Naropin 10 mg/ml - Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Naropin 2 mg/ml – Injektionslösun­g/Infusionslösung

Naropin 7,5 mg/ml – Injektionslösung

Naropin 10 mg/ml – Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Naropin 2 mg/ml:

1 ml Injektionslösung/ Infusionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 2 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Ampulle mit 10 ml oder 20 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 20 mg bzw. 40 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Beutel mit 100 ml oder 200 ml Infusionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 200 mg bzw. 400 mg Ropivacainhydrochlo­rid

Naropin 7,5 mg/ml:

1 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 7,5 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Ampulle mit 10 ml oder 20 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 75 mg bzw. 150 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Naropin 10 mg/ml:

1 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 10 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

1 Ampulle mit 10 ml oder 20 ml Injektionslösung enthält Ropivacainhydrochlo­rid-Monohydrat entsprechend 100 mg bzw. 200 mg Ropivacainhydrochlo­rid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

2 mg/ml:

Jede 10 ml Ampulle enthält 1,48 mmol (34 mg) Natrium-Ionen

Jede 20 ml Ampulle enthält 2,96 mmol (68 mg) Natrium-Ionen

Jeder 100 ml Beutel enthält 14,8 mmol (340 mg) Natrium-Ionen

Jeder 200 ml Beutel enthält 29,.6 mmol (680 mg) Natrium-Ionen

7.5 mg/ml:

Jede 10 ml Ampulle enthält 1,3 mmol (29.9 mg) Natrium-Ionen

Jede 20 ml Ampulle enthält 2,6 mmol (59.8 mg) Natrium-Ionen

10 mg/ml:

Jede 10 ml Ampulle enthält 1,2 mmol (28 mg) Natrium-Ionen

Jede 20 ml Ampulle enthält 2,4 mmol (56 mg) Natrium-Ionen

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung/ Infusionslösung

Klare, farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Naropin 7,5mg/ml ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahre

zur Anästhesie in der Chirurgie:

Naropin 10mg/ml ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahre

zur Anästhesie in der Chirurgie:

Naropin 2mg/ml ist indiziert zur Behandlung akuter Schmerzzustände bei Erwachsenen und

Jugendlichen über 12 Jahre

Bei Kleinkindern ab 1 Jahr und bei Kindern bis einschließlich 12 Jahre (peri- und postoperativ):

Bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern bis einschließlich 12 Jahre (peri- und postoperativ):

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Naropin soll nur von Ärzten, die Erfahrung mit der Regionalanästhesie haben, oder unter deren Aufsicht angewendet werden.

Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für die häufig angewendeten Blockaden. Es soll die kleinste Dosis, die eine wirksame Blockade hervorruft, angewendet werden. Die Entscheidung für eine bestimmte Dosis beruht auf der klinischen Erfahrung des Anwenders und auf dem Status des Patienten.

Tabelle 1 Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Im Allgemeinen erfordert die Operationsanästhe­sie (z.B. epidurale Anwendung) höhere Konzentrationen und Dosen. Zur Epiduralanästhesie, bei der eine komplette motorische Blockade für den chirurgischen Eingriff erforderlich ist, wird Naropin 10 mg/ml empfohlen. Zur Analgesie (z.B. epidurale Anwendung zur akuten Schmerzbehandlung) werden niedrigere Konzentrationen und Dosen empfohlen.

Eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird empfohlen. Bei Injektion einer hohen Dosis wird eine Testdosis von 3 – 5 ml Lidocain mit Adrenalin (Epinephrin) (Xylocain 2 % mit Adrenalin (Epinephrin) 1:200.000) empfohlen. Eine ungewollte intravaskuläre Injektion kann sich durch eine vorübergehende Steigerung der Herzfrequenz ausdrücken, eine versehentliche intrathekale Injektion durch Anzeichen einer Spinalblockade.

Eine Aspiration sollte vor und während der Verabreichung der Hauptdosis wiederholt werden. Die

Hauptdosis sollte langsam injiziert werden oder in ansteigenden Dosen mit einer Rate von 25 – 50 mg/min, während die vitalen Funktionen des Patienten unter dauerndem verbalen Kontakt streng zu überwachen sind. Bei Auftreten toxischer Symptome sollte die Injektion sofort gestoppt werden.

Bei Epiduralblockaden bei chirurgischen Eingriffen wurden Einzeldosen bis zu 250 mg Ropivacain angewendet und gut vertragen.

Bei Brachialplexus­blockaden wurde an einer beschränkten Anzahl von Patienten eine Einzeldosis von 300 mg gegeben und gut vertragen.

