabletten
Nebivolol STADA 5 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält Nebivololhydrochlorid entsprechend 5 mg Nebivolol
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Tablette enthält 167,05 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4 und 6.1).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tabletten.
Weiße, runde Tabletten mit Kreuzbruchrille.
Die Tablette kann in gleiche Viertel geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hypertonie:
Behandlung von essentieller Hypertonie.
Chronische Herzinsuffizienz (CHI):
Behandlung von stabiler leicht und mäßig ausgeprägter chronischer Herzinsuffizienz zusätzlich zu Standardtherapien bei älteren Patienten >70 Jahren.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Hypertonie
Erwachsene
Die Dosis beträgt 1 Tablette (5 mg) täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit. Die Tabletten können mit den Mahlzeiten eingenommen werden.
Der blutdrucksenkende Effekt stellt sich nach 1 – 2wöchiger Behandlung ein. Gelegentlich wird der optimale Effekt erst nach 4 Wochen erreicht.
Kombination mit anderen Antihypertensiva
Beta-Rezeptorblocker können allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva eingesetzt werden. Für Nebivolol 5 mg wurde bis jetzt ein additiver antihypertensiver Effekt nur in Kombination mit 12,5 – 25 mg Hydrochlorothiazid nachgewiesen.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg täglich. Erforderlichenfalls kann die tägliche Dosis auf 5 mg gesteigert werden.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Zu Patienten mit Leberinsuffizienz oder Leberfunktionsstörungen liegen nur eingeschränkte Daten vor. Daher ist die Anwendung von Nebivolol STADA 5 mg bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg täglich.
Erforderlichenfalls kann die tägliche Dosis auf 5 mg erhöht werden. Im Hinblick auf die geringen Erfahrungen bei Patienten über 75 Jahren ist jedoch Vorsicht geboten und eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten angezeigt.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen vor. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Chronische Herzinsuffizienz (CHI)
Die Behandlung von stabiler chronischer Herzinsuffizienz muss mit einem stufenweisen Steigern der Dosis bis zum Erreichen der optimalen individuellen Erhaltungsdosis begonnen werden.
Die Patienten müssen eine stabile chronische Herzinsuffizienz ohne akutes Herzversagen während der letzten sechs Wochen haben. Es wird empfohlen, dass der behandelnde Arzt Erfahrungen in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz hat.
Bei den Patienten, die eine kardiovaskuläre Arzneimitteltherapie einschließlich Diuretika und/oder Digoxin und/oder ACE-Hemmer und/oder Angiotensin II-Antagonisten erhalten, muss die Dosis dieser Arzneimittel während der letzten zwei Wochen vor Beginn der Nebivolol-Behandlung stabilisiert sein.
Die initiale Dosissteigerung sollte basierend auf der Verträglichkeit durch den Patienten in Intervallen von 1 – 2 Wochen entsprechend den folgenden Schritten erfolgen: 1,25 mg Nebivolol 1mal täglich steigern auf 2,5 mg und dann auf 5 mg 1mal täglich und schließlich auf 10 mg 1mal täglich. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 10 mg Nebivolol.
Der Beginn der Therapie sowie jede Dosissteigerung muss unter Überwachung eines erfahrenen Arztes über einen Zeitraum von zumindest zwei Stunden erfolgen, um sicherzustellen, dass der klinische Zustand (besonders in Hinblick auf Blutdruck, Herzfrequenz, Überleitungsstörungen, Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz) stabil bleibt.
Das Auftreten von Nebenwirkungen kann verhindern, dass alle Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis behandelt werden. Wenn nötig kann die erreichte Dosis auch schrittweise reduziert werden und bei Bedarf wieder gesteigert werden.
Während der Titrierungsphase wird im Fall einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder bei Unverträglichkeit empfohlen, zuerst die Dosis von Nebivolol zu reduzieren oder es unverzüglich abzusetzen, wenn dies nötig ist (bei schwerer Hypotonie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit akutem Lungenödem, kardiogenem Schock, symptomatischer Bradykardie oder AV-Block).
