Mytra 50 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mytra 50 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Itraconazol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel. Größe 1

Blaue undurchsichtige Hartkapseln mit dem schwarzen Aufdruck i –50

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Mytra 50 mg Hartkapseln sind, wenn eine topische Behandlung nicht wirksam oder nicht geeignet ist, zur Behandlung folgender oberflächlicher Pilzinfektionen angezeigt:

Die offiziellen Richtlinien zur Anwendung von Antimykotika müssen Berücksichtigung finden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Mytra 50 mg Hartkapseln sind zum Einnehmen und können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

In der Behandlung in den oben genannten Indikationen hat eine 50 mg Hartkapsel Mytra ähnliche therapeutische Effekte wie eine 100 mg Hartkapsel der herkömmlichen Itraconazol-Hartkapseln. Die empfohlene Dosis für Mytra entspricht deshalb der Hälfte der empfohlenen Dosis der herkömmlichen Itraconazol-Hartkapseln (siehe Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).

Dosierungsempfeh­lungen für Mytra 50 mg Hartkapselnbei Erwachsenen für die jeweilige Indikation lauten wie folgt:

Ein alternatives Dosierungsschema bei Dermatomykose der Nägel (Onychomykose) ist die gepulste Therapie:

Eine Pulstherapie besteht aus der Verabreichung von zwei Hartkapseln zweimal täglich (zweimal 100 mg pro Tag) über eine Woche.

Das klinische Ansprechen wird mit dem Wachstum der Nägel, nach Absetzen der Behandlung, deutlich.

Eine Pulstherapie dauert 7 Tage, mit einem 3-wöchigen wirkstofffreien Intervall zwischen aufeinander folgenden Pulsen.

Bei Hautinfektionen werden optimale klinische und mykologische Effekte nach 1 bis 4 Wochen nach Ende der Behandlung erreicht, und bei Nagelinfektionen, 6 bis 9 Monate nach dem Ender der Behandlung.

Der Grund dafür liegt in der langsameren Elimination von Itraconatol aus der Haut, den Nägeln und den Schleimhäuten als aus dem Plasma.

Kinder und Jugendliche

Klinische Daten für die Anwendung von Itraconazol Kapseln bei Kindern und Jugendlichen sind limitiert.

Die Anwendung von Itraconazol Kapseln bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, außer es wird bestimmt, dass der potentielle Nutzen das Risiko übertrifft. Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Wenn eine Behandlung von Kindern unter 6 Jahren erforderlich ist, sind Hartkapseln keine geeignete Darreichungsform, und es sollten andere orale Darreichungsformen von Itraconazol in Betracht gezogen werden.

Ältere Patienten

Klinische Daten für die Anwendung von Itraconazol Kapseln bei älteren Patienten sind limitiert. Die Anwendung von Itraconazol Kapseln bei älteren Patienten wird nur empfohlen, wenn bestimmt wird, dass der potentielle Nutzen das Risiko übertrifft. Generell wird empfoheln die Dosis für ältere Patienten anzupassen, besonders im Hinblick auf die höhere Frequenz von ernidriegter Leber-, Nieren-, oder Herzfunktion, und von Begleiterkrankungen oder anderer medikamentöser Behandlung.

Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Klinische Daten für die Anwendung von Itraconazol Kapseln bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert.

Die Exposition von Itraconazol kann bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger sein. Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss mit Vorsicht erfolgen, eine Dosisanpassung muss gegebenenfalls erwogen werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Klinische Daten für die Anwendung von Itraconazol Kapseln bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind limitiert.

Die Anwendung dieses Arzmeimittels bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion muss mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften – spezielle Patientengruppen, Leberinsuffizi­enz).

4.3 Gegenanzeigen

– Erhöhte Plasmakonzentra­tionen dieses Arzneimittels, verursacht durch die gleichzeitige Einnahme von Itraconazol, können sowohl die therapeutischen Effekte wie auch die Nebenwirkungen soweit verlängern, dass potentiell gefährliche Situationen eintreten können. Zum Beispiel können erhöhte Wirkstoffkonzen­trationen im Plasma die Verlängerung des QT-Intervalls, und ventrikuläre Herzrhythmusstörun­gen vom Typ Torsade de pointes, eine möglicherweise lebensbedrohende Herzrhythmusstörun­g, zur Folge haben.

– Spezielle Beispiele sind im Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ angeführt. Diese beinhalten:

Analgetika; Anästhetika _____________­________________________

Mutterkornalkaloide

(z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

Antibakterielle Arzneimittel zur systemischen Anwendung; Antimykobakte­rielle

Arzneimittel; Antimykotika zur systemischen Anwendung _____________­___________

Isavuconazol _____________­________________________­________________________­__________

Anthelminthika; Antiprotozoika _____________­________________________­____________

Halofantrin _____________­________________________­________________________­______________

Antihistaminika zur systemischen Anwendung _____________­_____________________

Astemizol

Mizolastin

Terfenadin _____________­________________________­________________________­___________

Antineoplastische Wirkstoffe _____________­________________________­_________________

Irinotecan _____________­________________________­________________________­____________________

Antithrombotische Wirkstoffe _____________­________________________­______________

Dabigatran

Ticagrelor _____________­________________________­________________________­_______________

Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung _____________­_______________

Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir (mit oder ohne Dasabuvir) _____________­_______________

Kardiovaskuläres System (Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken; Antihypertensiva; Betablocker; Kalziumkanalbloc­ker; Herztherapie; Diuretika)

Aliskiren

Dronedaron

Nisoldipin

Bepridil

Eplerenon

Chinidin

Disopyramid

Ivabradin

Ranolazin

Dofetilid

Lercanidipin

Sildenafil (pulmonale Hypertonie) _____________­________________________­_________________

Gastrointestinale Arzneimittel, einschließlich Antidiarrhoika, intestinale Antiphlogisti­ka/Antiinfekti­va; Antiemetika und Arzneimittel gegen Brechreiz; Arzneimittel gegen Obstipation; Arzneimittel gegen funktionelle gastrointestinale Störungen _____________­________________________­________________________­_____

Cisaprid

Domperidon

Naloxegol _____________­________________________­________________________­_________

Lipidmodifizi­erende Wirkstoffe _____________­________________________­____________

Lovastatin

Lomitapid

Simvastatin _____________­________________________­________________________­______________

Psychoanaleptika; Psycholeptika (z. B. Antipsychotika, Anxiolytika und Hypnotika) Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Midazolam (oral)

Quetiapin

Triazolam _____________­________________________­________________________­____________

Urologika _____________­________________________­________________________­______

Avanafil

Darifenacin

Solifenacin (bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung oder mäßiger bis schwerer Beeinträchtigung der Leber)

Dapoxetin

Fesoterodin (bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder der Leber)

Vardenafil (bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind)__________­________________________­________

Sonstige Arzneimittel und andere Substanzen_________­________________________­_______

Colchicin (bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sbeeinträchti­gung oder Beeinträchtigun­g Leber)

Eliglustat (bei Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer (PM), intermediäre CYP2D6-Metabolisierer (IMs) oder extensive Metabolisierer (EMs) sind und einen starken oder moderaten CYP2D6-Inhibitor einnehmen) –

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für die Behandlung der in 4.1 angeführten Indikationen hat eine 50 mg-Hartkapsel Mytra ähnliche therapeutische Effekte wie eine 100 mg-Hartkapsel der herkömmlichen Itraconazol-Hartkapseln. Die empfohlene Dosis für Mytra entspricht deshalb der Hälfte der empfohlenen Dosis für herkömmliche Itraconazol-Hartkapseln.

Kreuzallergie

Es liegen keine Informationen bezüglich einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika vor. Bei der Verordnung von Itraconazol an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole ist Vorsicht geboten.

Kardiale Wirkungen

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die intravenöse Anwendung von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Einschränkung der linksventrikulären Auswurffraktion. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse für orale Itraconazol-Darreichungsformen ist nicht bekannt.

Itraconazol hat einen negativ inotropen Effekt und Berichte über dekompensierte Herzinsuffizienz wurden mit der Anwendung von Itraconazol in Verbindung gebracht. Unter den spontanen Berichten befanden sich häufiger Berichte von Herzinsuffizienz bei einer Gesamtdosis von 400 mg der herkömmlichen Itraconazol Kapseln täglich als bei niedrigeren Gesamttagesdo­sierung, was darauf hindeutet, dass das Risiko für Herzinsuffizienz mit der Tagesgesamtdosis Itraconazol zunehmen könnte.

Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, sollten nur dann mit Itraconazol behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt. In die jeweilige Nutzen-/Risikobewertung sollten dabei Faktoren wie Schweregrad der Indikation, Dosierungsschema und -dauer (z. B. tägliche Gesamtdosis) und die individuellen Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz eingeschlossen werden. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie ischämische Herzkrankheit und

Herzklappener­krankung, schwere Lungenerkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung sowie Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz aufgeklärt werden. Sie sollten vorsichtig therapiert und sie sollten während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Bei entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sollte die Behandlung mit Itraconazol abgebrochen werden.

Kalziumkanalblocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können. Außerdem kann Itraconazol den Metabolismus von Kalziumkanalbloc­kern hemmen. Daher sollte aufgrund des erhöhten Risikos für eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Itraconazol gleichzeitig mit Kalziumkanalbloc­kern verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkung auf die Leber

Nach Einnahme von Itraconazol sind sehr seltene Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden in systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Einige Patienten wiesen keine eindeutigen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung auf. Einige der Fälle wurden während des ersten Behandlungsmonats beobachtet, manche davon bereits in der ersten Woche der Behandlung. Bei Patienten, die mit Itraconazol behandelt wurden, ist eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht zu ziehen. Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und Symptome einer vermuteten Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung umgehend abgesetzt und eine Leberfunktion­sprüfung durchgeführt werden.

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Die Anwendung des Arzneimittels sollte bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die Itraconazol einnehmen, sorgfältig zu überwachen. Es wird empfohlen, bei der Entscheidung, ob eine Therapie mit anderen durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln begonnen werden soll, die verlängerte Eliminationshal­bwertszeit von Itraconazol, die in der klinischen Studie zur oralen Einzelgabe von Itraconazol-Kapseln bei Patienten mit Leberzirrhose beobachtet worden war, zu berücksichtigen.

Bei Patienten mit erhöhten oder anormalen Leberenzymwerten, bestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen eine hepatotoxische Lebererkrankung nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, wird von der Behandlung mit Mytra 50 mg Hartkapseln dringend abgeraten, außer es liegt eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation vor, in der der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. Bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktion­sstörungen oder bei Patienten, bei denen nach Anwendung andere Arzneimittel eine Lebertoxizität auftrat, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Erniedrigte Azidität des Magens

In vitro -Dissolutionsstudien haben gezeigt, dass für die Itraconazol-Wirkstofffrei­setzung aus Mytra 50 mg Hartkapseln keine saure Umgebung notwendig ist und dass die Dissolution minimal ist, bis der pH-Wert 6 erreicht oder darüber liegt. Es wurden jedoch keine gezielten Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen durchgeführt, um den Einfluss von Arzneimitteln, die die Azidität des Magens beeinflussen, auf die Resorptionsei­genschaften von Mytra 50 mg Hartkapseln zu quantifizieren. Sollte der Kliniker Grund haben, eine schlechte oder veränderte Resorption zu vermuten, könnte Therapeutic Drug Monitoring (TDM) dazu dienen, die Resorption zu verifizieren und die klinische Wirksamkeit zu optimieren.

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung von Itraconazol bei Kindern liegen nur unzureichende Daten vor. Itraconazol sollten deshalb bei Kindern nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte klinische Daten über die Anwendung von Itraconazol Hartkapseln bei älteren Patienten vor. Es ist angeraten, die Itraconazol Hartkapseln bei diesen Patienten nur anzuwenden, wenn festgestellt wurde, dass der mögliche Nutzen das potentielle Risiko übersteigt. Allgemein wird bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten empfohlen, die erhöhte Häufigkeit für Beeinträchtigungen der Leber-, der Nieren- oder der Herzfunktion und Begleiterkrankungen oder die Behandlung mit anderen Arzneimitteln zu berücksichtigen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen nur begrenzte klinische Daten über die Anwendung von oral verabreichtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Die Itraconazol Exposition kann bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger sein. Bei der Verabreichung dieses Arzneimittels ist in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten und eine Dosisanpassung könnte in Betracht gezogen werden.

Hörverlust

Über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust wurde bei Patienten unter Itraconazol-Behandlung berichtet. Bei einigen dieser Berichte wurde eine gleichzeitige Behandlung mit Chinidin durchgeführt, was kontraindiziert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht gewöhnlich vorüber, wenn die Behandlung beendet wird, kann aber bei einigen Patienten bestehen bleiben.

Immunsupprimierte Patienten

Bei bestimmten immunsupprimierten Patienten (z. B. bei Neutropenie, AIDS oder nach einer Organtransplan­tation) kann die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Itraconazol herabgesetzt sein.

Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen

Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird davon abgeraten, Itraconazol zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.

Patienten mit AIDS

Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer Pilzinfektion behandelt wurden und die rezidivgefährdet sind, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.

Neuropathie

Falls das Auftreten eine Neuropathie auf Itraconazol zurückgeführt werden kann, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wechselwirkun­gspotenzial

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Arzneimittel zusammen mit Itraconazol kann zu Veränderungen der Wirksamkeit von Itraconazol und/oder der Begleitmedikation, zu lebensbedrohlichen Wirkungen und/oder zum plötzlichen Tod führen.

Die Behandlung mit Itraconazol sollte erst 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital und Phenytoin, Carbamazepin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]) eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Dieses Arzneimittel enthalt weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine gezielten Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen durchgeführt, um den Einfluss von Prokinetika oder Arzneimitteln, die die Azidität des Magens beeinflussen, auf die Resorptionsei­genschaften von Mytra 50 mg Hartkapseln zu quantifizieren. Sollte der Kliniker Grund haben, eine schlechte oder veränderte Resorption zu vermuten, könnte Therapeutic Drug Monitoring (TDM) dazu dienen, die Resorption zu verifizieren und die klinische Wirksamkeit zu optimieren.

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Andere Arzneimittel, die dem gleichen Stoffwechselweg unterliegen oder die Enzymaktivität von CYP3A4 verändern, können die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen. Gleichermaßen kann Itraconazol die Pharmakokinetik anderer Substanzen, die diesem Stoffwechselweg unterliegen, verändern. Itraconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor und ein Inhibitor des P-Glycoproteins. Bei Anwendung einer Begleitmedikation ist hinsichtlich des Stoffwechselwegs und einer möglicherweise notwendigen Dosisanpassung dieses Arzneimittels die entsprechende Fachinformation heranzuziehen.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol verringern können

Plasmakonzentra­tionen durch Itraconazol erhöht werden können“), Rifampicin.

Daher wird die Anwendung potenter CYP3A4-Enzym-Induktoren zusammen mit Itraconazol nicht empfohlen. Es wird empfohlen, diese Arzneimittel 2 Wochen vor und während der Itraconazol-Behandlung nicht anzuwenden, außer der Nutzen überwiegt das Risiko einer möglicherweise verringerten Itraconazol-Wirkung. Bei gleichzeitiger Anwendung wird empfohlen, die antimykotische Aktivität zu überwachen und die Itraconazol-Dosierung je nach Bedarf zu erhöhen.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol erhöhen können Starke CYP3A4-Inhibitoren können die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erhöhen. Hierzu gehören zum Beispiel:

Fosamprenavir, Indinavir (siehe auch unter „Arzneimittel, deren Plasmakonzentra­tionen durch Itraconazol erhöht werden können “), Ritonavir (siehe auch unter „Arzneimittel, deren Plasmakonzentra­tionen durch Itraconazol erhöht werden können “)

Es wird empfohlen, dass diese Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol-Hartkapseln mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, Patienten, die Itraconazol gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren einnehmen müssen, engmaschig auf Anzeichen oder Symptome verstärkter oder verlängerter pharmakologischer Wirkungen von Itraconazol zu überwachen und die Itraconazol-Dosis je nach Bedarf zu verringern. Es wird empfohlen, bei Bedarf die Itraconazol-Plasmakonzentra­tionen zu bestimmen.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentra­tionen durch Itraconazol erhöht werden können Itraconazol und sein Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol können die Verstoffwechselung von Wirkstoffen, die über CYP3A4 abgebaut werden, und den Wirkstofftransport mittels P-Glycoprotein hemmen. Dies kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Wirkstoffe und/oder ihrer aktiven Metaboliten führen, wenn sie zusammen mit Itraconzol verabreicht werden. Diese erhöhten Plasmakonzentra­tionen können sowohl die Wirkungen als auch die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel verstärken oder verlängern. Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, können zusammen mit Itraconazol kontraindiziert sein, da die Kombination zu ventrikulären Tachyarrhythmien, einschließlich dem Auftreten von Torsade de pointes, einer potentiell tödlichen Arrhythmie, führen kann. Nach Behandlungsende fallen die Itraconazol-Plasmakonzentra­tionen je nach Dosierung und Behandlungsdauer innerhalb von 7 bis 14 Tagen nahezu bis zur Nachweisgrenze ab. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder Patienten, die CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann der Rückgang der Plasmakonzentra­tionen langsamer erfolgen. Das ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn eine Therapie mit Arzneimitteln eingeleitet wird, deren Metabolisierung durch Itraconazol beeinflusst wird.

Arzneimittel, die mit Itraconazol interagieren, werden wie folgt eingeteilt:

Beispiele für Arzneimittel, deren Plasmakonzentra­tionen durch Itraconazol erhöht werden können, aufgelistet nach Arzneimittelklassen und Hinweisen bezüglich einer gleichzeitigen

Anwendung mit Itraconazol:

Tabelle 1: Beispiele für Wechselwirkungen von Arzneimitteln. Die in dieser Tabelle aufgeführten Arzneimittel basieren entweder auf Fallberichten oder

Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit konventionellem Itraconazol oder auf potenziellen Wechselwirkungen auf der Grundlage des Wechselwirkun­gsmechanismus.

Tabelle 2: Beispiele für Arzneimittel, deren Plasmakonzentra­tionen durch Itraconazol beeinflusst werden können, dargestellt nach Arzneimittelklas­sen. Die in dieser Tabelle aufgeführten Arzneimittel basieren entweder auf Fallberichten oder Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit konventionellem Itraconazol oder auf potenziellen Wechselwirkungen auf der Grundlage des Wechselwirkun­gsmechanismus.

Antithrombotische Wirkstoffe

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Unter der Behandlung mit Itraconazol gibt es keine Anzeichen für einen primären Einfluss auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Itraconazol während der Schwangerschaft liegen nur in begrenztem Umfang Informationen vor. Über Fälle von angeborenen Missbildungen wurde kurz nach Markteinführung berichtet. Hierzu gehörten Missbildungen des Skelettsystems, des Urogenitaltrakts. des kardiovaskulären Systems und der Augen, sowie chromosomale und multiple Missbildungen. Eine kausale Beziehung zu Itraconazol wurde nicht belegt.

Epidemiologische Daten hinsichtlich der Einnahme von Itraconazol in den ersten drei Schwangerschaf­tsmonaten (überwiegend bei Patienten, die eine kurzfristige Therapie aufgrund von vulvovaginaler Candidose erhielten) zeigten jedoch kein erhöhtes Risiko für Missbildungen im Vergleich zur Kontrollgruppe, die keinen bekannten Teratogenen ausgesetzt wurde.

Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Itraconazol Hartkapseln dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko einer Schädigung des Fötus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund des Metabolismus von Itraconazol sollte eine Schwangerschaft bis zur nächsten Menstruation nach Ende der Behandlung vermieden werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Itraconazol wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmaßnahmen anwenden, nicht empfohlen. Wirksame Verhütungsmaßnahmen müssen bis zur nächsten Menstruationspe­riode durchgeführt werden, die auf das Ende der Itraconazolthe­rapie folgt.

Stillzeit

Itraconazol geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es sollte entschieden werden, entweder das Stillen oder aber die Itraconazol-Therapie abzubrechen bzw. die Itraconazol-Therapie nicht durchzuführen, wobei der erwartete Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Mutter abgewogen werden sollte.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und dem Bedienen von Maschinen muss die Möglichkeit von Nebenwirkungen, wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die in einigen Fällen auftreten können, berücksichtigt werden.

4.8 Nebenwirkun­gen

Herkömmliche Itraconazol Kapseln

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW) bei der Behandlung mit Itraconazol-Kapseln, die in klinischen Studien und/oder durch Spontanberichte nachgewiesen wurden, waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwere allergische Reaktionen, Herzversagen/kon­gestive Herzinsuffizi­enz/Lungenödem, Pankreatitis, schwerwiegende Lebertoxizität (einschließlich einiger Fälle von tödlichem akutem Leberversagen) und schwerwiegende Hautreaktionen.

Weitere Informationen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgelistet. Die Nebenwirkungen stammen aus offenen und doppelblinden klinischen Studien mit Itraconazol-Kapseln, an denen 8.499 Patienten zur Behandlung von Dermatomykosen oder Onychomykosen teilnahmen, sowie aus Spontanberichten.

Die nachfolgende Tabelle listet die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen auf. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gemäß folgender

Konvention dargestellt:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

siehe Abschnitt 4.4

Kinder und Jugendliche

Informationen aus Studien zur Anwendung herkömmlicher Itraconazol Kapseln bei Kindern und Jugendlichen zeigen, dass im Allgemeinen die Natur der Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten ähnlich denen ist, die bei Erwachsenen beobachtet werden. Die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

Mytra 50 mg Hartkapseln

In einer 12-wöchigen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit, die mit den Mytra 50 mg Hartkapseln durchgeführt wurde, gab es hinsichtlich der Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen, die während der Studie beobachtet oder berichtet wurden, keine signifikanten Unterschiede zwischen der Mytra 50 mg Hartkapseln -Gruppe und der Gruppe die herkömmliches Itraconazol erhielt. Das Sicherheitsprofil der Mytra 50 mg Hartkapseln deckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil der herkömmlichen Itraconazol Kapseln.

Itraconazol als intravenöse Lösung und Lösung zum Einnehmen

Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkungen mit Itraconazol, die in klinischen Studien mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen und i.v. verabreichtem Itraconazol berichtet wurden, mit Ausnahme der Nebenwirkung „Entzündung der Injektionsstelle“, die sich speziell auf die i.v. Darreichungsform bezieht.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Granulozytopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems:

Anaphylaktiode Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Konfusionszustand

Erkrankungen des Nervensystems:

Periphere Neuropathie*, Schwindel, Somnolenz, Tremor

Herzerkrankungen:

Herzversagen, linksventrikuläre Herzinsuffizienz, Tachykardie

Gefäßerkrankun­gen:

Hypertonie, Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Lungenödem, Dysphonie, Husten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes:

Gastrointestinale Störung

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Leberversagen*, Hepatitis, Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

erythematöser Hautausschlag, Hyperhidrose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Harninkontinenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Schmerzen, Ermüdung, Schüttelfrost

Untersuchungen:

Alaninaminotran­sferase erhöht, Aspartat-aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, GammaGlutamyl­transferase erhöht, Leberenzymwerte erhöht, anormale Urinwerte

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 WIEN, ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207,

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Im Allgemeinen stimmen die nach einer Überdosierung berichteten Nebenwirkungen mit denen überein, die während der Anwendung von Itraconazol gemeldet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlung

Bei Überdosierung müssen die Patienten symptomatisch mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. In der ersten Stunde nach der Einnahme kann eine Magenspülung vorgenommen werden. Sofern geeignet kann Aktivkohle verabreicht werden. Es gibt kein spezifisches Antidot. Itraconazol ist nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antimykotikum zur systemischen Anwendung, TriazolDerivat, ATC-Code: J02AC02

Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt die fungale 14a-Demethylase, was zum Ergosterol-Abbau und der Unterbrechung der Membransynthese durch Pilze führt.

Pharmakokinetische / Pharmadynamische Wirkungen

Der wichtigste Parameter für Itraconazol ist das AUC/MIC-Verhältnis.

Der PK-PD-Parameter zeigt, dass Mytra 50 mg Hartkapseln das AUC/MIC-Verhältnis erzielt, das für eine optimale Wirksamkeit, gegen die, für die angegebenen Mykosen relevanten Organismen, sowohl im nüchternen als auch im nicht nüchternen Zustand, über 25 liegen sollte (siehe Abschnitt 4.1).

Resistenzmecha­nismus/en

Die Resistenz von Pilzen gegen Azole wächst offensichtlich langsam und ist häufig auf mehrere genetische Mutationen zurückzuführen. Nachweislich konnten folgende Mechanismen beobachtet werden:

Itraconazol zur Folge haben

Grenzwerte (Breakpoints)

Die Grenzwerte für Itraconazol entsprechen denen des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Version 10.0 (04–02–2020).

Mikrobielle Empfindlichkeit

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch variieren und sich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Erforderlichenfalls sollte fachmännischer Rat eingeholt werden, wenn die lokale Resistenzprävalenz den Einsatz des Wirkstoffs bei zumindest manchen Infektionsarten in Frage stellt.

Die in-vitro -Empfindlichkeit von Pilzen auf Itraconazol hängt von der Inokulumgröße, der Inkubationstem­peratur, der Wachstumsphase der Pilze sowie vom verwendeten

Kulturmedium ab. Aus diesen Gründen kann die Mindesthemmkon­zentration von Itraconazol stark variieren. Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Daten zur Empfindlichkeit basieren auf MIC90 < 1 mg Itraconazol/l. Es besteht kein Zusammenhang zwischen der in-vitro -Empfindlichkeit und der klinischen Wirksamkeit.

Üblicherweise empfindliche Spezies _____________­________________________­___________

Aspergillus spp.1 _____________­________________________­________________________­_______________

Candida albicans _____________­________________________­________________________­_____

Candida parapsilosis _____________­________________________­________________________­____

Candida tropicalis _____________­________________________­________________________­__________

Epidermophyton , floccosum _____________­________________________­____________________

Malassezia (ehem. Pityrosporum) spp. _____________­________________________­_____________

Microsporum spp. _____________­________________________­________________________­____

Trichophyton spp. _____________­________________________­________________________­___________

Trichosporon spp. _____________­________________________­________________________­_______

Spezies, bei denen erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte ________________

Candida glabrata2 _____________­________________________­________________________­_______

Candida krusei _____________­________________________­________________________­__________

Inhärent resistente Organismen _____________­________________________­_______________

Fusarium spp. _____________­________________________­________________________­________

Scopulariopsis spp.

1 Es gibt Berichte über Itraconazol-resistente Aspergillus fumigatus Stämme.

2 Natürliche, intermediäre Empfindlichkeit.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Allgemeine physikochemische Eigenschaften

Die Dissolution und Löslichkeit des Wirkstoffs sind der geschwindigke­itsbegrenzende Schritt bei der oralen Resorption von Itraconazol. In vitro -Dissolutionsstudien haben gezeigt, dass für die Itraconazol-Wirkstofffrei­setzung aus Mytra 50 mg Hartkapseln keine saure Umgebung notwendig ist und dass die Dissolution minimal ist, bis der pH-Wert bei 6 oder mehr liegt.

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Itraconazol wurde an gesunden Probanden, speziellen Populationen sowie Patienten nach Einfach- und Mehrfachdosen erforscht.

Resorption

Itraconazol wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchsten Plasmakonzentra­tionen des Wirkstoffs in unveränderter Form werden innerhalb von 2 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht.

In einer klinischen Studie, in der Einfachdosen von Mytra 50 mg Hartkapseln mit herkömmlichen 100 mg Itraconazol-Hartkapseln verglichen wurden, die beide zusammen mit einer Hauptmahlzeit eingenommen wurden, betrug die beobachtete relative Bioverfügbarkeit (Frel) von Itraconazol bei der Mytra 50 mg Hartkapseln Formulierung 181 %. In dieser Studie betrug die Frel für die Mytra 50 mg Hartkapseln im Nüchtern- vs. Nicht-Nüchtern-Zustand 124 %, wohingegen die Frel bei der herkömmlichen 100 mg Hartkapsel-Formulierung 156 % betrug.

In einer replizierten klinischen Studie, in der zwei Einfachdosen Mytra 50 mg Hartkapseln mit zwei Einfachdosen der herkömmlichen 100 mg Itraconazol-Hartkapseln verglichen wurden, die beide nach einer Hauptmahlzeit eingenommen wurden, war die intraindividuelle Variabilität der Gesamtexposition bei der Mytra 50 mg Hartkapseln -Formulierung erheblich geringer als bei der herkömmlichen 100 mg Itraconazol-Formulierung, mit Werten von 27,8 % bzw. 51,2 % für AUC0-tlast und 22,2 % bzw. 47,4 % für AUC0-inf. Es gab keine Überlappung in den 90 %-CI-Bereichen, die bei jeder AUC-Messung für die beiden Formulierungen erreicht wurden, daher war die Differenz bei der intraindividuellen Variabilität, ungefähr 50 %, im 90 %-Niveau statistisch signifikant.

Verteilung

Itraconazol wird im Plasma größtenteils an Proteine (99,8 %) gebunden, wobei Albumin die wichtigste Bindungskomponente darstellt (99,6 % für den Hydroxy-Metaboliten). Es weist zudem eine ausgeprägte Lipid-Affinität auf. Im Plasma ist Itraconazol nur zu 0,2 % als freie Substanz vorhanden.

Itraconazol hat im Körper ein großes scheinbares Verteilvolumen (> 700 l), was auf eine extensive Verteilung in den Geweben schließen lässt: In Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln wurden Konzentrationen gefunden, die zwei- bis dreimal höher waren als die entsprechenden Konzentrationen im Plasma. Bei Messungen an Hunden der Rasse Beagle lag das Gehirn-Plasma-Verhältnis bei circa 1:1. Im Vergleich zum Plasma ist die Absorption durch Keratingewebe, insbesondere durch die Haut, bis zu viermal höher.

Biotransformation

Itraconazol wird weitgehend von der Leber in eine große Vielzahl an Metaboliten metabolisiert. Einer der wichtigsten Metaboliten ist Hydroxy-Itraconazol, welcher in vitro eine mit Itraconazol vergleichbare, antimykotische Wirkung hat. Im Vergleich zu Itraconazol weist Hydroxy-Itraconazol etwa doppelt so hohe Plasmakonzentra­tionen auf.

In vitro -Studien haben gezeigt, dass CYP 3A4 das wichtigste, an der Metabolisierung von Itraconazol beteiligte Enzym ist.

Elimination

Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form von inaktiven Metaboliten zu 35 % mit dem Urin und zu etwa 54 % mit den Fäzes ausgeschieden. Der Anteil der Ausscheidung der Muttersubstanz über die Nieren liegt bei unter 0,03 % der Dosis, wohingegen die Ausscheidung des Wirkstoffs in unveränderter Form über die Fäzes zwischen 3 und 18 % der Dosis variiert. Die Clearance von Itraconazol sinkt bei hohen Dosen aufgrund der Metabolisierun­gssättigung der Leber.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear; der Wirkstoff reichert sich dementsprechend nach Mehrfachgabe im Plasma an. Steady-state-Konzentrationen werden im Allgemeinen innerhalb von 15 Tagen erreicht; die Cmax- und AUC-Werte sind 4 bis 7 Mal höher als die nach einer Einfachdosis beobachteten Werte. Die mittlere

Eliminationshal­bwertszeit von Itraconazol wird etwa 40 Stunden nach wiederholter Gabe erreicht.

Spezielle Patientengruppen

Leberinsuffizienz: Es liegen nur unzureichende Daten über die orale Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Deshalb ist bei der Verabreichung dieses Arzneimittels in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

Niereninsuffizienz: Es liegen nur unzureichende Daten über die orale Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Deshalb ist bei der Verabreichung dieses Arzneimittels in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nichtklinische Daten über Itraconazol deuten nicht auf Anzeichen von Gentoxizität, primäre Karzinogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit hin. In hohen Dosen wurden Auswirkungen auf die Nebennierenrinde, die Leber sowie das mononukleäre Phagozytensystem beobachtet, die jedoch wenig Relevanz für die beabsichtigte klinische Anwendung zu haben scheinen. Es wurde festgestellt, dass Itraconazol in hohen Dosierungen bei Ratten und Mäusen einen dosisbezogenen Anstieg der maternalen Toxizität, der Embryotoxizität sowie der Teratogenizität verursacht. Bei jungen Hunden wurde nach Langzeitverabre­ichung von Itraconazol eine globale Verringerung der Knochenmineral­dichte beobachtet sowie bei Ratten eine verringerte Aktivität der Knochenplatten, eine Ausdünnung der Zona compacta der langen Knochen sowie eine erhöhte Knochenbrüchigkeit

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt: Hypromellosep­hthalat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Hartkapsel: Gelatine, Brillantblau FCF (E133) und Titandioxid (E171).

Druckfarbe: Schwarz (SW-9008), bestehend aus Schellack, Kaliumhydroxid, schwarzem Eisenoxid (E172) und gereinigtem Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

HDPE-Flaschen: 3 Jahre

Blisterpackungen aus Weichaluminium (oPA/Al/PVC 25/45/60): 3 Jahre

Triplex-Blisterpackungen (PVC/PE/PVdC 250/30/90): 2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

HDPE-Flaschen

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Blisterpackungen aus Weichaluminium

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Triplex-Blisterpackungen

Unter 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus Weichaluminium und Triplex-Blisterpackungen

Packungsgrößen: 4, 6, 7, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 60.

HDPE-Flasche mit weißem PP-Kindersicherhe­itsverschluss und Deckelversiegelung

Packungsgrößen: 15, 30, 60, 90.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

A-med GmbH

General-Arnold-Strasse 6

5020 Salzburg

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 137209

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05.10.2016

Datum der Verlängerung der Zulassung: 19.12.2017

Mehr Informationen über das Medikament Mytra 50 mg Hartkapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137209
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
A-med GmbH, General-Arnold-Straße 6, 5020 Salzburg, Österreich