Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Nebivolol Actavis 5 mg Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nebivolol Actavis 5 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 5 mg Nebivolol, entsprechend 5,45 mg Nebivololhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 192,4 mg Lactose-Monohydrat/Tablette
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Runde, konvexe, weiße Tabletten, Durchmesser 9 mm, mit einseitiger Kreuzrille sowie Prägung “N 5” auf der anderen Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt und geviertelt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hypertonie
Zur Behandlung der essenziellen Hypertonie.
Chronische Herzinsuffizienz
Zusätzlich zu den üblichen Behandlungsmaßnahmen zur Behandlung der leichten bis mäßig ausgeprägten, stabilen chronischen Herzinsuffizienz bei Patienten > 70 Jahre.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) einzunehmen. Die Einnahme kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.
Erwachsene
Erwachsene nehmen täglich eine Tablette (5 mg), bevorzugt immer zur gleichen Tageszeit. Die Tabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die blutdrucksenkende Wirkung tritt nach 1 – 2 Behandlungswochen ein. In einigen Fällen wird die volle Wirkung erst nach 4 Wochen erreicht.
Kombinationsbehandlung mit anderen Antihypertensiva
Betablocker können allein oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bisher wurde eine additive blutdrucksenkende Wirkung nur für die Kombination von Nebivolol mit 12,5 – 25 mg Hydrochlorothiazid nachgewiesen.
Niereninsuffizienz
Bei niereninsuffizienten Patienten wird eine Initialdosis von 2,5 mg/Tag empfohlen. Falls erforderlich, kann die Dosis auf 5 mg/Tag gesteigert werden.
Leberinsuffizienz
Zur Anwendung von Nebivolol Actavis bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Leberfunktionsstörungen liegen nur begrenzte Daten vor. Die Anwendung ist daher bei diesen Patienten kontraindiziert.
Ältere Patienten
Für Patienten über 65 Jahren wird eine Anfangsdosis von 2,5 mg Nebivolol pro Tag empfohlen. Falls erforderlich, kann die Tagesdosis auf 5 mg gesteigert werden. Bei Patienten über 75 Jahren sollte die Anwendung von Nebivolol Actavis mit besonderer Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da für diese Altersgruppe nur begrenzte Erfahrungen vorliegen.
Kinder und Jugendliche
Bisher wurden keine Studien mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz muss mit einer allmählichen Eindosierung eingeleitet werden, bis die individuell optimale Erhaltungsdosis erreicht ist.
Patienten sollten in den zurückliegenden sechs Wochen eine stabile chronische Herzinsuffizienz ohne akutes Herzversagen haben. Der behandelnde Arzt sollte ausreichend Erfahrung in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz haben.
Bei Behandlung mit sonstigen kardiovaskulär wirksamen Arzneimitteln wie Diuretika, Digoxin, ACE-Inhibitoren und/oder Angiotensin-II-Antagonisten sollte eine konstante Dosierung dieser Arzneimittel über mindestens zwei Wochen erreicht sein, bevor die Behandlung mit Nebivolol begonnen wird.
Bei der initialen Dosistitration werden Dosissteigerungen in Abhängigkeit von der Verträglichkeit alle ein bis zwei Wochen vorgenommen wie folgt:
Die Anfangsdosis von 1,25 mg Nebivolol wird auf 1 × 2,5 mg Nebivolol pro Tag, dann auf 1 × 5 mg/Tag und weiter auf 1 × 10 mg/Tag gesteigert. Die empfohlene Maximaldosis liegt bei 1 × 10 mg Nebivolol pro Tag.
Der Therapiebeginn und alle Dosissteigerungen sollten unter Beobachtung durch einen erfahrenen Arzt für mindestens zwei Stunden erfolgen, um eventuelle Veränderungen des klinischen Zustands (insbesondere Blutdruck, Herzfrequenz, Erregungsleitungsstörungen, Hinweise auf eine Zunahme der Herzinsuffizienz) zu erfassen.
Aufgrund von Nebenwirkungen ist die Anwendung der empfohlenen Maximaldosis unter Umständen nicht bei allen Patienten möglich. Falls erforderlich, kann die bisher erreichte Dosis schrittweise reduziert und nach Bedarf wieder aufgebaut werden.