Die Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist üblicherweise eine Langzeitbehandlung.
Es wird nicht empfohlen, die Behandlung mit Nebivolol abrupt zu beenden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen könnte. Wenn das Absetzen erforderlich ist, sollte die Dosis stufenweise durch wöchentliches Halbieren reduziert werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Es ist keine Dosisanpassung bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz erforderlich, da das Steigern der Dosis bis zum Erreichen der maximal tolerierten Dosis individuell angepasst wird.
Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 250gmol/l). Daher wird die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es gibt nur begrenzte Daten zu Patienten mit Leberinsuffizienz. Daher ist die Anwendung von Nebivolol STADA 5 mg bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, da das Steigern der Dosis bis zum Erreichen der maximal tolerierten Dosis individuell angepasst wird.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen vor. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Die Tablette sollte mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) geschluckt werden. Die Tablette kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Leberinsuffizienz oder Leberfunktionsstörungen.
– Akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock oder Episoden von dekompensierter Herzinsuffizienz, die einer intravenösen inotropen Therapie bedürfen.
Wie bei anderen Betablockern, ist Nebivolol zudem kontraindiziert bei:
– Sick sinus-Syndrom, einschließlich SA-Block
– AV-Block 2. und 3. Grades (ohne Schrittmacher)
– Bronchospasmen und Asthma bronchiale in der Anamnese
– unbehandeltem Phäochromozytom
– metabolischer Azidose
– Bradykardie (Herzfrequenz unter 60 Schläge /Minute vor Beginn der Therapie)
– Hypotonie (systolischer Blutdruck <90 mm Hg)
– schweren peripheren Durchblutungsstörungen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Siehe auch 4.8.
Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten allgemein für Beta-Rezeptorenblocker.
Anästhesie
Die Aufrechterhaltung der ß-Blockade verringert das Risiko für Rhythmusstörungen während der Einleitung und der Intubation. Wenn entschieden wird, die ß-Blockade in Vorbereitung auf einen chirurgischen Eingriff zu unterbrechen, sollte der Beta-Rezeptorenblocker zumindest 24 Stunden vorher abgesetzt werden. Vorsicht ist geboten bei bestimmten Anästhetika, die eine myokardiale Depression verursachen. Der Patient kann vor vagalen Reaktionen durch intravenöse Verabreichung von Atropin geschützt werden.
Kardiovaskulär
Im Allgemeinen sollten Beta- Rezeptorenblocker bei Patienten mit unbehandelter kardialer Stauungsinsuffizienz solange nicht eingesetzt werden, bis sich deren Zustand stabilisiert hat.
Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit sollte die Beendigung der Therapie mit einem BetaRezeptorenblocker schrittweise, d.h. über 1–2 Wochen, erfolgen. Falls erforderlich, sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um so eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.
Beta-Rezeptorenblocker können eine Bradykardie auslösen: falls der Ruhepuls unter 50 – 55 Schläge pro Minute sinkt und/oder die Patienten Bradykardie-Symptome entwickeln, sollte die Dosis reduziert werden.
Beta-Rezeptorenblocker sollten mit Vorsicht angewendet werden bei:
– Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (Morbus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Claudicatio intermittens), da Verschlechterungen dieser Erkrankungen eintreten könnten
– Patienten mit einem AV-Block 1. Grades, wegen des negativen Einflusses der BetaRezeptorenblocker auf die Überleitungszeit;
– Patienten mit Prinzmetal-Angina, da Beta-Rezeptorenblocker aufgrund ungehinderter a-Rezeptor vermittelter Vasokonstriktion der Koronararterien Anzahl und Dauer von Angina-pectoris-Attacken erhöhen können.
Eine Kombination von Nebivolol mit Kalziumkanalantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ mit Klasse I-Antiarrhythmika und mit zentral wirkenden blutdrucksenkenden Arzneimitteln wird üblicherweise nicht empfohlen; Details siehe unter Abschnitt 4.5.