Bei Anwendung länger dauernder Blockaden, entweder durch kontinuierliche Epiduralinfusion oder wiederholte Bolusinjektion, müssen die Risiken toxischer Plasmakonzentra­tionen oder lokaler Neuralverletzungen bedacht werden. Bei Erwachsenen wurden sowohl kumulative Dosen bis zu 675 mg Ropivacain innerhalb von 24 Stunden in der Chirurgie und zur postoperativen Analgesie gut toleriert als auch postoperative kontinuierliche Epiduralinfusionen mit Raten bis zu 28 mg/h innerhalb von 72 Stunden. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten wurden höhere Dosen bis zu 800 mg/Tag verabreicht, wobei verhältnismäßig wenig unerwünschte Wirkungen aufgetreten sind.

Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgende Technik empfohlen: Wenn nicht schon vor der Operation durchgeführt, wird via Epiduralkatheter mit Naropin 7,5 mg/ml eine Epiduralblockade erzeugt. Analgesie wird mit einer Infusion von Naropin 2 mg/ml aufrechterhalten. Die Infusionsraten von 6 – 14 ml (12 – 28 mg) pro Stunde sichern bei mäßigen bis schweren postoperativen Schmerzen in den meisten Fällen eine ausreichende Analgesie mit nur geringer und nicht-progressiver motorischer Blockade. Die maximale Wirkdauer eines Epiduralblocks beträgt 3 Tage. Die Wirkung der Analgesie sollte aber genau beobachtet werden, um den Katheter sobald als möglich entfernen zu können. Mit dieser Technik wurde eine signifikante Reduktion des Bedarfes an Opioiden ermöglicht.

In klinischen Studien wurde zur postoperativen Schmerzbehandlung für bis zu 72 Stunden eine epidurale Infusion mit Naropin 2mg/ml allein oder mit Fentanyl i-4|ig/ml kombiniert verabreicht. Die Kombination von Naropin und Fentanyl bewirkte eine bessere Schmerzlinderung, verursachte jedoch opioide Nebenwirkungen. Die Kombination von Naropin und Fentanyl wurde nur für Naropin 2 mg/ml untersucht.

Wenn länger dauernde periphere Nervenblockaden erzeugt werden – entweder durch kontinuierliche InfUsion oder wiederholte Bolusverabreichung – müssen die Risiken für die Erreichung einer toxischen Plasmakonzentration oder für lokale Nervenverletzungen in Erwägung gezogen werden. In klinischen Studien wurde vor der Operation der Femoralisblock mit 300 mg Naropin 7,5 mg/ml bzw. der Interskalenusblock mit 225 mg Naropin 7,5 mg/ml hergestellt. Die Analgesie wurde dann mit Naropin 2 mg/ml aufrechterhalten. Infusionsraten bzw. intermittierende Bolusverabreichun­gen von 10–20 mg pro Stunde sorgten für die Zeitdauer von 48 Stunden für eine adäquate Analgesie und wurden gut vertragen.

Konzentrationen über 7,5 mg/ml Naropin sind für Sectio caesarea nicht dokumentiert.

Kinder

Tabelle 2 Epiduralblockade Kinder im Alter von 0 (reife Neugeborene) bis einschließlich 12 Jahre

Die Anwendung von Ropivacain 7,5mg/ml und 10mg/ml kann mit systemischer oder zentralnervöser Toxizität bei Kindern in Verbindung gebracht werden. Niedrigere Dosierungen (2 mg/ml und 5 mg/ml) sind für die Anwendung in dieser Population besser geeignet.

Die Verwendung von Ropivacain bei frühgeborenen Kindern ist nicht dokumentiert.

Tabelle 3

Periphere Nervenblockade. Kleinkinder und Kinder von 1–12 Jahren

Die Dosierung für die einfache periphere Nervenblockade (z.B.: Blockade des Nervus ilinguinalis, Blockade des Plexus brachialis) sollte 2,5–3,0 mg/kg nicht überschreiten.

Die Dosierungsangaben für die periphere Nervenblockade bei Kleinkindern und Kindern stellen einen Richtwert für Kinder ohne schwere Erkrankungen dar. Bei Kindern mit schweren Erkrankungen werden geringere Dosierungen und enge Überwachung empfohlen.

Um eine intravasale Injektion zu vermeiden, ist sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion geboten. Die vitalen Funktionen des Patienten sind während der Injektion streng zu überwachen. Beim Auftreten toxischer Symptome ist die Injektion sofort zu stoppen.

Bei einer Dosis von 2 mg/kg mit einem Volumen von 1 ml/kg ruft eine einzelne Caudal-epiduralinjektion von Ropivacain 2 mg/ml bei den meisten Patienten eine adäquate postoperative Analgesie unterhalb von T12 hervor. Entsprechend den Empfehlungen in Standardwerken kann das Volumen der Caudal-epiduralinjektion zur Erzielung einer unterschiedlichen Ausbreitung des sensorischen Blocks angepasst werden. Dosen bis zu 3 mg/kg mit einer Ropivacain – Konzentration von 3 mg/ml bei Kindern über 4 Jahre wurden untersucht. Jedoch ist diese Konzentration mit einer höheren Inzidenz einer motorischen Blockade verbunden.