Bei Zunahme der Herzinsuffizienz oder Unverträglichkeitszeichen während der Aufdosierungsphase wird empfohlen, die Nebivolol-Dosis zunächst zu reduzieren oder, falls erforderlich (bei ausgeprägter Hypotonie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit akutem Lungenödem, kardiogenem Schock, symptomatischer Bradykardie oder AV-Block), die Behandlung sofort zu beenden.
Die Anwendung von Nebivolol bei stabiler chronischer Herzinsuffizienz erfolgt in der Regel als Langzeittherapie.
Eine Behandlung mit Nebivolol sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da es sonst zu einer vorübergehenden Zunahme der Herzinsuffizienz kommen kann. Falls erforderlich, sollte die Behandlung durch wöchentliche Halbierung der Dosis schrittweise beendet werden.
Niereninsuffizienz
Da die Dosis immer bis zur individuellen Verträglichkeitsgrenze auftitriert wird, ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine besondere Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatininspiegel >250 ^mol/l) liegen keine Erfahrungen vor; die Anwendung von Nebivolol wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Leberinsuffizienz
Für Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzte Daten vor. Die Anwendung von Nebivolol Actavis ist daher bei diesen Patienten kontraindiziert.
Ältere Patienten
Da die Dosis immer bis zur individuellen Verträglichkeitsgrenze auftitriert wird, ist bei älteren Patienten keine besondere Dosierungsvorschrift erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Bisher wurden keine Studien mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Die Anwendung wird daher bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Leberinsuffizienz oder Leberfunktionsstörungen Akutes Herzversagen, kardiogener Schock oder akute Dekompensation einer Herzinsuffizienz mit erforderlicher i.v. inotroper TherapieNebivolol Actavis ist außerdem, wie andere Betarezeptorenblocker auch, kontraindiziert bei:
Sick-Sinus-Syndrom, einschließlich sinuatrialer Block AV-Block 2. oder 3. Grades (ohne Herzschrittmacher) Anamnestisch bekanntem Bronchialspasmus und Bronchialasthma Unbehandeltem Phäochromozytom Metabolischer Azidose Bradykardie (Herzfrequenz < 60 Schläge/min vor Therapiebeginn) Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg) Schwerer peripherer Durchblutungsstörungen Gleichzeitiger Behandlung mit Floctafenin (siehe Abschnitt 4.5) Gleichzeitiger Behandlung mit Sultoprid (siehe Abschnitt 4.5)4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Siehe auch Abschnitt 4.8.
Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten allgemein für Beta-Rezeptorenblocker.
Anästhesie
Unter Betablockade ist das Risiko für kardiale Arrhythmien im Rahmen der Narkoseeinleitung und Intubation herabgesetzt. Sofern eine Betablockade im Rahmen der Operationsvorbereitung unterbrochen wird, ist der beta-adrenerge Antagonist mindestens 24 Stunden zuvor abzusetzen. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anästhetika, die eine myokardiale Depression verursachen können. Durch intravenöse Gabe von Atropin kann der Patient vor vagalen Reaktionen geschützt werden.
Herz und Kreislauf
Beta-adrenerge Antagonisten sollten im Allgemeinen bei Patienten mit unbehandelter Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden. Sie kommen erst dann zur Anwendung, wenn der Zustand des Patienten stabilisiert worden ist.
Bei koronarer Herzerkrankung sollte die Behandlung mit einem beta-adrenergen Antagonisten schrittweise (d.h. über 1–2 Wochen) beendet werden. Falls erforderlich, ist gleichzeitig eine Alternativbehandlung einzuleiten, um eine Exazerbation der Angina pectoris zu verhindern.
Beta-adrenerge Antagonisten können eine Bradykardie verursachen. Wenn die Herzfrequenz in Ruhe unter 50 – 55 Schläge/min abfällt oder der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Bradykardie hindeuten, muss die Dosis reduziert werden.
