Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Mysoline - Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette enthält 250 mg Primidon.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Weiße, runde, nicht überzogene Tabletten mit Bruchkerbe.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Die Anwendung von Mysoline-Tabletten ist indiziert zur
Behandlung fokaler und einiger idiopathischer generalisierter Epilepsien (juvenile myoklonische Epilepsie, Aufwach-Grand-Mal-Epilepsie) bei Patienten, die bereits erfolgreich auf Primidon eingestellt sind Bei neu diagnostizierter Epilepsie sind Mysoline-Tabletten als Reservemedikation anzusehen und nur dann anzuwenden, wenn weitere Optionen mit anderen Antiepileptika berücksichtigt wurden.Mysoline-Tabletten werden angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Behandlungsbeginn, -dauer und Beendigung der Behandlung mit Primidon werden durch den behandelnden Arzt individuell angepasst.
Die Behandlung beginnt einschleichend und wird bis zur optimal wirksamen Dosis aufgebaut. Je nach Anfallhäufigkeit und/oder Verträglichkeit kann diese Anbehandlungszeit mehrere Wochen in Anspruch nehmen.
Dosierung
Die Behandlung ist mit der niedrigsten möglichen Dosis am Abend zu beginnen, um mögliche neurologische und digestive Nebenwirkungen, die in den ersten paar Wochen der Behandlung auftreten können, zu minimieren. Wenn die erste Dosis gut vertragen wird, soll die Einnahme in zwei gleichen Dosen, eine in der Früh und eine am Abend erfolgen, um sicherzustellen, dass der Serumspiegel von Primidon den ganzen Tag über den therapeutischen Levels liegt.
Epilepsie
Die Behandlung muss immer individuell geplant werden. Bei vielen Patienten kann die Behandlung mit Primidon als Monotherapie erfolgen, aber bei einigen wird es erforderlich sein Primidon in Kombination mit anderen Antikonvulsiva oder einer unterstützenden Therapie zu geben.
Erwachsene, Jugendliche und Kinder über 9 Jahre:
Es empfiehlt sich, an den Tagen 1–3 mit 125 mg Primidon abends zu beginnen; an den Tagen 4–6 werden morgens und abends jeweils 125 mg Primidon verabreicht. In den nachfolgenden drei Tagen (Tag 7–9) werden dreimal täglich 125 mg Primidon gegeben und ab dem 10. Tag ist eine vorläufige Erhaltungsdosis von 500 mg Primidon durch die Gabe von 2 Mysoline-Tabletten/Tag angezeigt.
Anschließend kann die tägliche Dosis alle drei Tage um 250 mg erhöht werden, bis Anfallsfreiheit bzw. die höchste tolerierte Dosis erreicht ist. Die durchschnittliche tägliche Erhaltungsdosis beträgt 15 mg/kg Körpergewicht. Die Maximaldosis kann bis zu 1500 mg täglich (6 Mysoline-Tabletten) betragen.
Kinder bis 9 Jahre:
Es empfiehlt sich, an den Tagen 1–3 mit 50–125 mg Primidon abends zu beginnen; an den Tagen 4–6 werden morgens und abends jeweils 50–125 mg Primidon verabreicht. In den nachfolgenden Tagen werden dreimal täglich 50–125 mg Primidon gegeben.
Anschließend kann die tägliche Dosis alle drei Tage um 50–125 mg erhöht werden, bis Anfallsfreiheit bzw. die höchste tolerierte Dosis erreicht ist. Die durchschnittliche tägliche Erhaltungsdosis beträgt 10–25 mg/kg Körpergewicht. Die Maximaldosis kann bis zu 1000 mg täglich (4 Mysoline-Tabletten) betragen.
(Es gilt zu beachten: Mysoline-Tabletten sind in gleiche Hälften zu jeweils 125 mg Wirkstoff teilbar. Dosierungen unter 125 mg sind mit diesen Tabletten nicht möglich.)
Die durchschnittliche tägliche Erhaltungsdosis beträgt für
1–2 Tabletten
2–3 Tabletten
3–4 Tabletten
3–6 Tabletten
250–500 mg
500–750 mg
750–1000 mg
750–1500 mg
Kleinkinder bis 2 Jahre
Kinder 2 bis 5 Jahre
Kinder 6 bis 9 Jahre
Kinder über 9 Jahre, Jugendliche und Erwachsene
Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion:
Es ist angezeigt, die Dosierungsintervalle – unter Kontrolle der Plasmakonzentration – an die Werte der glomerulären Filtrationsrate anzupassen (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Glomeruläre Filtrationsrate
Dosierungsintervall 8–12 Stunden
30–60 ml/min
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, ältere Patienten und Patienten mit verminderten Vitalfunktionen:
Es ist angezeigt, ältere Patienten, Patienten mit eingeschränkter Atem- und/oder Leberfunktion bzw. Patienten in schlechtem Allgemeinzustand sorgfältig zu überwachen; gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Art und Dauer der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Tabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen.
Die tägliche Dosis wird üblicherweise auf 2 gleiche Teile aufgeteilt und jeweils morgens und abends eingenommen. Bei Bedarf kann die tägliche Dosis auch in mehrere Teildosen aufgeteilt werden bzw. können in bestimmten Fällen auch größere Teildosen verabreicht werden.
Bei einigen Patienten kann es ratsam sein, dann eine höhere Dosis zu geben, wenn die Anfallhäufigkeit am größten ist, z.B.
– soll bei vorwiegend nächtlichen Anfällen ein höherer Dosisanteil oder die Gesamtdosis am Abend eingenommen werden oder
– bei Anfällen, die mit bestimmten Ereignissen einhergehen, z.B. mit der Menstruation, kann es von Vorteil sein, die Dosis zum gegebenen Zeitpunkt leicht zu erhöhen.
Im Falle der fehlenden Wirksamkeit anderer antikonvulsiver Behandlungen oder im Falle von durch diese Arzneimittel verursachte Nebenwirkungen kann Primidon zur Steigerung der Wirksamkeit der bestehenden/zugrundeliegenden Behandlung angewendet werden, oder diese ersetzen.