Eine Fraktionierung der kalkulierten Lokalanästheti­kumdosis wird unabhängig vom Verabreichungsweg empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ropivacain oder andere Lokalanästhetika vom Amidtyp.

Allgemeine Gegenanzeigen in Verbindung mit einer Epiduralanästhesie sollten unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum berücksichtigt werden.

Intravenöse Regionalanästhesie

Paracervikalanästhe­sie in der Geburtshilfe

Hypovolämie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Regionalanästhesien sollten ausschließlich in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten und mit entsprechend ausgebildetem Personal erfolgen. Ausrüstung und Arzneimittel für eine notfallmäßige Wiederbelebung sollten bereitgestellt se­in.

Patienten, bei denen eine große Blockade vorgenommen wird, sollten in optimaler Verfassung sein und schon vor Beginn der Blockade eine i.v. Kanüle gelegt bekommen.

Der verantwortliche Arzt sollte die notwendigen Vorkehrungen treffen, um eine intravasale Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2), entsprechend ausgebildet sein und über ausreichende Kenntnisse über Diagnose und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und andere Komplikationen, wie unbeabsichtigte Subarachnoida­linjektion, die eine hohe Spinalblockade mit Apnoe und Hypotonie verursachen kann, verfügen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Konvulsionen traten am häufigsten nach einem Brachialplexusblock und Epiduralblock auf, wahrscheinlich entweder aufgrund unbeabsichtigter intravasaler Injektion oder rascher Resorption vom Injektionsort.

Vorsicht ist geboten, um zu verhindern, dass in entzündete Bereiche injiziert wird.

Epidural- und Intrathekalanästhe­sie können zu Hypotonie und Bradykardie führen. Hypotonie sollte umgehend mit einem intravenösen Vasopressor und adäquater Volumentherapie behandelt werden.

Bei Patienten, die mit Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron) behandelt werden, sollte eine sorgfältige Überwachung und EKG-Kontrolle in Betracht gezogen werden, da sich die kardialen Wirkungen addieren können.

Bei der Anwendung von Naropin zur Epiduralanästhesie oder zur Blockade peripherer Nerven wurde von Herzstillstand berichtet, besonders nach unbeabsichtigter intravaskulärer Verabreichung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herzerkrankung. In manchen Fällen war die Reanimation schwierig. Sollte ein Herzstillstand auftreten, kann es sein, dass länger dauernde Reanimationsan­strengungen unternommen werden müssen, um die Möglichkeit eines erfolgreichen Ausganges zu verbessern.

Bestimmte Lokalanästhesien, wie Injektionen in Kopf- und Nackenregionen können, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, von einer größeren Häufigkeit von schweren Nebenwirkungen begleitet sein.

Große periphere Nervenblockaden können die Anwendung großer Mengen des Lokalanästhetikums in stark vaskularisierten Bereichen einschließen, oft in der Nähe großer Gefäße, wo ein erhöhtes Risiko einer intravasalen Injektion und/oder raschen systemischen Absorption besteht, was zu einer hohen Plasmakonzentration führen kann.

Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika des Amidtyps sollte in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Hypovolämie entwickeln aus irgendeinem Grund während einer Epiduralanästhesie, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, plötzliche und schwere Hypotonie.

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand, sei es als Folge des Alters oder im Zusammenhang mit anderen Ursachen, wie teilweisem oder vollständigem Herzblock, schwerer Lebererkrankung oder stark eingeschränkter Nierenfunktion, sollten besonders genau beobachtet werden, wenn auch bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie besonders häufig angezeigt ist.

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung sollte die Dosis als Folge der verzögerten Ausscheidung vermindert werden. Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich. Azidose und verminderte Plasmaprotein­konzentrationen, wie sie häufig bei Patienten mit chronischem Nierenversagen beobachtet werden, erhöhen möglicherweise die Gefahr einer systemischen Toxizität.

Naropin – Lösung zur parenteralen Anwendung ist wahrscheinlich porphyrinogen und soll nur an Patienten mit akuter Porphyrie verschrieben werden, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht. Geeignete Vorsichtsmaßnahmen sind im Fall gefährdeter Patienten entsprechend der Standardliteratur und/oder nach Rücksprache mit Experten auf diesem Gebiet zu treffen.

Chondrolyse

Es gab Erfahrungsberichte (Post-Marketing Berichte) von Chondrolyse bei Patienten, die eine postoperative kontinuierliche intra-artikuläre Infusion von Lokalanästhetika einschließlich Ropivacain erhalten haben. Die Mehrzahl der berichteten Fälle von Chondrolyse betraf das Schultergelenk. Die intra-artikuläre kontinuierliche Infusion ist keine zugelassene Indikation für Naropin. Die intraartikuläre kontinuierliche Infusion mit Naropin sollte vermieden werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen ist.