Beta-adrenerge Antagonisten sind mit besonderer Vorsicht anzuwenden bei Vorliegen
von peripheren Durchblutungsstörungen (Raynaud-Phänomen oder Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens), da sie diese Störungen verstärken können.; eines AV-Blocks 1.Grades, wegen der negativen Wirkung der Betablocker auf die Überleitungszeit; einer Prinzmetal-Angina durch ungehemmte Alpha-Rezeptoren vermittelte koronare Vasokonstriktion, da beta-adrenerge Antagonisten die Häufigkeit und Schwere der pektanginösen Attacken erhöhen können.Die gleichzeitige Anwendung von Nebivolol mit Kalziumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ, mit Antiarrhythmika Klasse I und mit zentral wirksamen Antihypertensiva wird generell nicht empfohlen (Einzelheiten siehe Abschnitt 4.5).
Stoffwechsel/Endokrinologie
Die Behandlung mit Nebivolol hat keine Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel in DiabetesPatienten. Dennoch ist bei der Behandlung von Diabetikern besondere Vorsicht erforderlich, da die Zeichen einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitationen) durch Nebivolol maskiert werden können.
Betablocker können die Tachykardie im Rahmen einer Hyperthyreose maskieren. Abruptes Absetzen kann zur Verstärkung der Symptome führen.
Atmungsorgane
Bei chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen dürfen beta-adrenerge Antagonisten nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da sie die Atemwegsobstruktion verstärken können.
Sonstiges
Patienten mit bekannter Psoriasis sollten beta-adrenerge Antagonisten nur nach sorgfältiger Überlegung anwenden.
Beta-adrenerge Antagonisten können die Überempfindlichkeit gegenüber Allergenen sowie die Ausprägung einer anaphylaktischen Reaktion verstärken.
Betablocker können die Lakrimation herabsetzen (zur Information für Kontaktlinsenträger).
Zu Beginn einer Behandlung mit Nebivolol bei chronischer Herzinsuffizienz sind regelmäßige Kontrollen erforderlich. Zur Dosierung und Art der Anwendung siehe Abschnitt 4.2. Ein Therapieabbruch darf nicht abrupt erfolgen, es sei denn, dies ist aus anderen Gründen eindeutig erforderlich. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.2.
Sonstige Bestandteile
Lactose
Patienten mit den seltenen erblichen Erkrankungen Galaktoseintoleranz, völligem-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die folgenden Interaktionen beziehen sich auf beta-adrenerge Antagonisten im Allgemeinen.
Klasse-I-Antiarrhythmika (Chinidin, Hydrochinidin, Cibenzolin, Flecainid, Disopyramid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon)
Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitung kann potenziert und die negativ-inotrope Wirkung verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kalziumantagonisten vom Verapamil/Diltiazem-Typ
Kontraktilität und atrioventrikuläre Überleitung können negativ beeinflusst werden. Unter Behandlung mit ß-Blockern kann die intravenöse Gabe von Verapamil zu ausgeprägter Hypotonie und atrioventrikulärer Blockierung führen (siehe Abschnitt 4.4).
Zentral wirksame Antihypertensiva (Clonidin, Guanfacin, Moxonidin, Methyldopa, Rilmenidin)
Bei gleichzeitiger Anwendung von ß-Blockern und zentral wirksamen Antihypertensiva kann sich eine vorbestehende Herzinsuffizienz durch Senkung des zentralen Sympathikotonus (mit Vasodilatation sowie Abnahme von Herzfrequenz und Herzzeitvolumen) verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei plötzlichem Absetzen (insbesondere vor der Beendigung der ß-Blocker-Therapie) besteht ein erhöhtes Risiko für einen “Rebound-Hypertonus”.
Klasse-III-Antiarrhythmika (Amiodaron)
Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitung kann potenziert werden.
Volatile, halogenierte Anästhetika
Bei gleichzeitiger Anwendung von beta-adrenergen Antagonisten und Anästhetika kann die Reflextachykardie unterdrückt und das Risiko einer Hypotonie erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4). Grundsätzlich sollte das plötzliche Absetzen einer Betablockerbehandlung vermieden werden. Der Anästhesist muss über die Behandlung mit Nebivolol informiert werden.
Insulin und orale Antidiabetika
Nebivolol beeinflusst nicht den Blutzuckerspiegel, kann aber bei gleichzeitiger Anwendung einige Symptome der Hypoglykämie maskieren (Palpitationen, Tachykardie).
Baclofen (Antispastikum), Amifostin (antineoplastisches Adjuvans)
Durch die gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva ist eine Blutdrucksenkung sehr wahrscheinlich, sodass die Dosierung der antihypertensiven Mittel entsprechend angepasst werden sollte.