Eine Umstellung von anderen Antikonvulsiva auf Mysoline bzw. eine Kombination von Mysoline mit anderen Antikonvulsiva muss einschleichend erfolgen. Die Patienten erhalten in den ersten drei Tagen abends 125–250 mg Primidon (*ä bis 1 Tablette) zur bereits bestehenden Behandlung. In Abständen von 3 Tagen kann die Dosierung um die gleiche Menge gesteigert werden, bis etwa die Hälfte der als notwendig angesehenen Gesamtdosis erreicht ist. Nachfolgend kann innerhalb von 2 Wochen die bisherige Behandlung schrittweise reduziert und die Steigerung der Primidon-Dosis fortgesetzt werden. Bei zu schneller Beendigung der vorherigen Behandlung während der Einstellung auf Mysoline besteht die Gefahr, eine Reihe epileptischer Anfälle (Status epilepticus ) auszulösen.
Bestand jedoch die bisherige Therapie vorwiegend oder zur Gänze aus Barbituraten, hat die Therapieumstellung rascher zu erfolgen, da eine übermäßige Benommenheit und Sedierung des Patienten die Festlegung der geeigneten Primidon-Dosis erschweren kann.
Die Beendigung einer Primidon-Therapie muss ausschleichend erfolgen (Gefahr einer Anfallsexazerbation). Behandlungsdauer und Beendigung der Behandlung richten sich nach dem Krankheitsbild und sind im Einzelfall durch den behandelnden Arzt zu entscheiden. Im Allgemeinen sind eine Dosisreduktion und eine Beendigung der Medikation frühestens nach 2– bis 3-jähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.
Die Beendigung der Medikation muss in einer schrittweisen Dosisreduktion über 1–2 Jahre erfolgen, Kinder können anstelle einer altersmäßigen Dosisanpassung der gebotenen Dosis je kg Körpergewicht entwachsen, wobei sich EEG-Befunde nicht verschlechtern sollen.
4.3 Gegenanzeigen
Mysoline-Tabletten dürfen nicht angewendet werden bei
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile sowie gegen Phenobarbital und andere Barbiturate akuter intermittierender Porphyrie akuter hepatischer Porphyrie akuter Intoxikationen mit zentral-dämpfenden Pharmaka (z.B. Schlafmittel, Analgetika, Psychopharmaka) und Alkohol schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4) schweren MyokardschädenMysoline-Tabletten dürfen nicht gleichzeitig angewendet werden mit Cholsäure, Johanniskraut, Voriconazol, Cobicistat, Daclatasvir, Dasabuvir, Delamanid, Isavuconazol, Ledipasvir, Lurasidon, Nelfinavir, Ombitasvir, Paritaprevir, Rilpivirin, Telaprevir, Sofosbuvir.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Primidon ist nicht wirksam zur Behandlung kleiner epileptischer Anfälle und myoklonischer Anfälle, die sich manchmal verschlechtern können.
Wegen des sedativen Effekts von Primidon wird empfohlen die Behandlung mit der niedrigsten Dosis am Abend zu beginnen und diese dann schrittweise zu steigern (Siehe Abschnitt 4.2).
Der Start einer Therapie mit einem antiepileptischen Arzneimittel kann in seltenen Fällen ein erneutes Auftreten der Anfälle, oder das Auftreten einer neuen Art von Anfall beim Patienten nach sich ziehen, unabhängig von den Schwankungen, die bei manchen Epilepsien beobachtet werden. Gründe für diese Verschlechterungen bei Anwendung von Primidon können sein: Die Wahl einer inadäquaten Behandlung für die Anfälle oder das epileptische Syndrom des Patienten, eine Änderung der begleitenden antiepileptischen Behandlung oder eine pharmakokinetische Interaktion, eine Toxizität oder Überdosierung. Die einzige Erklärung dafür ist, dass es sich um eine paradoxe Reaktion handelt.
Besondere Vorsicht ist geboten bei Kindern, älteren Patienten, geschwächten Patienten, Patienten mit bestehender ZNS-Schädigung, Patienten mit eingeschränkter Nieren-, Leber- oder Atemfunktion; Mysoline-Tabletten sollten nur unter sorgfältiger Überwachung und gegebenenfalls in reduzierter Dosierung gegeben werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosierungsintervalle an die Werte der glomerulären Filtrationsrate angezeigt (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.3).
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Mysoline nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Primidon soll, wie Phenobarbital und andere Barbiturate, an Patienten mit akuten oder chronischen Schmerzen nur mit Vorsicht abgegeben werden, da paradoxe Erregungszustände auftreten können und/oder wichtige Symptome maskiert werden können.
Primidon wirkt zentral-dämpfend und sedierend und wird zum Teil zu Phenobarbital metabolisiert. Bei lang dauernder Medikation ist das Auftreten von Toleranz und Gewöhnung, physischer Abhängigkeit und Entzugserscheinungen mit gesteigerter Anfallsneigung möglich.
Die Langzeitbehandlung mit Primidon führt zur Induktion bestimmter mikrosomaler Leberenzyme (Enzyminduktion) , d.h. die Biotransformation von Phenobarbital, dem Hauptmetabolit von Primidon – und anderer Arzneimittel, die Substrate dieser Enzyme sind – kann um den Faktor 2 bis 3 beschleunigt werden (siehe auch Abschnitt 4.5).
In Ausnahmefällen kann bei der Anwendung von Primidon wie bei Phenytoin oder Phenobarbital eine megaloblastische Anämie auftreten, wodurch ein Abbrechen der Therapie erforderlich wird. Dieser Anämie kann, nach entsprechenden Kontrolluntersuchungen, mit der regelmäßigen Gabe von Folsäure und/oder Vitamin B 12 vorgebeugt werden.
Primidon kann den Metabolismus von Vitamin D beeinflussen und eine mögliche Ursache einer Osteopathia/Rachitis antiepileptica und/oder anderer Knochenerkrankungen sein; die prophylaktische Gabe von Vitamin D kann angezeigt sein (siehe auch Abschnitt 4.8).
Primidon bzw. Phenobarbital können den Metabolismus oraler Kontrazeptiva erhöhen. Die Zuverlässigkeit der antikonzeptiven Wirkung von Ovulationshemmern kann eingeschränkt sein. Aus diesem Grund bedarf die Empfängnisverhütung mittels hormonaler Kontrazeptiva während einer Primidon-Medikation besonderer Beachtung (siehe auch Abschnitt 4.5).