Stoffwechsel- und endokrines System
Nebivolol beeinflusst nicht die Glucosespiegel bei Diabetikern. Dennoch ist bei Diabetikern Vorsicht geboten, da bestimmte Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitation) verschleiert werden können.
Beta-Rezeptorenblocker können bei Schilddrüsenüberfunktion Tachykardie-Symptome maskieren. Eine abrupte Beendigung der Therapie kann diese Symptome verstärken.
Atemwege
Bei Patienten mit chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen sollten Beta-Rezeptorenblocker mit Vorsicht angewendet werden, da die Bronchokonstriktion verstärkt werden kann.
Andere
Patienten mit einer Psoriasis in der Anamnese sollten Beta-Rezeptorenblocker nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung einnehmen.
Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen erhöhen.
Der Beginn der Behandlung einer chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol erfordert eine regelmäßige Überwachung. Bezüglich Dosierung und Art der Anwendung siehe unter Abschnitt 4.2. Die Beendigung der Behandlung sollte nicht abrupt erfolgen, außer wenn dies klar indiziert ist. Weitere Informationen siehe unter Abschnitt 4.2.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Die folgenden Wechselwirkungen gelten allgemein für beta-adrenerge Antagonisten.
Nicht empfohlene Kombinationen:
Klasse-1-Antiarrhythmika (Quinidin, Hydroquinidin, Cibenzolin, Flecainid, Disopyramid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon): Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Erregungsleitungsdauer kann potenziert und die negative inotrope Wirkung kann verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kalziumkanalantagonisten vom Verapamil-/Diltiazem-Typ: Ungünstiger Einfluss auf Kontraktilität und atrioventrikuläre Erregungsleitung. Eine intravenöse Verabreichung von Verapamil bei Patienten mit Betablocker-Behandlung kann zu ausgeprägter Hypotonie und einem AV-Block führen (siehe Abschnitt 4.4).
Zentral wirkende Antihypertonika (Clonidin, Guanfacin, Moxonidin, Methyldopa, Rilmenidin): Die gleichzeitige Anwendung von zentral wirkenden blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann die Herzinsuffizienz durch eine Reduktion des zentral-sympathischen Tonus (Reduktion der Herzfrequenz und der Auswurfleistung, Vasodilatation) verschlechtern (siehe Abschnitt 4.4). Das abrupte Absetzen, besonders vor der Beendigung der Betablocker-Therapie, kann das Risiko einer “ReboundHypertonie” verstärken.
Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen:
Klasse-III-Antiarrhythmika (Amiodaron): Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Erregungsleitungsdauer kann potenziert werden.
Anästhetika – halogenierte Volatile: Bei gleichzeitiger Anwendung von Beta-Rezeptorenblockern und Anästhetika können Reflextachykardien abgeschwächt und das Risiko für Hypotonie erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4). Als allgemeine Regel gilt, plötzliches Absetzen einer Betablocker-Behandlung ist zu vermeiden. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Nebivolol erhält.
Insulin und orale Antidiabetika: Obwohl Nebivolol die Glucosespiegel nicht beeinflusst, kann die gleichzeitige Anwendung bestimmte Symptome einer Hypoglykämie (Palpitationen, Tachykardie) verschleiern.
Baclofen (Antispastikum), Amifostin (Antineoplastisches Hilfsmittel): Bei gemeinsamer Verabreichung mit Antihypertensiva ist es wahrscheinlich, dass es den Blutdruckabfall verstärkt, deshalb sollte diesbezüglich eine sorgfältige Dosisanpassung der antihypertensiven Therapie vorgenommen worden.
Zu überlegende Kombinationen:
Digitalisglykoside: Die gleichzeitige Anwendung kann die atrioventrikuläre Erregungsleitungsdauer verlängern. Klinische Studien mit Nebivolol ergaben keinen klinischen Hinweis auf diese Wechselwirkung. Nebivolol beeinflusst nicht die Kinetik von Digoxin.
Kalziumkanalantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Nitrendipin): Gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer Hypotonie vergrößern, und ein gesteigertes Risiko einer weiteren Verschlechterung der ventrikulären Pumpleistung bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.
Antipsychotika, Antidepressiva (trizyklische Antidepressive, Barbiturate und Phenothiazine): Die gleichzeitige Gabe kann die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern verstärken (additive Wirkung).
Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAR): Kein Einfluss auf den blutdrucksenkenden Effekt von Nebivolol.
Sympathikomimetika: Die gleichzeitige Anwendung kann der Wirkung von Beta-Rezeptorenblockern entgegenwirken. Beta-Rezeptorenblocker können zu ungehinderter a-adrenerger Wirksamkeit von Sympathikomimetika mit sowohl a- als auch ß-adrenergen Wirkungen führen (Gefahr von Hypertonie, schwerer Bradykardie und Herzblock).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Da das CYP2D6-Isoenzym am Metabolismus von Nebivolol beteiligt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die dieses Enzym hemmen, besonders Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin und Quinidin zu erhöhten Plasmaspiegeln von Nebivolol führen, die mit einem erhöhten Risiko einer ausgeprägten Bradykardie und von Nebenwirkungen einhergehen.
Die gleichzeitige Gabe von Cimetidin erhöhte die Nebivolol- Plasmaspiegel, ohne jedoch die klinische Wirkung zu verändern. Die gleichzeitige Gabe von Ranitidin war ohne Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nebivolol. Unter der Voraussetzung, dass Nebivolol STADA 5 mg zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird und ein Antacidum zwischen den Mahlzeiten, können beide Arzneimittel zusammen verordnet werden.
Die Kombination von Nebivolol mit Nicardipin erhöhte leicht die Plasmawerte beider Substanzen, ohne die klinische Wirkung zu verändern. Die gleichzeitige Gabe von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Nebivolol. Nebivolol hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Nebivolol hat pharmakologische Wirkungen, die schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Foetus/das Neugeborene haben können. Im Allgemeinen reduzieren BetaRezeptorenblocker die Plazentadurchblutung, dies wurde mit einer Wachstumsretardierung, intrauterinem Tod, Abortus oder Frühgeburt in Verbindung gebracht. Nebenwirkungen (z.B. Hypoglykämie und Bradykardie) können beim Foetus und Neugeborenen vorkommen. Wenn die Behandlung mit Beta-Rezeptorenblockern notwendig ist, sind Beta1-selektive Rezeptorenblocker zu bevorzugen.
Nebivolol darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer es erscheint als unbedingt notwendig. Wenn die Behandlung mit Nebivolol als notwendig erachtet wird, muss der uteroplacentale Blutfluss und das foetale Wachstum überwacht werden. Im Fall von schädlichen Wirkungen auf die Schwangerschaft oder den Foetus muss eine alternative Behandlung erwogen werden. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden. Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie werden üblicherweise innerhalb der ersten 3 Tage erwartet.
Stillzeit
Im Tierversuch wird Nebivolol in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Die meisten Beta-Rezeptorenblocker, insbesondere lipophile Substanzen wie z.B. Nebivolol und seine aktiven Metaboliten, gehen, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß, in die Muttermilch über. Daher wird das Stillen während der Einnahme von Nebivolol nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass Nebivolol die psychomotorische Funktion nicht beeinflusst. Wenn Fahrzeuge gelenkt oder Maschinen bedient werden, ist zu bedenken, dass es zu Schwindel und Müdigkeit kommen kann.
4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind aufgrund der Unterschiede der zugrunde liegenden Erkrankungen getrennt für Hypertonie und CHI aufgelistet.