Digitalisglykoside
Bei gleichzeitiger Anwendung kann die atrioventrikuläre Überleitungszeit verlängert sein. In klinischen Studien ergaben sich jedoch keine Hinweise auf klinisch relevante Wechselwirkungen. Die Kinetik von Digoxin wird durch Nebivolol nicht beeinflusst.
Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (Amddopin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Nitrendipin)
Bei gleichzeitiger Anwendung kann das Risiko für Hypotonien erhöht sein. Auch eine weitere Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei vorbestehender Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.
Antipsychotika, Antidepressiva (Trizyklika, Barbiturate, Phenothiazine), organische Nitrate und andere Antihypertensiva
Bei gleichzeitiger Anwendung wird die hypotensive Wirkung der Betablocker verstärkt (additive Wirkung).
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) haben keinen Einfluss auf die blutdrucksenkende Wirkung von Nebivolol.
Sympathomimetika
Bei gleichzeitiger Anwendung kann die Wirkung beta-adrenerger Antagonisten aufgehoben werden. Bei Anwendung von beta-adrenergen Wirkstoffen kann es zu ungehemmter alpha-adrenerger Wirkung der Sympathomimetika mit alpha- und beta-adrenerg vermittelten Wirkungen (Risiko zu Hypertonie, schwere Bradykardien und AV-Block) kommen.
Nebivolol wird unter anderem über das Isoenzym CYP2D6 verstoffwechselt. Bei Anwendung von Wirkstoffen, die dieses Enzym hemmen, kann daher der Nebivolol-Plasmaspiegel ansteigen. Insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Nebivolol mit Bupropion, Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin, Chinidin, Chloroquin, Levomepromazin oder Terbinafin kann so mit erhöhtem Risiko für ausgeprägte Bradykardien und andere Nebenwirkungen einhergehen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin zeigte sich zwar ein Anstieg des NebivololPlasmaspiegels, dies hatte jedoch keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit. Durch gleichzeitige Anwendung von Ranitidin wurde die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Behandlung mit einem Antazidum ist möglich, sofern Nebivolol Actavis zu den Mahlzeiten und das Antazidum zwischen den Mahlzeiten eingenommen wird.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Nebivolol und Nicardipin waren die Plasmaspiegel beider Substanzen etwas erhöht, ohne dass dadurch jedoch die klinischen Wirkungen beeinflusst wurden. Durch gleichzeitige Einnahme von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid wurde die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht beeinflusst. Nebivolol hat seinerseits keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Durch die pharmakologischen Wirkungen von Nebivolol kann die Schwangerschaft und/oder der Fötus/das Neugeborene beeinträchtigt werden. Allgemein wird die Durchblutung der Plazenta durch Betarezeptorenblocker vermindert, und diese Wirkung wurde für intrauterine Wachstumsverzögerung, intrauterinen Fruchttod, Abort und vorzeitige Wehentätigkeit verantwortlich gemacht. Beim Fötus und Neugeborenen können unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämien oder Bradykardien) auftreten. Sofern eine Behandlung mit Betarezeptorenblockern in der Schwangerschaft erforderlich ist, sind ß1-selektive Adrenozeptorenblocker vorzuziehen.
Nebivolol sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Wenn eine Behandlung mit Nebivolol als erforderlich angesehen wird, sind der uteroplazentäre Blutfluss und das fetale Wachstum engmaschig zu kontrollieren. Beim Auftreten von schädlichen Wirkungen auf die Schwangerschaft oder den Fötus muss eine Therapieumstellung erwogen werden. Auch das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden. Symptome wie Hypoglykämien oder Bradykardie treten üblicherweise innerhalb der ersten drei Lebenstage auf.
Stillzeit
In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Nebivolol in die Muttermilch übertritt. Ob dies auch für den Menschen zutrifft, ist nicht bekannt. Insgesamt treten Betablocker, insbesondere lipophile Verbindungen wie Nebivolol und seine aktiven Metabolite, häufig, aber in sehr unterschiedlichem Ausmaß in die Muttermilch über. Es wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Nebivolol nicht zu stillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die Untersuchungen zur Pharmakodynamik zeigen, dass Nebivolol keinen Einfluss auf psychomotorische Funktionen hat. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass in gelegentlichen Fällen Schwindel und Müdigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 Nebenwirkungen
Wegen der Unterschiede zwischen den zugrundeliegenden Krankheitsbildern werden die Nebenwirkungen für die Hypertonie- und Herzinsuffizienzbehandlung getrennt aufgeführt.