Dieses Arzneimittel enthält maximal 3,7 mg Natrium (Na+) pro ml. Das ist bei Patienten mit kontrollierter, natriumreduzierter Diät zu berücksichtigen.

Eine länger dauernde Verabreichung von Ropivacain ist bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden, zu vermeiden, siehe 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.

Besondere Vorsicht ist bei Neugeborenen geboten, aufgrund eines noch nicht vollständig ausgebildeten Metabolismus. Die während klinischer Studien bei Neugeborenen beobachteten großen Schwankungen der Plasmakonzentra­tionen von Ropivacain zeigen, dass es möglicherweise ein erhöhtes Risiko für systemische Toxizität in dieser Altersgruppe gibt, besonders während einer kontinuierlichen Epiduralinfusion. Die empfohlenen Dosen bei Neugeborenen basieren auf begrenzten klinischen Daten. Wenn Ropivacain bei dieser Patientengruppe angewendet wird, ist bedingt durch die langsame Elimination bei Säuglingen ein Monitoring der systemischen Toxizität (z.B. durch Zeichen von ZNS Toxizität, EKG, Sauerstoffsättigung (SpO2)) und lokalen Neurotoxizität (z.B. längere Erholungszeit) erforderlich, das nach Beendigung der Infusion weitergeführt werden soll.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 7,5 mg/ml und 10mg/ml wurde bei Kindern bis einschließlich 12 Jahre nicht ermittelt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 2 mg/ml in der Feldblockade wurde bei Kindern bis einschließlich 12 Jahre nicht ermittelt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 2mg/ml in der peripheren Nervenblockade wurde bei Säuglingen <1 Jahr nicht ermittelt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Naropin sollte bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder strukturverwandte Arzneimittel (z.B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin) erhalten, mit Vorsicht angewendet werden, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Naropin mit Allgemeinanästhe­tika oder Opioiden kann die einzelnen (Neben)Wirkungen potenzieren. Spezifische Wechselwirkun­gsstudien mit Ropivacain und Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 1A2 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten 3-Hydroxy-Ropivacain beteiligt. In vivo wurde die Plasmaclearance von Ropivacain bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin, eines selektiven und wirksamen CYP1A2-Inhibitors, um bis zu 77 % reduziert. Starke CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin können also mit Naropin in Wechselwirkung treten, wenn sie gleichzeitig mit einer längerdauernden Naropin-Anwendung verabreicht werden. Ropivacain sollte nicht über einen längeren Zeitraum an Patienten verabreicht werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren behandelt werden, siehe auch 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

In vivo wurde die Plasmaclearance von Ropivacain bei gleichzeitiger Gabe des selektiven und wirksamen CYP3A4-Hemmers Ketoconazol um 15 % reduziert. Die Hemmung dieses Isoenzyms hat aber vermutlich keine klinische Bedeutung.

In vitro ist Ropivacain ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, dürfte aber bei klinisch erzielten Plasmakonzentra­tionen keine hemmende Wirkung auf dieses Isoenzym haben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Außer für die epidurale Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Ropivacain in der Schwangerschaft beim Menschen. Experimentelle Studien an Tieren zeigen weder direkte noch indirekte schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt keine Untersuchungen zur Ausscheidung von Ropivacain in die menschliche Muttermilch.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen diesbezüglich keine Daten vor. Abhängig von der Dosis kann jedoch ein geringer Einfluss auf psychische Funktionen und die Koordination erwartet werden. Obwohl eine ZNS-Toxizität nicht vorhanden ist, kann vorübergehend die motorische Beweglichkeit und die Reaktionsfähigkeit vermindert sein.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Naropin ist ähnlich dem anderer langwirksamer Lokalanästhetika des Amidtyps. Nebenwirkungen sind von physiologischen Wirkungen durch die Nervenblockade selbst (z.B. Abnahme des Blutdrucks und Bradykardie während der spinalen/epiduralen Blockade) zu unterscheiden.

Tabelle 4 Tabelle unerwünschter Wirkungen

Die Häufigkeiten, die in der Tabelle in Abschnitt 4.8 verwendet werden, sind: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100, < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), Selten (> 1/10.000, <1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

a Hypotonie ist bei Kindern seltener (>1/100).

b Erbrechen ist bei Kindern häufiger (>1/10).

Diese Symptome treten üblicherweise aufgrund ungewollter intravasaler Injektion, Überdosierung oder rascher Absorption auf, siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.

Neurologische Komplikationen

Neuropathie und Rückenmarksdys­funktion (z.B. anteriores Spinalarterien­syndrom, Arachnoiditis, Kaudasyndrom), die in seltenen Fällen anhalten können, wurden unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum mit Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht.