Hypertonie
Die beobachteten Nebenwirkungen, die in den meisten Fällen leichter bis mäßiger Art waren, sind, geordnet nach Organsystemklassen und Häufigkeit, nachfolgend aufgelistet:
| Organsystemklasse | Häufig (>1/100 bis <1/10) | Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100) | Sehr selten (<1/10.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Immunsystems | Angioneurotisches Ödem, Überempfindlichkeitsreaktionen | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Alpträume; Depression | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien | Synkope | ||
| Augenerkrankungen | Sehstörungen | |||
| Herzerkrankungen | Bradykardie, Herzinsuffizienz, verlangsamte AV-Überleitung /AV-Block | |||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, (Verstärkung einer) Claudicatio intermittens | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe | Bronchospasmen | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Obstipation, Übelkeit, Diarrhoe | Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen | ||
| Erkrankungen der Haut und Des Unterhautzellgewebes | Pruritus, erythematöse Hautreaktionen | Verschlechterung einer Psoriasis | Urtikaria | |
| Erkrankungen der Geschlechts organe und der Brustdrüse | Impotenz | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Müdigkeit, Ödeme |
Außerdem sind folgende Nebenwirkungen bei einigen Beta-Rezeptorenblockern berichtet worden: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrung, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Syndrom, trockene Augen und okulo-mukokutane Toxizität vom Practolol-Typ.
Chronische Herzinsuffizienz
Daten zu Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sind aus einer placebokontrollierten klinischen Studie verfügbar, an der 1067 Patienten, die Nebivolol einnahmen, und 1061 Patienten, die Placebo erhielten, teilgenommen haben. In dieser Studie berichteten in Summe 449 Nebivolol-Patienten (42,1%) über zumindest möglicherweise in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen im Vergleich zu 334 Patienten (31,5%) von den Placebopatienten. Zu den am häufigsten genannten Nebenwirkungen bei den Nebivolol-Patienten gehörten Bradykardie und Benommenheit, wobei beide bei etwa 11% der Patienten auftraten. Die entsprechenden Häufigkeiten bei den Placebopatienten betrugen etwa 2% bzw. 7%.
Das folgende Auftreten wurde bei Nebenwirkungen (zumindest möglicherweise mit der Einnahme von Nebivolol in Zusammenhang stehend), die als besonders relevant in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz angesehen werden, berichtet:
– Verschlechterung der Herzinsuffizienz trat bei 5,8% der Nebivolol-Patienten im Vergleich zu 5,2% der Placebo-Patienten auf.
– Orthostatische Hypotonie wurde bei 2,1% der Nebivolol-Patienten im Vergleich zu 1,0% der Placebo-Patienten berichtet.
– Arzneimittelunverträglichkeit trat bei 1,6% der Nebivolol-Patienten im Vergleich zu 0,8% der Placebo-Patienten auf.
– AV-Block ersten Grades trat bei 1,4% der Nebivolol-Patienten im Vergleich zu 0,9% der PlaceboPatienten auf.
– Ödeme der unteren Gliedmaßen wurden bei 1,0% der Nebivolol-Patienten im Vergleich zu 0,2% der Placebo-Patienten berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Es liegen keine Daten zu Überdosierung mit Nebivolol vor.
Symptome:
Symptome einer Überdosierung mit Beta-Rezeptorenblockern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen und akute Herzinsuffizienz.