Frauen mit Kinderwunsch oder Frauen, bei denen eine Schwangerschaft nicht sicher verhütet werden kann, sowie Patientinnen mit bereits bestehender Schwangerschaft sollten sich unbedingt von ihrem Arzt beraten lassen.
Während der Behandlung mit Primidon soll grundsätzlich auf den Genuss von Alkohol bzw. alkoholhaltigen Getränken verzichtet werden (siehe auch Abschnitt 4.7).
Schwere Hautreaktionen
Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Primidon berichtet.
Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS, TEN oder eines DRESS-Syndroms ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder ein DRESS-Syndrom auftreten (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Primidon beendet werden.
Der Verlauf von SJS, TEN und des DRESS-Syndroms wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS, einer TEN oder eines DRESS-Syndroms in Zusammenhang mit der Anwendung von Primidon (oder Phenobarbital) darf der Patient nie wieder mit Primidon behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Frauen im gebärfähigen Alter
Phenobarbital (Hauptmetabolit von Primidon) kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Eine pränatale Exposition gegenüber Phenobarbital kann das Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen (siehe Abschnitt 4.6).
Primidon darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmöglichkeiten die Risiken. Frauen im gebärfähigen Alter sollten umfassend über das mögliche Risiko für den Fötus bei einer Behandlung mit Primidon während der Schwangerschaft aufgeklärt werden.
Vor Beginn einer Behandlung mit Mysoline bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu 2 Monate nach der letzten Dosis eine hoch wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Phenobarbital zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von oralen Kontrazeptiva führen, die Östrogen und/oder Progesteron enthalten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, andere Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).
Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte geraten werden, im Vorfeld ihren Arzt zu konsultieren, damit eine angemessene Beratung erfolgen kann und geeignete andere Behandlungsmöglichkeiten vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Empfängnisverhütung besprochen werden können.
Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, umgehend den Arzt zu kontaktieren, wenn sie schwanger werden oder glauben schwanger zu sein, während sie mit Primidon behandelt werden.
Laboruntersuchungen:
Einstellung und Überwachung der Therapie sollten jedenfalls unter Kontrolle der Plasmakonzentrationen für Primidon und Phenobarbital erfolgen; der akzeptierte therapeutische Bereich liegt für Primidon bei 312 gg/ml und für Phenobarbital bei 10–30 gg/ml. Für Phenylethylmalonamid (PEMA) wird kein therapeutischer Bereich angegeben.
Regelmäßige Kontrolluntersuchungen von Blutbild und Leberenzymaktivitäten sind in der Anfangsphase und bei Langzeitbehandlung mit Primidon angezeigt, insbesondere wenn klinische Auffälligkeiten auftreten.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Sowohl Primidon als auch sein Hauptmetabolit Phenobarbital induzieren die Aktivität zahlreicher Leberenzyme, vornehmlich die Aktivität des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP3A4. Diese Wechselwirkungen können zu Veränderungen in der Pharmakokinetik anderer, gleichzeitig verabreichter Arzneimittel führen. Gleichzeitig kann die Verabreichung bestimmter anderer Arzneimittel durch Cytochrom P450-Enzyminduktion die Pharmakokinetik von Primidon und Phenobarbital verändern.
Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika
Die gleichzeitige Anwendung von bestimmten Benzodiazepinen und Primidon kann Veränderungen der jeweiligen Serumkonzentration verursachen; Wechselwirkungen sind beschrieben für Chlordiazepoxid, Clobazam und dessen aktiven Metaboliten Norclobazam, Clonazepam, Clorazepat und Diazepam.
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin bzw. Oxcarbazepin mit Primidon kann zu einer reduzierten Wirkung von Carbamazepin bzw. Oxcarbazepin führen; umgekehrt ist bei kombinierter Anwendung eine Erniedrigung der Serumkonzentration von Primidon bei gleichzeitiger Erhöhung der Serumkonzentration von Phenobarbital beschrieben.
Die gleichzeitige Anwendung von Ethosuximid und Primidon kann zu einer Reduktion der Serumkonzentration von Ethosuximid führen.
Felbamat hemmt die Metabolisierung von Phenobarbital und kann toxische Serumkonzentrationen an Phenobarbital verursachen.
Die kombinierte Anwendung von Primidon mit Lamotrigin reduziert die Serumkonzentration von Lamotrigin. Die Serumkonzentrationen von Primidon und Phenobarbital bleiben demgegenüber unverändert. Die gleichzeitige Anwendung von Levetiracetam und Primidon kann zu einer Reduktion der Serumkonzentration von Levetiracetam führen.
Mesuximid und Primidon verursachen eine gegenseitige Konzentrationssteigerung der aktiven Metaboliten N-Desmethylmesuximid bzw. Phenobarbital.
Für die gleichzeitige Anwendung von Natriumvalproat mit Primidon werden, bedingt durch Veränderungen in der Metabolisierung von Primidon bzw. Phenobarbital und durch eine gesteigerte renale Clearance von Primidon, sowohl Erhöhungen als auch Erniedrigungen bzw. keine Veränderungen der Serumkonzentration von Primidon beschrieben. Aufgrund einer Hemmung seiner Metabolisierung ist die Serumkonzentration von Phenobarbital in der Regel erhöht.
Die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin mit Primidon kann durch Enzyminduktion – abhängig von der vorhandenen Primidon- bzw. Phenobarbitalkonzentration – zu einer Erhöhung oder Reduzierung der Phenytoinkonzentration führen. Zugleich steigert Phenytoin die enzymatische Umwandlung von Primidon zu Phenobarbital bei gleichzeitiger Reduktion der weiteren Phenobarbitalmetabolisierung, wodurch toxische Konzentrationen an Phenobarbital erreicht werden können.
Primidon induziert eine Verkürzung der Halbwertszeit von Tiagabin und verursacht auf diese Weise eine Reduktion der Serumkonzentration von Tiagabin.
Phenobarbital kann die Serumkonzentration von Topiramat vermindern, während Topiramat selbst keine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Primidon bzw. Phenobarbital zeigt.
Vigabatrin kann eine leichte Reduktion der Serumkonzentration von Primidon und Phenobarbital verursachen.
Primidon und Phenobarbital können eine leichte Reduktion der Serumkonzentration von Zonisamid verursachen.
Primidon kann die Plasmakonzentration von Perampanel verringern. Stiripentol kann durch Verringerung des Metabolismus den Plasmaspiegel von Primidon erhöhen.
Andere Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Primidon bzw. Phenobarbital verändern
Azetazolamid verursacht eine deutliche Reduktion der Serumkonzentration von Primidon. Die gleichzeitige Anwendung von Azetazolamid mit Primidon kann zudem zur vermehrten renalen Ausscheidung von Kalzium führen und Symptome einer Osteomalazie hervorrufen.
Die Anwendung von Primidon kann, bedingt durch die gesteigerte Enzymaktivität, einen Folsäure -Mangel hervorrufen. Zugleich kann die Supplementierung mit Folsäure die enzymatische Metabolisierung von Primidon steigern und zu einer Reduktion der Serumkonzentration von Primidon führen.
Isoniazid, ein Antibiotikum zur Tuberkulosebehandlung, hemmt die enzymatische Metabolisierung von Primidon und verursacht so eine erhöhte Serumkonzentration von Primidon bei gleichzeitiger Reduktion der Serumkonzentration von Phenobarbital.
Johanniskraut wirkt Enzym-induzierend und kann zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Primidon und Phenobarbital führen, wenn es gleichzeitig mit Mysoline angewendet wird. Eine gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern mit Primidon kann die Wirkung von Primidon verstärkt werden. Das epileptische Anfallsmuster kann sich ändern und eine Dosisanpassung von Primidon erforderlich machen.
Nikotinamid hemmt die hepatische Enzymaktivität und kann in Folge – bei gleichzeitiger Reduktion der Serumkonzentration von Phenobarbital – die Serumkonzentration von Primidon erhöhen.
Die Wirkung von Primidon wird durch die gleichzeitige Gabe von Rifampicin abgeschwächt, eine Dosiserhöhung von Primidon kann erforderlich werden.
Theophyllin kann durch seine Protein-Bindung die Phenobarbital-Protein-Bindung beeinflussen und die Konzentration an freiem Phenobarbital verändern.
Die Anwendung bestimmter Zytostatika (Bleomycin, Cisplatin, Vinblastin) kann die Serumkonzentration von Primidon verringern.
Die folgenden weiteren Substanzen inhibieren die Aktivität des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP3A4 und können bei gleichzeitiger Gabe mit Mysoline zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Primidon und/oder Phenobarbital führen:
Chloramphenicol, Nelfinavir, Metronidazol. Eine gemeinsame Anwendung mit Nelfinavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Andere Arzneimittel, deren Serumkonzentration durch Primidon bzw. Phenobarbital verändert wird
Die kombinierte Anwendung von Primidon und Aripiprazol kann die Serumkonzentration von Aripiprazol verringern.
Primidon und Phenobarbital können die Serumkonzentration von Chinidin, einem Antiarrhythmikum, reduzieren.
Primidon und Phenobarbital reduzieren die wirksame Serumkonzentration von Ciclosporin.
Primidon und Phenobarbital können die Serumkonzentration von Doxyzyklin reduzieren. Die Serumkonzentrationen anderer Tetrazyklin-Antibiotika scheinen durch die gleichzeitige Anwendung von Primidon bzw. Phenobarbital unbeeinflusst zu bleiben.
Die kombinierte Anwendung von Primidon und Erlotinib, einem Zytostatikum, kann die Serumkonzentration von Erlotinib verringern.
Die kombinierte Anwendung von Primidon bzw. Phenobarbital mit oralen Kontrazeptiva verursacht eine Reduktion der Serumkonzentration der oralen Kontrazeptiva. Die Zuverlässigkeit der antikonzeptiven Wirkung kann beeinträchtigt bzw. aufgehoben sein. Vor allem beim Auftreten von Durchbruchblutungen wird empfohlen, einen zusätzlichen Schutz zur Empfängnisverhütung zu verwenden bzw. unter Umständen auch Kontrazeptiva mit höherem Hormongehalt zu wählen. (siehe auch Abschnitt 4.4).
Primidon und Phenobarbital reduzieren bei gleichzeitiger Anwendung die therapeutische Serumkonzentration von Kortikosteroiden.
Bei gleichzeitiger Einnahme mit Primidon und Levothyroxin kann die Wirkung von Levothyroxin auf Grund eines beschleunigten Metabolismus vermindert sein. Eine Dosisanpassung kann erforderlich werden.
Primidon und Phenobarbital reduzieren die therapeutische Serumkonzentration von Mirtazapin.
Primidon und Phenobarbital können bei gleichzeitiger Anwendung die Serumkonzentration von Opioiden reduzieren.
Primidon und Phenobarbital steigern die hepatische Metabolisierung von Paracetamol und können durch Anhäufung des hepatotoxischen Metaboliten N-acetyl-p-benzoquinonimin zu Leberschädigungen führen.
Die kombinierte Anwendung von Primidon bzw. Phenobarbital mit Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) verursacht eine Reduktion der Serumkonzentration der Proteaseinhibitoren.
Primidon und Phenobarbital reduzieren die therapeutische Serumkonzentration von Sirolimus.
Die Enzym-induzierende Wirkung von Primidon steigert die Metabolisierung von Vitamin D bzw. Vitamin D-Präparaten (Alfacalcidol, Dihydrotachysterol) und kann auf diese Weise den Kalziumstoffwechsel beeinflussen und Symptome einer Osteomalazie hervorrufen.
Die gleichzeitige Anwendung von Primidon und Warfarin bzw. anderen Kumarin-Derivaten verursacht eine deutliche Reduktion der Warfarin- bzw. Kumarinkonzentration. Bei gleichzeitiger Verabreichung ist der Gerinnungsstatus zu überwachen und eine entsprechende Dosisanpassung vorzunehmen.
Die gleichzeitige Gabe von Mysoline mit Neuroleptika (Clozapin) kann zu einem erhöhten Risiko einer Depression des Zentralnervensystems führen.
Weitere Arzneimittel, deren Metabolismus durch die gleichzeitige Gabe von Mysoline gesteigert werden kann, wodurch erniedrigte Plasmakonzentrationen und/oder verkürzte Plasmahalbwertszeiten hervorgerufen werden können und/oder das Risiko einer Verringerung der Wirksamkeit bestehen kann, sind:
Androgene, Beta-Antagonisten, Chloramphenicol, Cyclophosphamid, Digitoxin, Etoposid, Granisetron, Losartan, Metronidazol, Mianserin, Montelukast, Nimodipin, Oxcarbazepin, Rocuronium, Theophyllin und andere Xanthine (z.B. Aminophyllin, Coffein), Trizyklische Antidepressiva, Vecuronium.
Des Weiteren:
Auf das Nervensystem wirkende Arzneimittel: Lurasidon (Eine gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert, siehe Abschnitt 4.3), Oxycodon, Quetiapin, Methadon (Risiko des Auftretens von Entzugssymptomen), Morphium-artige Arzneimittel wie Fentanyl (erhöhtes Risiko einer Atemdepression), Sertralin.
Antiinfektiöse Mittel: Delamanid (Eine gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert, siehe Abschnitt 4.3), Telithromycin, Bedaquilin (Risiko einer verminderten Wirksamkeit), Quinin.
Antineoplastische Mittel: Tyrosinkinasehemmer (Axitinib, Bosutinib, Cabozantinib, Ceritinib, Crizotinib, Dabrafenib, Dasatinib, Gefitinib, Ibrutinib, Imatinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Olaparib, Ponatinib, Regorafenib, Ruxolitinib, Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib, Vismodegib), Eribulin, Ifosfamid, Carbazitaxel, Docetaxel, Irinotecan, Procarbazin (Risiko verstärkter Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypereosinophylie, Ausschlag)).
Antivirale Mittel: Cobicistat, Daclatasvir, Dasabuvir, Ledipasvir, Ombitasvir plus Paritaprevir, Rilpivirin, Sofosbuvir, Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir, Dolutegravir, Maraviroc.
Eine gemeinsame Anwendung mit Cobicistat, Daclatasvir, Dasabuvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Paritaprevir, Rilpivirin, Sofosbuvir bzw. Telaprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Antifugale Mittel: Isavuconazol, Voriconazol, Itraconazol, Albendazol, Posaconazol.
Eine gemeinsame Anwendung mit Isavuconazol bzw. Voriconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Antikoagulanzien: Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban, Ticagrelor.
Auf das Kardiovaskulärsystem wirkende Mittel: Bosentan, Calcium-Antagonisten, Dronedaron, Macitentan, Ranolazin, Beta-Blocker (Metoprolol, Propranolol), Antiarrhytmika Klasse 1a, Ivabradin, Propafenon.
Hormonelle Mittel: Abirateron, Ulipristal, Glucocortikosteroide und Mineralcorticosteroide, Schilddrüsenhormone.
Andere: Ivacaftor, Praziquantel, Immunsuppressive Mittel (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus), Eisennchelatbilder (Deferasirox).
Eine gemeinsame Anwendung mit Cholsäure ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Primidon sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter oder während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsmethoden.
Frauen im gebärfähigen Alter haben während und bis zu 2 Monate nach der Behandlung mit Primidon eine wirksame Kontrazeption zu verwenden. Falls eine Schwangerschaft gewünscht wird, ist die Verwendung anderer, weniger teratogener therapeutischer Alternativen in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung ist ein Schwangerschaftstest in Betracht zu ziehen.
Frauen im gebärfähigen Alter ist zu raten, umgehend den Arzt zu kontaktieren, wenn sie schwanger werden oder glauben, schwanger zu sein, während sie mit Primidon behandelt werden.
Risiko in Bezug auf Epilepsie und antiepileptische Arzneimittel
Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte geraten werden, im Vorfeld ihren Arzt zu konsultieren, damit eine fachärztliche Beratung erfolgen kann und geeignete andere Behandlungsmöglichkeiten vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Empfängnisverhütung besprochen werden können. Die Behandlung mit Antiepileptika sollte regelmäßig überprüft werden, insbesondere wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant.
Frauen im gebärfähigen Alter, die eine antiepileptische Behandlung erhalten, und insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und Schwangere sollten fachärztlichen Rat erhalten bezüglich der möglichen Risiken für den Fötus, die sowohl durch Krampfanfälle als auch durch die Behandlung mit Antiepileptika verursacht werden. Ein plötzliches Absetzen der Behandlung mit Antiepileptika sollte vermieden werden, da dies zu Krampfanfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben können.
Bei der Behandlung von Epilepsie in der Schwangerschaft wird, wann immer möglich, eine Monotherapie bevorzugt, da eine Behandlung mit mehreren Antiepileptika in Abhängigkeit von den jeweiligen Antiepileptika mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden sein könnte als eine Monotherapie.
Risiko in Bezug auf Primidon und seinen Hauptmetaboliten Phenobarbital
Primidon wird weitgehend zu Phenobarbital metabolisiert. Phenobarbital passiert die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien (Literaturdaten) haben Reproduktionstoxizität bei Nagetieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3)
Daten aus Metaanalysen und Beobachtungsstudien zeigten ein etwa 2– bis 3-mal höheres Risiko für schwere Fehlbildungen als das Grundrisiko für schwere Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung (2–3 %). Das Risiko ist dosisabhängig; es wurde jedoch keine Dosis gefunden, bei der kein Risiko besteht. Die Monotherapie mit Phenobarbital ist mit einem erhöhten Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen, einschließlich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und kardiovaskulären Fehlbildungen, verbunden. Es wurden auch andere Fehlbildungen berichtet, die verschiedene Körpersysteme betreffen, einschließlich Fälle von Hypospadie, dysmorphen Gesichtsmerkmalen, Neuralrohreffekten, kraniofazialer Dysmorphie (Mikrozephalie) und digitalen Anomalien.
Daten aus einer Registerstudie deuten auf ein erhöhtes Risiko für Säuglinge hin, die im Vergleich zur Lamotrigin-Monotherapie zu klein für das Gestationsalter oder mit reduzierter Körperlänge geboren werden.
Bei Kindern mit Exposition gegenüber Phenobarbital während der Schwangerschaft wurde über neurologische Entwicklungsstörungen berichtet. Studien zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern mit Exposition gegenüber Phenobarbital während der Schwangerschaft erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. Ein entsprechendes Risiko kann nicht ausgeschlossen werden. In präklinischen Studien wurden auch unerwünschte Wirkungen in der neurologischen Entwicklung berichtet (siehe Abschnitt 5.3).
Wenn nach sorgfältiger Abwägung der Risiken und des Nutzens keine alternative Behandlungsmöglichkeit in Frage kommt, ist die niedrigste wirksame Dosis Primidon anzuwenden. Die Frau ist umfassend über die Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Primidon während der Schwangerschaft aufzuklären und sie muss die Risiken verstehen und sich der Notwendigkeit einer entsprechenden Planung einer Schwangerschaft bewusst sein.
Bei Anwendung im dritten Trimester der Schwangerschaft können beim Neugeborenen Entzugserscheinungen auftreten, einschließlich Sedierung, Hypotonie und Saugstörung.
Patientinnen, die Primidon einnehmen, sollten vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft ergänzend und ausreichend Folsäurepräparate einnehmen.
Frauen im gebärfähigen Alter:
Es wird empfohlen weniger teratogene therapeutische Alternativen zu wählen. Im Falle eines Behandlungsbeginns mit Primidon:o Es soll sichergestellt werden, dass die Frau im gebärfähigen Alter nicht schwanger ist.
o Die Patienteninnen sind über das Risiko einer Anwendung von Primidon in der Schwangerschaft zu informieren.
o Die Patientinnen haben während der Behandlung und bis zu 2 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Kontrazeption zu verwenden. Aufgrund der enzyminduzierenden Eigenschaften kann die Behandlung mit Primidon zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von oralen Kontrazeptiva führen, die Östrogen und/oder Progesteron enthalten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit MYSOLINE andere Verhütungsmethoden anzuwenden, z. B. zwei sich ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, eines oralen Kontrazeptivums, das höhere Dosen von Östrogen enthält, oder eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (Siehe Abschnitt 4.5).
o Die Wirksamkeit der Supplementierung von Folsäure bei Frauen die Primidon einnehmen ist nicht erwiesen. Allerdings kann eine solche Supplementierung unter Berücksichtigung der Vorteile in anderen Situationen vor und während der Schwangerschaft empfohlen werden.
Neugeborene
Antiepileptische Mittel, im Speziellen Phenobarbital, ein Metabolit von Primidon, haben Folgendes verursacht:
Manchmal ein hämorrhagisches Syndrom innerhalb der ersten 24 Lebensstunden des Neugeborenen einer behandelten Mutter. Als Prophylaxe scheint eine orale Verabreichung von Vitamin K1 (10 bis 20 mg/24 Stunden) an die Mutter im letzten Schwangerschaftsmonat sowie eine entsprechende Supplementierung beim Neugeborenen unmittelbar nach der Geburt wirksam zu sein. Symptome auf Grund der Imprägnation des Neugeborenen mit Phenobarbital, im Speziellen Sedierung, Hypotonie und Trinkschwäche Selten: Leichte Entzugserscheinungen (anormale Bewegungen, Trinkschwäche)Stillzeit
Aufgrund des Risikos einer Sedierung, welche eine Trinkschwäche und eine daraus resultierende mangelnde Gewichtszunahme im unmittelbaren Neugeborenen Alter nach sich ziehen kann, wird das Stillen nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Primidon beeinflusst die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen maßgeblich. Während der Anbehandlungsphase, bei höherer Dosierung oder bei Einnahme von Primidon mit anderen auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Arzneimitteln kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt besonders im Zusammenwirken mit Alkohol (siehe auch Abschnitt 4.4).
Daher soll das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder andere gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung, unterlassen werden.
Die Entscheidung über eine tatsächlich vorhandene Beeinträchtigung trifft jedenfalls der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Primidon sind Schläfrigkeit und Teilnahmslosigkeit, die üblicherweise nur zu Beginn der Therapie auftreten.
Sehstörungen, Nausea, Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Nystagmus und Ataxie wurden berichtet; mit Fortdauer der Behandlung gehen diese Symptome üblicherweise zurück.
Gelegentlich kann eine idiosynkratische Reaktion mit diesen oben genannten Symptomen in akuter und schwerer Form auftreten, die eine Beendigung der Behandlung mit Primidon erforderlich machen kann.
Die folgende Tabelle führt Nebenwirkungen anhand der verschiedenen Organklassen auf. Die aufgeführten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | nicht bekannt |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |||||
| Agranulozytose, Megaloblastische Anämie (reversibel bei Gabe von Folsäure oder Vitamin B12), Leukopenien, Thrombozytopenien, Lymphadeno-pathie | |||||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |||||
| Porphyrie | |||||
| Erkrankungen des Nervensystems | |||||
| Teilnahmslosigkeit, Ataxie, Kopfschmerzen, Schwindel | |||||
| Augenerkrankungen | |||||
| Sehstörungen, Nystagmus | |||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | |||||
| Nausea, Erbrechen | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |||||
| Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, | Allergische Reaktionen der Haut, inklusive maculopapularer, morbilliformer oder scarlatiniformer Hautausschläge, exfoliative Dermatitis, Lupus erythematodes Arzneimittelwirk ung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom) (siehe Abschnitt 4.4) | ||||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |||||
| intermittierende Primidon-induzierte Schulterbeschwerden | Arthralgien, Osteomalazie. Wie auch bei Phenobarbital wurde von DupuytrenKontrakturen berichtet. | ||||
| Psychatrische Erkrankungen | |||||
| Psychotische Reaktionen, Störungen der Libido | |||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |||||
| Anorexie, Müdigkeit | |||||
| Erkrankungen des Immunsystems | |||||
| Überempfindlich keitssyndrom: Multisystemische Reaktionen, häufig mit Fieber, Ausschlag, Hypereosinophilie und Leberschäden | |||||
Veränderungen im Kalziumstoffwechsel wie Hypokalzämien oder eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase, gelegentlich auch schwere Veränderungen – metaphysäre Osteodystrophien, generalisierte Osteoporosen oder Osteopathia/Rachitis antiepileptica – sind vereinzelt aufgetreten. In solchen Fällen, ebenso bei bestimmten Risikopatienten, z.B. Kindern oder Schwangeren, wird die Gabe von Vitamin D empfohlen.
Als Folge der enzyminduzierenden Wirkung von Primidon kann die Serumkonzentration der GammaGlutamyltransferase (Gamma-GT) und der alkalischen Phosphatase (AP) erhöht sein. Diese Veränderungen gelten – solange die Transaminasen (GOT und GPT) nicht erhöht sind – nicht als Zeichen einer Leberschädigung; sie erfordern keine Änderung der Therapie. Allerdings besteht ein theoretisches Risiko einer Leberschädigung.
Gelegentlich bis häufig werden – wahrscheinlich aufgrund eines beschleunigten Metabolismus -Veränderungen im Schilddrüsenhormonsystem mit einer Erniedrigung der gesamten und der freien Thyroxinkonzentration (T4 und FT4) beobachtet. Die Schilddrüsenfunktion selbst bleibt unverändert.
Sehr häufig kann sich zu Beginn der Therapie auch eine Teilnahmslosigkeit zeigen. Vor allem bei Kindern können Störungen des emotionalen Verhaltens im Sinne einer vermehrten Reizbarkeit und Verstimmung vorkommen. Kinder und ältere Leute zeigen nach Primidon-Gabe manchmal paradoxe Reaktionen mit Unruhe- und Erregungszuständen. Alle diese Erscheinungen sind meist leichter Natur. Sie bilden sich in der Regel auch bei fortgesetzter Therapie innerhalb weniger Tage vollständig zurück und lassen sich durch die empfohlene einschleichende Dosierung vielfach vermeiden.
Zu Behandlungsbeginn treten sehr häufig und meist bei zu hoher Ausgangsdosis Schwindel, Somnolenz und Ataxie auf. Diese Nebenwirkungen sind meist leichter Natur. Sie können bei einschleichender Therapie vermieden werden und bilden sich in der Regel bei fortgesetzter Therapie innerhalb weniger Tage vollständig zurück.
Einzelfälle einer Ophtalmoplegia externa und Polyradikulitis wurde nach Primidon-Gabe beschrieben.
Sehr häufig können Akkommodationsstörungen der Augen sowie das Sehen von Doppelbildern vorkommen. Die Nebenwirkungen sind meist gering ausgeprägt und bilden sich bei fortgesetzter Behandlung innerhalb weniger Tage vollständig zurück.
Während der Behandlung treten sehr häufig Müdigkeit und Gleichgewichtsstörungen in etwa 20 % der behandelten Fälle auf, gewöhnlich bei Plasmakonzentrationen von über 8 mg Primidon/l.
Appetitlosigkeit wurde beschrieben.
Bei Patienten, die mit Primidon über lange Zeit behandelt wurden, gibt es Berichte über verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen. Der Mechanismus durch den Primidon den Knochenmetabolismus beeinflusst, wurde noch nicht identifiziert.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nachfolgend angeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Bei der Beurteilung einer Überdosierung muss auch an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation, z.B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel in suizidaler Absicht, gedacht werden.
Symptome einer Überdosierung
Eine Überdosierung von Primidon führt zu Intoxikationserscheinungen, die denen einer BarbituratVergiftung ähneln. Schwerwiegende Folgen, unter Umständen mit letalem Ausgang, sind erst bei massiver Überdosierung – bei Erwachsenen ab 20–30 g Mysoline (ca. 100 Tabletten) – zu erwarten, falls keine Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.
Das klinische Bild wird geprägt durch Störungen des zentralen Nervensystems wie Schläfrigkeit, Lethargie, Ataxie, Nystagmus, Dysarthrie, Übelkeit, Erbrechen und – seltener – neurologische Anfälle. Die Pupillen sind im Frühstadium verengt und weiten sich mit Fortdauer der Intoxikation, in der Regel bleibt die Reaktionsfähigkeit auf Licht erhalten. Bei schwersten Intoxikationen kann es zum Koma, eventuell mit Areflexie und Kreislaufdepression kommen. Es droht Exitus durch Atemstillstand.
In weniger als 10 % der Intoxikationen kann es zu charakteristischen bullösen Hautläsionen bzw. bei komatösen Patienten zur raschen Ausbildung von Drucknekrosen (innerhalb von 24 Stunden) kommen.
Charakteristisch für eine Intoxikation mit Primidon ist die Ausscheidung von Primidon-Kristallen im Urin ab einer Primidonplasmakonzentration über 80 ml/l. Diese Krystallurie kann zur Diagnose herangezogen werden, wenn eine Primidon-Überdosierung vermutet wird.
Behandlung einer Überdosierung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Bei schweren Vergiftungen steht die Erhaltung und Stabilisierung der Vitalfunktionen (Atmung, HerzKreislauf-Funktion, Nierenfunktion) im Vordergrund, gleichzeitig sollten Maßnahmen zur primären und sekundären Detoxikation eingeleitet werden: Magenspülung unter Aspirationsschutz, Instillation von Aktivkohle, forcierte Diurese, Alkalisierung des Harns, und u.U. Peritoneal- oder Hämodialyse.
Nach einer Überdosierung von Primidon sollte die erneute Behandlung von Epilepsie-Patienten – sofern keine Bestimmung der Primidon- und Phenobarbitalkonzentration möglich ist – nicht vor dem dritten Tag wieder aufgenommen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Barbiturate und Derivate, ATC-Code: N03AA03
Wirkmechanismus
Die Wirksamkeit von Mysoline-Tabletten beruht auf den antikonvulsiven Eigenschaften dreier Komponenten: Primidon und seiner beiden Hauptmetaboliten Phenobarbital und Phenylethylmalonamid (PEMA). Der relative Anteil der drei Komponenten am Zustandekommen der antikonvulsiven Wirkung ist nicht vollständig geklärt. Obwohl der genaue Wirkmechanismus nicht bekannt ist, weiß man, dass Barbiturate und deren Derivate die Erregbarkeit der neuronalen Membranen direkt modulieren durch:
Verlängerung und Potenzierung der Wirkung der Gamma-Aminobuttersäure, dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Zentralnervensystem: Barbiturate wirken als positive allosterische Modulatoren und in höheren Dosen als Antagonisten der GABA-A-Rezeptoren. Hemmung der Wirkung von Glutamat, dem wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter im Zentralnervensystem: Barbiturate blockieren AMPA- und Kainat-Rezeptoren, Untertypen der Glutamat-Rezeptoren.Die Kombination dieser verschiedenen Prozesse ist wahrscheinlich verantwortlich für deren antikonvulsive Aktivität, aber vermutlich auch für deren Nebenwirkungen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe wird Primidon rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen von Primidon werden ca. 3 Stunden nach Einnahme erreicht; maximale Plasmakonzentrationen von PEMA werden nach 7–8 Stunden und von Phenobarbital erst nach 2–4 Tagen bei fortgesetzter Behandlung erreicht.
Verteilung
Primidon wird in allen Organen und Geweben gut verteilt. Primidon und PEMA werden nur in geringem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden, während die Proteinbindung von Phenobarbital etwa 50 % beträgt.
Primidon passiert die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über; die Konzentration liegt bei ca. 75 % der mütterlichen Plasmakonzentration.
Biotransformation
Die Pharmakokinetik von Primidon ist komplex – bedingt durch die nahezu ausschließliche Metabolisierung zu Phenobarbital und PEMA; beide Metaboliten besitzen ihrerseits antikonvulsive Eigenschaften und zeigen eine komplexe Pharmakokinetik.
Elimination
Primidon hat bei Monotherapie eine Plasmahalbwertszeit t./2 von ca. 10 Stunden. Demgegenüber sind die Plasmahalbwertszeiten der beiden Hauptmetaboliten deutlich länger (PEMA ca. 36 Stunden, Phenobarbital ca. 80 Stunden), wenngleich für alle drei genannten Substanzen eine hohe Variabilität beschrieben wird. Bei Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika ist die Plasmahalbwertszeit von Primidon auf durchschnittlich 8,3 Stunden verkürzt.
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Niere, wobei ca. 40 % als unverändertes Primidon ausgeschieden werden. Daneben findet man auch noch geringe Mengen p-Hydroxyprimidon, p-Hydroxyphenobarbital und Konjugate sowie a-Phenyl—Y—butyrolacton und a-Phenylbutyramid als Metaboliten im Urin. Bei Monotherapie mit Primidon beträgt der durchschnittlich im Urin gefundene Anteil an PEMA 6,6 % und an Phenobarbital 2,1 %.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxizität bei wiederholter Aufnahme
In Studien durchgeführt an Mäusen, die für 14 Tage mit Dosen bis zu 900 mg/kg Körpergewicht (KG) behandelt wurden, wurden abnorme Körperhaltung, Ataxie und Lethargie beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Ratten, die 14 Tage mit Dosen bis zu 1100 mg/kg KG behandelt wurden beobachtet. In Studien durchgeführt an Mäusen, die für 14 Wochen mit Dosen bis zu 1100 mg/kg KG behandelt wurden, wurden Ataxie, Lethargie und Hypertrophie der zentrilobuläre Hepatozyten beobachtet. In Studien durchgeführt an Ratten, die für 14 Wochen mit Dosen bis zu 400 mg/kg KG behandelt wurden, wurden Hypertrophie und chronische Hypertrophie der zentrilobuläre Hepatozyten beobachtet. In Studien durchgeführt an Hunden, die für 6 Monate mit Dosen bis zu 165 mg/kg KG behandelt wurden, wurde hepatozelulläre Hypertrophie beobachtet.
Genotoxizität
Obwohl die meisten verfügbaren Daten nicht darauf hinweisen, dass Primidon potentiell genotoxisch ist, kann ein Risiko für den Menschen nicht gänzlich ausgeschlossen werden.
Kanzerogenität
Standard-Kanzerogenitätsstudien über 2 Jahre haben eine erhöhte Inzidenz hepatozellulärer Tumore bei Mäusen und Ratten sowie von Schilddrüsenadenomen bei Mäusen festgestellt. Obwohl die meisten verfügbaren Daten die Kanzerogenität von Primidon nicht komplett belegen, kann ein Risiko für den Menschen nicht gänzlich ausgeschlossen werden.
Reproduktionstoxizität
Bei an trächtigen Mäusen durchgeführten Studien mit Dosen bis zu 150 mg/kg KG erwies sich Primidon als genotoxisch. Es wurde bei den Föten eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen einschließlich Gaumenspalten beobachtet.
Bei männlichen Mäusen, die über 5 Tage behandelt wurden, wurde ein signifikanter, dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von Anomalien der Spermienköpfe beobachtet.
Bei Ratten, die 14 Wochen mit Primidon behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des weiblichen Zyklus beschrieben.
In veröffentlichten Studien wurde über teratogene Wirkungen (morphologische Defekte) bei mit Phenobarbital (Hauptmetabolit von Primidon) exponierten Nagern berichtet. In allen präklinischen Studien wird durchgehend über Lippen-Kiefer-Gaumenspalte berichtet, aber auch andere Fehlbildungen (z. B. Nabelbruch, Spina bifida, Exenzephalie, Omphalozele und Rippenfusion) in einzelnen Studien oder Spezies.
Obwohl die Daten aus den veröffentlichten Studien widersprüchlich sind, war die Verabreichung von Phenobarbital an Ratten/Mäuse während der Trächtigkeit oder in der frühen postnatalen Phase mit negativen Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung verbunden, einschließlich Veränderungen der Bewegungsaktivität, der Kognition und des Lernverhaltens.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Carmellose, Calcium, Gelatine, Magnesiumstearat, Povidon, Stearinsäure.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung (weiße PVC- Folie)
Packungsgrößen: 100 Stück und 2 × 100 Stück
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sanova Pharma GesmbH
Haidestraße 4
A-1110 Wien
8. ZULASSUNGSNUMMER
7.676
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 10. März 1954
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2009
10. STAND DER INFORMATION
11.2021
Mehr Informationen über das Medikament Mysoline - Tabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 7676
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sanova Pharma GmbH, Haidestraße 4, 1110 Wien, Österreich