Totale Spinalblockade

Eine totale Spinalblockade kann auftreten, wenn eine epidurale Dosis ungewollt intrathekal verabreicht wird.

Systemische toxische Reaktionen betreffen vor allem das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System (CVS). Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums, die aufgrund (ungewollter) intravasaler Injektion, Überdosierung oder ungewöhnlich rascher Absorption in stark vaskularisierten Bereichen auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.4), hervorgerufen. ZNS-Reaktionen sind bei allen Amid-Lokalanästhetika ähnlich, während kardiale Reaktionen mehr vom Wirkstoff abhängen, sowohl quantitativ als auch qualitativ.

ZNS-Toxizitätsreak­tionen erfolgen stufenweise mit Symptomen und Zeichen zunehmenden Schweregrades. Anfängliche Symptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, leichte Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien werden beobachtet. Dysarthrie, Muskelrigidität und Muskelzucken sind schwerwiegender und können den Beginn von generalisierten Konvulsionen andeuten. Diese Zeichen dürfen nicht als neurotisches Verhalten missgedeutet werden. Bewusstlosigkeit und Grand mal können folgen, die von ein paar Sekunden bis zu einigen Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten während der Konvulsionen durch die erhöhte Muskelaktivität zusammen mit einer Atemstörung rasch auf. In schweren Fällen kann sogar Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose nimmt zu und verlängert die toxischen Wirkungen der Lokalanästhetika.

Eine Besserung erfolgt nach Redistribution des Lokalanästhetikums aus dem zentralen Nervensystem und darauf folgendem Metabolismus und Elimination. Eine Besserung kann rasch erfolgen, wenn nicht große Mengen des Arzneimittels injiziert wurden.

Kardiovaskuläre Toxizität stellt eine ernstere Situation dar. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können als Resultat hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums auftreten. Die i.v. Infusion von Ropivacain bei Probanden bewirkte eine Verringerung von Reizleitung und Kontraktilität.

Toxische Wirkungen auf das kardiovaskuläre System werden im Allgemeinen von ZNS-Toxizitätssymptomen eingeleitet, ausgenommen der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Substanzen wie Benzodiazepine oder Barbiturate tief sediert.

Bei Kindern sind frühe Anzeichen lokalanästhetischer Toxizität möglicherweise schwierig zu erkennen, da sie sich diesbezüglich eventuell nicht verbal ausdrücken können (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, die Art und der Schwergrad der Nebenwirkungen bei Kindern dieselben sind wie bei Erwachsenen mit Ausnahme der Hypertonie, die bei Kindern seltener vorkommt (< 1 von 10) und Erbrechen, das bei Kindern häufiger vorkommt (>1 von 10).

Bei Kindern sind frühe Anzeichen lokalanästhetischer Toxizität möglicherweise schwierig zu erkennen, da sie sich diesbezüglich eventuell nicht verbal ausdrücken können (siehe auch Abschnitt 4.4).

Siehe Abschnitt 4.9

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Österreich :

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Akzidentelle intravaskuläre Injektionen von Lokalanästhetika können unmittelbare (innerhalb von Sekunden bis einigen Minuten) systemische toxische Reaktionen hervorrufen. Im Fall einer Überdosierung können die Spitzenplasma­konzentrationen in Abhängigkeit von der Injektionsstelle erst in ein bis zwei Stunden erreicht werden, und Toxizitätsanzeichen können daher verzögert auftreten. (Siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Symptome akuter Toxizität auftreten, muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort gestoppt werden. Bei ZNS Symptomen (Konvulsionen, ZNS Depression) muss sofort eine entsprechende Behandlung mit geeigneter Unterstützung der Atmung und der Verabreichung krampflösender Arzneimittel erfolgen.

Sollte ein Herz-Kreislaufstillstand erfolgen, müssen umgehend kardiopulmonale

Wiederbelebun­gsmaßnahmen ergriffen werden. Es sind sowohl optimale Sauerstoffzufuhr, künstliche Beatmung, Kreislaufunter­stützung als auch Behandlung der Azidose von lebenswichtiger Bedeutung.

Bei kardiovaskulärer Depression (Hypotonie, Bradykardie) ist eine geeignete Behandlung mit intravenösen Flüssigkeiten, einem Vasopressor und/oder inotropen Mitteln in Erwägung zu ziehen. Kinder sollen Dosen erhalten, die ihrem Alter und Gewicht entsprechen.

Sollte ein Herzstillstand eintreten, können für einen erfolgreichen Ausgang Reanimationsmaßnah­men über einen längeren Zeitraum erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide

ATC Code: N01B B09

Ropivacain ist ein langwirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. Bei hohen Dosen ruft es eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie hervor, während es in niedrigeren Dosen sensorische Blockaden mit begrenzter und nichtprogressiver motorischer Blockade bewirkt.