Behandlung:
Im Fall einer Überdosierung oder einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte der Patient unter ständiger Beobachtung behalten und intensivmedizinisch behandelt werden. Die Blutglucose-Werte sollten kontrolliert werden. Die Resorption von noch im Gastrointestinaltrakt befindlicher Wirksubstanz kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Laxantien verhindert werden. Künstliche Beatmung kann erforderlich werden. Bradykardie oder ein erhöhter Vagotonus sollten durch Verabreichung von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock sollten mit Plasma/Plasmaersatzmitteln und, falls erforderlich, mit Katecholaminen behandelt werden. Der ß-blockierenden Wirkung kann durch langsame intravenöse Gabe von Isoprenalinhydrochlorid entgegen gewirkt werden, beginnend mit einer Dosis von etwa 5 Mikrogramm/min, oder Dobutamin, beginnend mit einer Dosis von 2,5 Mikrogramm/min, bis sich die erwartete Wirkung eingestellt hat. In refraktären Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden. Falls dieses Vorgehen nicht die erwünschte Wirkung herbeiführt, kann die intravenöse Verabreichung von 50 – 100 Mikrogramm/kg i.v. Glukagon in Betracht gezogen werden. Falls notwendig, sollte die Injektion innerhalb von 1 Stunde wiederholt und anschließend – wenn notwendig – eine i.v. Infusion von 70 Mikrogramm/kg/h Glukagon gegeben werden. In extremen Fällen einer therapieresistenten Bradykardie kann die Anwendung eines Schrittmachers erforderlich werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, selektiv. ATC-Code: C07AB12
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Nebivolol ist ein Razemat aus zwei Enantiomeren, SRRR-Nebivolol (oder d-Nebivolol) und RSSS-Nebivolol (oder l-Nebivolol). Es vereint zwei pharmakologische Wirkungen:
– Es ist ein kompetitiver und selektiver Betarezeptor-Antagonist: dieser Effekt wird dem SRRR-Enantiomer (d-Enantiomer) zugeschrieben.
– Es hat milde vasodilatierende Eigenschaften, verursacht durch eine Wechselwirkung mit dem L-Argenin/Stickoxid- Stoffwechselweg.
Einmalige und wiederholte Gabe von Nebivolol reduziert die Herzfrequenz und den Blutdruck in Ruhe und Belastung, sowohl bei normotonen als auch hypertonen Patienten. Die antihypertensive Wirkung bleibt bei Langzeitbehandlung erhalten. In therapeutischen Dosen wirkt Nebivolol nicht als a- adrenerger Antagonist.
Bei der Kurz- und Langzeittherapie mit Nebivolol bei Hypertoniepatienten wird der systemische Gefäßwiderstand herabgesetzt. Trotz einer Reduktion der Herzfrequenz kann die Abnahme des kardialen Outputs während Ruhe und bei Belastung aufgrund des erhöhten Schlagvolumens begrenzt sein. Die klinische Relevanz dieser haemodynamischen Unterschiede im Vergleich mit anderen ßl-Rezeptorenblocker ist noch nicht vollständig nachgewiesen.
Nebivolol steigert bei Hypertoniepatienten die durch Stickoxid vermittelte Gefäßreaktion auf Acetylcholin (Ac), die bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion reduziert ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In einer placebokontrollierten Studie zur Mortalität und Morbidität, die an 2128 Patienten ± 70 Jahre (mittleres Alter 75,2 Jahre) mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz mit oder ohne herabgesetzter linksventrikulärer Auswurfleistung durchgeführt wurde (mittlere linksventrikuläre Auswurfleistung = LVAL: 36 ±12,3%, mit folgender Verteilung: LVAL weniger als 35% bei 56% der Patienten, LVAL zwischen 35% und 45% bei 25% der Patienten und LVAL größer als 45% bei 19% der Patienten), verfolgt über eine mittlere Zeit von 20 Monaten, verlängerte Nebivolol an der Spitze der Standardtherapie signifikant die Zeit bis zum Auftreten von Tod oder Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen (primärer Endpunkt für die Wirksamkeit). Die relative Risikoreduktion beträgt 14% (absolute Reduktion: 4,2%). Diese Risikoreduktion entwickelte sich nach 6 Monaten Behandlung und setzte sich über die gesamte Dauer der Behandlung fort (mittlere Dauer: 18 Monate).
Die Wirkung von Nebivolol war unabhängig von Alter, Geschlecht oder linksventrikulärer Auswurfleistung der Studienpopulation. Die günstige Wirkung auf alle Todesfälle unterschiedlicher Ursache erreichte keine statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo (absolute Reduktion: 2,3%).