Die gemeldeten Nebenwirkungen, die meist von geringer bis mittelgradiger Intensität waren, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt:
Häufig: > 1/100 und < 1/10
Gelegentlich: > 1/1.000 und < 1/100
Sehr selten: < 1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Erkrankungen des Immunsystems:
Nicht bekannt: Angioneurotisches Ödem, Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Alpträume, Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien
Sehr selten: Synkope
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardie, Herzinsuffizienz, verzögerte AV-Überleitung/AV-Block
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, (Zunahme einer) Claudicatio intermittens
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Dyspnoe
Gelegentlich: Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Übelkeit, Diarrhoe
Gelegentlich: Dyspepsie, Meteorismus, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag/Erythem
Sehr selten: Verstärkung einer vorbestehenden Psoriasis
Nicht bekannt: Urtikaria
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Ödeme
Über folgende Nebenwirkungen wurden bei beta-adrenergen Antagonisten berichtet: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrtheit, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Phänomen, Augentrockenheit, okulomukokutane Toxizität vom Practolol-Typ.
Daten zu unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz liegen aus einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie vor, bei der 1067 Patienten mit Nebivolol und 1061 Patienten mit Placebo behandelt wurden. In dieser Studie berichteten insgesamt 449 Patienten (42,1 %) unter Nebivolol von unerwünschten Wirkungen mit zumindest möglichem Kausalzusammenhang zur Behandlung. Unter Placebo waren dies 334 Patienten (31,5 %). Die häufigsten unter Nebivolol beobachteten Nebenwirkungen waren Bradykardie und Schwindel, die bei jeweils ca. 11 % der Patienten auftraten. Unter Placebo lag deren Häufigkeit bei ca. 2 % bzw. 7 %.
Nebenwirkungen mit zumindest möglichem Zusammenhang zur Behandlung und mit besonderer Relevanz für die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz wurden in folgender Häufigkeit berichtet: Eine Zunahme der Herzinsuffizienz entwickelte sich bei 5,8 % der Patienten unter Nebivolol und bei 5,2 % der Patienten unter Placebo. Eine orthostatische Hypotonie wurde bei 2,1 % der Patienten unter Nebivolol und bei 1,0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Eine Arzneimittelunverträglichkeit trat bei 1,6 % der Patienten unter Nebivolol und bei 0,8 % der Patienten unter Placebo auf. Ein AV-Block 1. Grades trat bei 1,4 % der Patienten unter Nebivolol und bei 0,9 % der Patienten unter Placebo auf. Ödeme der unteren Extremität wurden bei 1,0 % der Patienten unter Nebivolol und 0,2 % der Patienten unter Placebo beobachtet.Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
4.9 Überdosierung
Bezüglich Überdosierung mit Nebivolol sind keine Daten verfügbar.
Symptome
Symptome einer Überdosierung von Betarezeptorenblockern sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und akutes Herzversagen.
Behandlung
Bei einer Überdosierung oder Überempfindlichkeitsreaktion sollte der betroffene Patient auf einer Intensivstation engmaschig überwacht und behandelt werden. Dabei sollte auch eine Kontrolle der Blutzuckerspiegel erfolgen. Durch Magenspülung sowie Gabe von Aktivkohle und Laxantien kann die Resorption von noch im Gastrointestinaltrakt befindlichen Arzneimittelrückständen verhindert werden. Eventuell wird eine künstliche Beatmung erforderlich. Bradykardie und ausgeprägter Vagustonus sollten durch Gabe von Atropin oder Methylatropin behandelt werden, Hypotonie und Kreislaufschock durch Plasma/Plasmaersatzflüssigkeit und, falls erforderlich, Katecholamingabe. Die Blockade des Betarezeptors kann durch langsame intravenöse Zufuhr von Isoprenalinhydrochlorid (Anfangsdosis ca. 5 ^g/min) oder Dobutamin (Anfangsdosis 2,5 ^g/min) antagonisiert werden, bis die erforderliche Wirkung eintritt. In therapierefraktären Fällen ist eine Kombination von Isoprenalin und Dobutamin möglich. Wenn auch das nicht den gewünschten Effekt bringt, kann die intravenöse Gabe von 50 – 100 ^g/kg Glucagon i.v. in Betracht gezogen werden. Falls erforderlich, sollte die Injektion innerhalb einer Stunde wiederholt und – wiederum falls erforderlich – von einer i.v. GlucagonInfusion (70 ^g/kg/h) gefolgt werden. Bei extremer, therapieresistenter Bradykardie kann ein Schrittmacher gelegt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, selektiv; ATC-Code: C07AB12
Nebivolol ist ein Racemat aus zwei Enantiomeren, SRRR-Nebivolol (oder D-Nebivolol) und RSSS-Nebivolol (oder L-Nebivolol). Es vereint zwei verschiedene pharmakologische Wirkungen: Einen kompetitiven und selektiven Beta-Rezeptor-Antagonismus, der auf das SRRR-Enantiomer (D-Enantiomer) zurückgeführt wird.
Eine leichte vasodilatierende Wirkung durch Interaktion mit dem L-Arginin/Stickstoffmonoxid-Stoffwechselweg.Nach Einzel- und Mehrfachgaben von Nebivolol nehmen Herzfrequenz und Blutdruck in Ruhe und bei Belastung bei normotensiven Versuchspersonen wie auch bei hypertensiven Patienten ab. Die antihypertensive Wirkung bleibt bei langfristiger Therapie erhalten.
In therapeutischer Dosierung besitzt Nebivolol keine alpha-antagonistische Wirkung.
Der Gefäßwiderstand im systemischen Kreislauf sinkt bei hypertensiven Patienten unter akuter wie auch unter langfristiger Therapie mit Nebivolol. Trotz einer Abnahme der Herzfrequenz verringert sich das Herzzeitvolumen in Ruhe und bei Belastung unter Umständen nur wenig, da das Schlagvolumen ansteigt. Ob die unterschiedliche Hämodynamik im Vergleich zu anderen ßl-Rezeptor-Antagonisten eine klinische Relevanz besitzt, ist noch unklar.
Bei Patienten mit Hypertonie steigert Nebivolol die NO-vermittelte vaskuläre Reaktion auf Acetylcholin (ACh), die bei endothelialer Dysfunktion abgeschwächt verläuft.
In einer Placebo-kontrollierten Mortalitäts-Morbiditäts-Studie wurden 2128 Patienten >70 Jahren (Altersmedian: 75,2 Jahre) im Mittel 20 Monate lang beobachtet. Alle Patienten hatten eine stabile chronische Herzinsuffizienz mit oder ohne Einschränkung der linksventrikulären Auswurffraktion (mittlere LVEF: 36 ± 12,3 % – dabei hatten 56 % der Patienten eine LVEF unter 35 %, 25 % eine LVEF zwischen 35 % und 45 % und 19 % eine LVEF von über 45 %). Unter Nebivolol (zusätzlich zur üblichen Standardtherapie) verlängerte sich die Zeitdauer bis zum Eintreten des Todes oder einer stationären Krankenhausaufnahme wegen kardiovaskulärer Erkrankung (primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie) signifikant; das relative Risiko nahm um 14 %, das absolute Risiko um 4,2 % ab. Diese Risikoreduktion wurde nach 6 Monaten Behandlungsdauer sichtbar und blieb über die gesamte Beobachtungsdauer (Median: 18 Monate) nachweisbar. Der Einfluss von Nebivolol zeigte sich unabhängig von Alter, Geschlecht und linksventrikulärer Auswurffraktion der Studienteilnehmer. Der Vorteil gegenüber Placebo bezüglich der Mortalität jeglicher Ursache war statistisch nicht signifikant (absolute Risikoreduktion: 2,3 %).
Unter Nebivolol traten seltener plötzliche Todesfälle auf als unter Placebo (4,1 % vs. 6,6 %; relative Risikoreduktion: 38 %).
In tierexperimentellen In-vitro – und In-vivo -Studien zeigte Nebivolol keine intrinsische sympathomimetische Aktivität.
In tierexperimentellen In-vitro – und In-vivo- Studien zeigte Nebivolol in therapeutischer Dosierung keine membranstabilisierende Wirkung.
Bei gesunden Probanden hat Nebivolol keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Belastbarkeit oder Ausdauer.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Beide Nebivolol-Enantiomere werden nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die Resorption wird durch eine Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst; Nebivolol kann daher zu den Mahlzeiten oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Nebivolol wird durch umfangreiche Stoffwechselprozesse, teilweise zu aktiven Hydroxymetaboliten metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt über alizyklische und aromatische Hydroxylierung, N-Dealkylierung und Glukuronidierung; zusätzlich werden Glukuronide der Hydroxymetabolite gebildet. Die Metabolisierung von Nebivolol durch aromatische Hydroxylierung unterliegt dem CYP2D6-abhängigen genetischen oxidativen Polymorphismus. Bei Schnellmetabolisierern ist Nebivolol nach oraler Einnahme zu durchschnittlich 12 %, bei Langsammetabolisierern praktisch vollständig bioverfügbar. Im Gleichgewichtszustand ist – bei gleicher Dosierung – die Plasmaspitzenkonzentration der unveränderten Substanz bei Langsammetabolisierern etwa 23-fach höher als bei Schnellmetabolisierern; bei Berücksichtigung der unveränderten Ausgangssubstanz und der aktiven Metabolite zusammen unterscheiden sich die Plasmaspitzenspiegel noch um den Faktor 1,3 bis 1,4. Aufgrund dieser unterschiedlichen Stoffwechselraten sollte die Nebivolol-Dosis immer an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden. Langsammetabolisierer benötigen in der Regel eine geringere Dosis.
Bei Schnellmetabolisierern ist die Eliminationshalbwertszeit der Nebivolol-Enantiomere im Durchschnitt 10 Stunden, bei Langsammetabolisierern 3– bis 5-mal länger. Der Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomers ist bei Schnellmetabolisierern etwas höher als der des SRRR-Enantiomers, bei Langsammetabolisierern ist dieser Unterschied ausgeprägter. Die Eliminationshalbwertszeit der Hydroxymetabolite beider Enantiomere ist bei Schnellmetabolisierern durchschnittlich 24 Stunden, bei Langsammetabolisierern etwa doppelt so lang.
Die meisten Menschen sind Schnellmetabolisierer; bei ihnen wird die Gleichgewichtskonzentration im Plasma für Nebivolol innerhalb von 24 Stunden, für die Hydroxymetabolite innerhalb einiger Tage erreicht.
Zwischen 1 und 30 mg ist der Plasmaspiegel proportional zur Dosis. Die Pharmakokinetik von Nebivolol ist nicht altersabhängig.
Beide Nebivolol-Enantiomere werden im Plasma hauptsächlich an Albumin gebunden.
Die Plasmaproteinbindung beträgt 98,1 % für SRRR-Nebivolol und 97,9 % für RSSS-Nebivolol.
Innerhalb einer Woche nach Verabreichung werden 38 % der aufgenommenen Dosis im Urin und 48 % im Stuhl ausgeschieden. Weniger als 0,5 % der aufgenommenen Dosis erscheint in unveränderter Form im Urin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Siliciumdioxid, hochdisperses
Magnesiumstearat
Croscarmellose-Natrium
Macrogol 6000
Lactose-Monohydrat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Aluminium (beschichtete) PVC/PE/PVDC-Blisterpackung mit 7, 10 oder 15 Tabletten und HDPE-
Behältnis mit LDPE-Originalitätsverschlussdeckel
Packungsgrößen :
Umkarton mit Blisterpackung: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 Tabletten und
Anstaltspackung mit 500 (10 × 50) Tabletten
HDPE-Tablettenbehältnis: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 Tabletten und Anstaltspackung mit 500 (10 × 50) Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76 – 78
220 Hafnarfjördur Island
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–27569
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 23.05.2008
Verlängerung der Zulassung: 17.01.2015
10. STAND DER INFORMATION
03/2020
Mehr Informationen über das Medikament Nebivolol Actavis 5 mg Tabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27569
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf, Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjördur, Island