Der Mechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermea­bilität der Nervenfaser für Natriumionen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisation­sgeschwindigke­it und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt in der Folge zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse.

Die am meisten charakteristische Eigenschaft von Ropivacain ist die lange Wirkdauer. Einsetzen und Dauer der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort und der Dosis ab, werden jedoch durch Zugabe eines Vasokonstriktors (z.B. Adrenalin (Epinephrin)) nicht verbessert.

Details über Einsetzen und Dauer der Wirkung von Naropin siehe Tabelle 1 unter “Dosierung und Art der Anwendung”.

Probanden vertrugen eine i.v. Infusion mit niedrigen Ropivacaindosen gut. Bei tolerierten Maximaldosen traten erwartete ZNS-Symptome auf. Die klinischen Erfahrungen mit diesem Arzneimittel belegen bei adäquater Anwendung in den empfohlenen Dosen ein gutes Maß an Sicherheit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ropivacain besitzt ein chirales Zentrum und ist als reines S-(-)-Enantiomer verfügbar. Es ist hoch fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch von wesentlich geringerem Ausmaß und von kürzerer Dauer als Ropivacain selbst.

Es gibt keinen Hinweis auf eine in vivo Razemisierung von Ropivacain.

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, der Art der Verabreichung und der Vaskularisierung an der Injektionsstelle ab. Ropivacain hat eine lineare Pharmakokinetik und die Cmax ist proportional zur Dosis.

Ropivacain zeigt eine vollständige und zweiphasige Resorption aus dem Epiduralraum mit Halbwertszeiten der zwei Phasen im Bereich von 14 Minuten und 4 Stunden. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Elimination von Ropivacain, was erklärt, warum die auftretende Eliminationshal­bwertszeit nach epiduraler Verabreichung länger ist als nach i.v. Verabreichung. Auch bei Kindern zeigt Ropivacain eine zweiphasige Resorption aus dem Caudalepiduralraum.

Ropivacain hat eine mittlere Gesamtplasmacle­arance von etwa 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady State von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h nach i.v. Verabreichung. Ropivacain hat ein mittleres hepatisches Extraktionsver­hältnis von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an al-saures Glycoprotein (AAG) gebunden mit einem ungebundenen Anteil von ca. 6 %.

Während der kontinuierlichen Epidural- und Interskalenusin­fusion wurde ein Anstieg der Gesamtplasmakon­zentrationen abhängig von einem postoperativen Anstieg des a1-sauren Glycoproteins beobachtet. Schwankungen der Spiegel der ungebundenen, d.h. pharmakologisch aktiven Fraktion waren bedeutend geringer als jene der Gesamtplasmas­piegel.

Da Ropivacain ein mittleres bis niedriges hepatisches Extraktionsver­hältnis hat, sollte seine Eliminationsrate von der ungebundenen Plasmakonzentration abhängen. Ein post-operativer Anstieg des AAG senkt den ungebundenen Anteil bedingt durch eine erhöhte Proteinbindung, welche die Gesamtclearance senkt und zu einem Anstieg der Gesamtplasmakon­zentration führt, so wie in den Studien mit Kindern und Erwachsenen beobachtet. Die Clearance von ungebundenem Ropivacain bleibt unverändert, veranschaulicht durch die gleich bleibende ungebundene Plasmakonzentration während postoperativer Infusion. Es ist die ungebundene Plasmakonzentra­tion, die mit den systemischen pharmakodynamischen Wirkungen und der Toxizität in Verbindung steht.

Ropivacain überwindet die Plazentaschranke leicht und das Gleichgewicht hinsichtlich der ungebundenen Konzentration wird rasch erreicht. Das Ausmaß der Plasmaprotein­bindung im Fötus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fötus zu geringeren Gesamtplasmakon­zentrationen als bei der Mutter führt.

Ropivacain wird extensiv, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung, metabolisiert. Insgesamt werden nach i.v. Verabreichung 86 % der Dosis über den Urin ausgeschieden, davon nur ca. 1 % unveränderte Substanz. Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain (ca. 37 %), der hauptsächlich in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, dem N-dealkylierten (PPX) und dem 4-Hydroxy-dealkylierten Metaboliten beträgt ca. 1 –3 %. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf.

Bei Kindern im Alter über einem Jahr wurde ein ähnliches Metabolitenmuster gefunden.

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hat keinen oder nur sehr geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale Clearance von PPX korreliert signifikant mit der Kreatininclearance. Ein Fehlen der Korrelation zwischen der Gesamtexposition, ausgedrückt als AUC, und der Gesamtclearance von PPX weist darauf hin, dass die Gesamtclearance auch eine nicht-renale Elimination zusätzlich zur renalen Ausscheidung beinhaltet. Manche Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion könnten vermehrt PPX ausgesetzt sein, bedingt durch eine verminderte nicht-renale Clearance. Aufgrund der geringeren ZNS-Toxizität von PPX verglichen mit Ropivacain werden die klinischen Konsequenzen während der Kurzzeitbehandlung als vernachlässigbar eingestuft. Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Dialyse erhalten, wurden nicht untersucht.

Anhand einer „pooled population“ PK-Analyse basierend auf Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Ropivacain charakterisiert. Die Clearance von ungebundenem Ropivacain und PPX und das Verteilungsvolumen von ungebundenem Ropivacain hängen, bis die Leberfunktion ausgereift ist, sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter ab, danach hängen diese weitgehend vom Körpergewicht ab. Die Reifung der Clearance von ungebundenem Ropivacain scheint mit 3 Jahren, die von PPX mit 1 Jahr und die des Verteilungsvolumens von ungebundenem Ropivacain mit 2 Jahren abgeschlossen zu sein. Das Verteilungsvolumen von ungebundenem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab. Da PPX eine längere Halbwertszeit und eine niedrigere Clearance hat, kann es zu einer Akkumulation während einer Epiduralinfusion kommen.

Die Clearance von ungebundenem Ropivacain (CLu) bei Kindern über 6 Monate erreicht Werte, die im Bereich von Erwachsenen liegen. Die Werte der totalen Ropivacain Clearance (CL), dargestellt in Tabelle 5, sind nicht vom postoperativen Anstieg an AAG beeinflusst.

Tabelle 5 Schätzwerte pharmakokinetischer Parameter aus der gepoolten pädiatrischen Populations PK Analyse

a Mittleres Körpergewicht des jeweiligen Alters aus der WHO Datenbank.

b Clearance von ungebundenem Ropivacain

c Verteilungsvolumen von ungebundenem Ropivacain

d Gesamtclearance von Ropivacain

e terminale Halbwertszeit von Ropivacain

f terminale Halbwertszeit von PPX

Die simulierte mittlere ungebundene maximale Plasmakonzentration (Cumax) nach einem einfachen Caudalblock war tendenziell höher bei Neugeborenen und die Zeit bis Cumax (tmax) sank mit zunehmenden Alter (Tabelle 6). Simulierte mittlere ungebundene Plasmakonzentra­tionen am Ende einer 72 Stunden dauernden kontinuierlichen Epiduralinfusion bei empfohlenen Dosen zeigten auch höhere Spiegel bei Neugeborenen verglichen mit jenen von Säuglingen und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 6 Simulierte mittlere Plasmakonzentra­tionen und beobachtete Bereiche von ungebundenem Cu max nach einem einfachen Caudal-Block

a Maximale ungebundene Plasmakonzentration

b Zeit bis zur maximalen ungebundenen Plasmakonzentration

c Beobachtete und Dosis-normalisierte ungebundene maximale Plasmakonzentration

Mit 6 Monaten, der Altersgrenze für die Veränderung der empfohlenen Dosis für die epidurale Infusion, hat die Clearance von ungebundenem Ropivacain 34%, die von ungebundenem PPX 71% ihrer Werte im Reifezustand erreicht. Die systemische Exposition ist bei Neugeborenen höher und bei Kindern zwischen 1 und 6 Monaten etwas höher im Vergleich zu älteren Kindern, was mit der noch nicht ausgereiften Leberfunktion zusammenhängt. Dies wird jedoch teilweise durch die 50% niedrigere Dosisempfehlung für die kontinuierliche Infusion bei Kindern unter 6 Monaten kompensiert.

Simulationen über die Summe der Plasmakonzentra­tionen von ungebundenem Ropivacain und PPX, basierend auf den PK-Parametern und deren Abweichungen in der Populations-Analyse zeigen, dass die für einen einfachen Caudal-Block empfohlene Dosis um den Faktor 2,7 in der Gruppe der Jüngsten und um den Faktor 7,4 in der Gruppe der 1– bis 10-jährigen erhöht werden muss, damit die obere prognostizierte Grenze des 90% Konfidenzintervalls die Schwelle zur systemischen Toxizität erreicht. Entsprechende Faktoren für die kontinuierliche Epiduralinfusion sind 1,8 bzw. 3,8.

Simulationen über die Summe der ungebundenen Plasmakonzentra­tionen von Ropivacain und PPX, basierend auf den PK-Parametern und deren Varianz in der Populationsanalyse zeigen, dass bei 1 – bis 12 – jährigen Kleinkindern und Kindern, die eine einzige (ilioinguinale) Nervenblockade zu 3 mg/kg erhalten, der Median der ungebundenen Peak-Konzentration nach 0,8 h 0,0347 mg/l beträgt, ein Zehntel der Toxizitätsschwelle (0,34 mg/l).

Das obere 90%-Konfidenzintervall für die maximale ungebundene Plasmakonzentration beträgt 0,074 mg/l, ein Fünftel der Toxizitätsschwelle.

In ähnlicher Weise ist bei einer kontinuierlichen, peripheren Blockade (0,6 mg Ropivacain / kg für 72 h), der eine singuläre periphere Nervenblockade zu 3mg/kg vorausging, der Median der ungebundenen maximalen Konzentration 0,053 mg/l. Das obere 90%-Konfidenzintervall für die maximale ungebundene Plasmakonzentration beträgt 0,088 mg/l, ein Viertel der Toxizitätsschwelle.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Abgesehen von den Risiken, die aufgrund der pharmakodynamischen Wirkung hoher Dosen von Ropivacain zu erwarten sind, z.B. ZNS – Symptome (einschließlich Konvulsionen) und Kardiotoxizität, wurden basierend auf konventionellen sicherheitsphar­makologischen Studien, Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung, zur Reproduktionsto­xizität, zu Mutagenität und lokaler Toxizität keine speziellen Risiken für den Menschen gefunden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Die Kompatibilität mit anderen als im Abschnitt 6.6, erwähnten Lösungen wurde nicht untersucht. In alkalischen Lösungen können Niederschläge auftreten, da Ropivacain bei einem pH > 6 schwer löslich ist.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ampullen (Polyamp)

3 Jahre

Infusionsbeutel (Polybag)

2 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt nach Anbruch unmittelbar anzuwenden. Wird es nicht sofort angewendet, liegen nach Anbruch die Lagerungszeit und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger sein als 24 Stunden bei 2 –8°C.

Für Mischungen siehe Abschnitt 6.6.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren.

Lagerung nach Anbruch siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Naropin 2 mg/ml:

10 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in Packungen zu 5 oder 10 Stück

10 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in sterilen Blisterpackungen zu 5 oder 10 Stück

20 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in Packungen zu 5 oder 10 Stück

20 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in sterilen Blisterpackungen zu 5 oder 10 Stück

100 ml Polypropylen Beutel (Polybag) in sterilen Blisterpackungen zu 5 Stück

200 ml Polypropylen Beutel (Polybag) in sterilen Blisterpackungen zu 5 Stück

Naropin 7,5 mg/ml:

10 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in Packungen zu 5 oder 10 Stück

10 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in sterilen Blisterpackungen zu 5 oder 10 Stück

20 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in Packungen zu 5 oder 10 Stück

20 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in sterilen Blisterpackungen zu 5 oder 10 Stück

Naropin 10 mg/ml:

10 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in Packungen zu 5 oder 10 Stück

10 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in sterilen Blisterpackungen zu 5 oder 10 Stück

20 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in Packungen zu 5 oder 10 Stück

20 ml Polypropylen Ampullen (Polyamp) in sterilen Blisterpackungen zu 5 oder 10 Stück

Es werden möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Die Polypropylen-Ampullen (Polyamp) sind speziell für den Gebrauch mit Luer Lock bzw. Luer Fit -Spritzen gestaltet.

6. 6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Naropin Produkte sind frei von Konservierungsmit­teln und nur zum einmaligen Gebrauch gedacht.

Verwerfen Sie nicht mehr benötigte Restmengen.

Das noch nicht geöffnete Behältnis darf nicht nochmals autoklaviert werden. Wenn eine sterile Oberfläche notwendig ist, soll ein geblistertes Behältnis gewählt werden.

Naropin 2mg/ml – Infusionslösung in Plastik-Infusionsbeuteln (Polybag) ist chemisch und physikalisch mit folgenden Substanzen kompatibel:

* Der in der Tabelle angegebene Konzentration­sbereich ist breiter als in der klinischen Praxis angewandt. Epidurale Infusionen von Naropin/Sufen­tanilzitrat, Naropin/Morphin­sulfat und Naropin/Cloni­dinhydrochlorid wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Das Arzneimittel sollte vor der Anwendung einer Sichtkontrolle unterzogen werden. Die Lösung sollte nur dann verwendet werden, wenn sie klar, praktisch partikelfrei und das Behältnis unbeschädigt ist.

Die Mischungen sind chemisch und physikalisch für 30 Tage bei 20 bis 30°C stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten die Mischungen sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet werden, liegen Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten im Normalfall nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8°C betragen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24,

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Naropin 2 mg/ml: 1–21501

Naropin 7,5 mg/ml: 1–21500

Naropin 10 mg/ml: 1–21502

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. Juni 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13.November 2009

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2018

Rp, apothekenpflichtig

Mehr Informationen über das Medikament Naropin 10 mg/ml - Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-21502
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Aspen Pharma Trading Limited, Lake Drive, Citywest Business Campus 3016, 24 Dublin, Irland