Es wurde ein Absinken bei plötzlichen Todesfällen bei mit Nebivolol behandelten Patienten beobachtet (4,1% versus 6,6%, relative Reduktion von 38%).
Nichtklinische in vitro – und in vivo – Untersuchungen haben gezeigt, dass Nebivolol keine intrinsische sympathikomimetische Aktivität aufweist. Nichtklinische in vitro – und in vivo –
Untersuchungen haben gezeigt, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung hat. Bei gesunden Probanden hat Nebivolol keine signifikante Wirkung auf die maximale Belastungsfähigkeit oder die Ausdauer.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Verabreichung werden beide Nebivolol-Enantiomere rasch resorbiert. Die Resorption von Nebivolol wird durch Nahrung nicht beeinflusst; Nebivolol kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Verteilung
Beide Nebivolol Enantiomere sind im Plasma überwiegend an Albumin gebunden. Die PlasmaeiweißBindung beträgt für SRRR-Nebivolol 98,1% und für RSSS-Nebivolol 97,9%.
Biotransformation
Nebivolol wird extensiv, zum Teil zu aktiven Hydroxy-Metaboliten, metabolisiert. Nebivolol wird über alizyklische und aromatische Hydroxylierungen, N-dealkylierung und Glukuronidierung metabolisiert; zusätzlich werden Glukoronide der Hydroxymetaboliten gebildet. Die Metabolisierung von Nebivolol durch aromatische Hydroxilierung erfolgt auf der Basis des CYP 2D6-abhängigen genetischen oxidativen Polymorphismus. Die orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol beträgt im Durchschnitt 12% bei schnellen Metabolisierern und ist nahezu vollständig bei langsamen Metabolisierern. Im steady-state und bei gleicher Dosierung ist die maximale Plasmakonzentration von unverändertem Nebivolol bei langsamen Metabolisierern etwa 23mal höher als bei schnellen Metabolisierern. Bei Berücksichtigung der Summe aus unveränderter Substanz und aktiven Metaboliten beträgt die Differenz der maximalen Plasmakonzentrationen das 1,3 – 1,4fache.
Aufgrund der Unterschiede bei den Metabolisierungsraten sollte die Dosierung von Nebivolol immer auf die individuellen Erfordernisse des Patienten eingestellt werden; langsame Metabolisierer können somit geringere Dosen benötigen.
Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der NebivololEnantiomere im Mittel 10 Stunden. Bei den langsamen Metabolisierern sind diese 3 bis 5 mal länger. Bei den schnellen Metabolisierern sind die Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomeres leicht höher als die des SRRR-Enantiomeres. Bei den langsamen Metabolisierern ist dieser Unterschied vergrößert. Bei den schnellen Metabolisierern beträgt die Eliminationshalbwertszeit der Hydroxymetaboliten für beide Enantiomere im Mittel 24 Stunden und ist bei den langsamen Metabolisierern ungefähr 2mal so groß.
Die steady-state-Plasmaspiegel für Nebivolol werden bei den meisten Patienten (schnelle Metabolisierer) innerhalb von 24 Stunden, für die Hydroxymetaboliten nach einigen Tagen erreicht. Die Plasmakonzentrationen sind zwischen 1 und 30 mg dosisproportional. Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht durch das Alter beeinflusst.
Elimination
Eine Woche nach Verabreichung sind 38% der Dosis renal und 48% über die Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Nebivolol beträgt weniger als 0,5% der Dosis.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Povidon K30
Lactose-Monohydrat
vorverkleisterte Maisstärke
Croscarmellose-Natrium
hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat
Crospovidon
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern!
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Tabletten werden in Blistern angeboten (PVC/Aluminium).
Packungsgrößen von 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 500 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Stada Arzneimittel GmbH, 1190 Wien
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Z.Nr.: 1–27066
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
Datum der Erteilung der Zulassung: 06.07.2007
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30.11.2009
10. STAND DER INFORMATION
01.2020
Mehr Informationen über das Medikament Nebivolol STADA 5 mg Tabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27066
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich