Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Mirtel 15 mg - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Mirtel 15 mg-Filmtabletten
Mirtel 30 mg-Filmtabletten
Mirtel 45 mg-Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Mirtel 15 mg-Filmtabletten
1 Filmtablette enthält 15 mg Mirtazapin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 99 mg Lactose-Monohydrat, 0,105 mg
Sojalecithin (E 322), 0,0096 mg Gelborange S (E 110)
Mirtel 30 mg-Filmtabletten
1 Filmtablette enthält 30 mg Mirtazapin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 198 mg Lactose-Monohydrat, 0,210 mg
Sojalecithin (E 322)
Mirtel 45 mg-Filmtabletten
1 Filmtablette enthält 45 mg Mirtazapin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 297 mg Lactose-Monohydrat, 0,315 mg
Sojalecithin (E 322)
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Mirtel 15 mg-Filmtabletten
Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Mirtel 30 mg-Filmtabletten
Beige, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Mirtel 45 mg-Filmtabletten
Weiße bis leicht gelbliche, runde, bikonvexe Filmtabletten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Mirtel ist bei erwachsenen Patienten für die Behandlung depressiver Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) indiziert.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Die wirksame Tagesdosis beträgt im Regelfall zwischen 15 mg und 45 mg. Die Anfangsdosis beträgt 15 oder 30 mg.
Die Wirkung von Mirtazapin tritt im Allgemeinen nach einer Therapiedauer von 1 bis 2 Wochen ein. Bei einer ausreichenden Dosierung stellt sich innerhalb von 2 bis 4 Wochen ein Therapieerfolg ein. Erweist sich die Wirkung als unzureichend, so kann die Dosis bis zur höchsten empfohlenen Dosis gesteigert werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn sich innerhalb weiterer 2 bis 4 Wochen kein Therapieerfolg einstellt.
Patienten mit einer depressiven Erkrankung sind über einen ausreichend langen Zeitraum von mindestens 6 Monaten zu behandeln, um eine Symptomfreiheit sicherzustellen.
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Mirtazapin schrittweise abzusetzen, um Absetzsymptome zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
Die empfohlene Dosis ist identisch mit der für Erwachsene empfohlenen Dosis. Um eine ausreichende Wirkung und eine sichere Anwendung zu gewährleisten, hat die Erhöhung der Dosis bei älteren Patienten unter engmaschigen Kontrollen zu erfolgen.
Niereninsuffizienz
Die Clearance von Mirtazapin kann bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min) verringert sein. Dies ist bei der Verordnung von Mirtel an diese Patientengruppe zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).
Leberinsuffizienz
Die Clearance von Mirtazapin kann bei Patienten mit Leberinsuffizienz verringert sein. Dies ist bei der Verordnung von Mirtel an diese Patientengruppe zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da diese Gruppe nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1) und auch weil die Wirksamkeit in zwei klinischen Kurzzeit-Studien nicht gezeigt werden konnte (siehe Abschnitt 5.1), soll Mirtel bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Filmtabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.
Mit einer Eliminationshalbwertszeit von 20 bis 40 Stunden eignet sich Mirtel für die Einmalgabe. Vorzugsweise hat die Einnahme als Einmaldosis am Abend vor dem Schlafengehen zu erfolgen. Die gesamte Tagesdosis von Mirtazapin kann aber auch, in zwei Einzeldosen aufgeteilt, am Morgen und am Abend eingenommen werden (die höhere Dosis ist abends einzunehmen).
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Gleichzeitige Anwendung von Mirtazapin mit Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmern (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Kinder und Jugendliche
Mirtel soll nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Wird aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depression ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidalen Ereignissen) verbunden.
Dieses Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Besserung der Symptome der Depression kommt. Da die Besserung der Symptomatik nicht während den ersten Wochen der Behandlung auftritt, sind die Patienten bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig zu überwachen. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Bei Patienten mit suizidalen Ereignissen in der Anamnese oder solchen, die vor Beginn der Therapie stark suizidgefährdet waren, ist das Risiko von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Diese Patienten sind daher während der Behandlung besonders sorgfältig zu überwachen.
Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen zeigte bei Patienten, die jünger als 25 Jahre sind, ein erhöhtes Suizidrisiko im Vergleich zu Placebo.
Eine sorgfältige Überwachung der Patienten, vor allem jener Patienten, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, muss im Speziellen bei Therapiebeginn und bei Dosisänderungen durchgeführt werden. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit aufmerksam zu machen, jede klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnliche Verhaltensänderungen sorgsam zu überwachen und bei Auftreten derartiger Symptome unverzüglich medizinischen Rat zu suchen.
Aufgrund der Suizidgefahr darf, insbesondere zu Beginn der Behandlung, nur eine begrenzte Anzahl von Mirtel-Filmtabletten an die Patienten ausgehändigt werden.
Knochenmarkdepression
Während der Behandlung mit Mirtazapin wurde über Knochenmarkdepression, insbesondere Granulozytopenie oder Agranulozytose, berichtet. In klinischen Studien mit Mirtazapin wurde in seltenen Fällen über das Auftreten einer reversiblen Agranulozytose berichtet. Nach der Markteinführung von Mirtazapin wurden sehr wenige Fälle von Agranulozytose berichtet. Die meisten waren reversibel, aber einige Fälle waren tödlich. Die tödlichen Fälle betrafen hauptsächlich Patienten über 65 Jahren. Der behandelnde Arzt muss deshalb auf Symptome wie Fieber, Halsschmerzen, Stomatitis oder andere Anzeichen einer Infektion achten und bei Auftreten dieser Symptome die Behandlung sofort abbrechen und ein Differentialblutbild anfertigen.
Gelbsucht
Bei Auftreten von Gelbsucht ist die Behandlung abzubrechen.
Bedingungen, die eine Überwachung erfordern
Eine sorgfältige Dosierung sowie eine regelmäßige und engmaschige Überwachung ist notwendig bei Patienten mit:
– Epilepsie und hirnorganischem Psychosyndrom: Obwohl die klinische Erfahrung darauf hindeutet, dass epileptische Anfälle während der Behandlung mit Mirtazapin, ebenso wie mit anderen Antidepressiva, nur selten auftreten, darf Mirtel bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit Anfälle aufgetreten sind, nur vorsichtig angewendet werden. Die Behandlung ist abzubrechen, wenn bei einem Patienten Anfälle auftreten oder die Anfallshäufigkeit ansteigt.
– Leberinsuffizienz: Nach einer oralen Einmaldosis von 15 mg Mirtazapin war die Clearance von Mirtazapin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 35% verringert. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von Mirtazapin erhöhte sich um etwa 55%.
– Niereninsuffizienz: Nach einer oralen Einmaldosis von 15 mg Mirtazapin war die Clearance von Mirtazapin bei Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 30% bzw. 50% verringert. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von Mirtazapin erhöhte sich um etwa 55% bzw. 115%. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) wurden keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt.
– Herzerkrankungen wie Erregungsleitungsstörungen, Angina pectoris und kürzlich vorausgegangenem Herzinfarkt, bei denen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden und die Begleitmedikation vorsichtig dosiert werden muss.
– Hypotonie.
– Diabetes mellitus: Bei Patienten mit Diabetes kann die glykämische Kontrolle durch Antidepressiva beeinflusst werden. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden, und es wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
Wie bei anderen Antidepressiva ist Folgendes zu beachten:
– Während der Behandlung mit Antidepressiva können sich bei Patienten mit schizophrenen oder anderen psychotischen Störungen die psychotischen Symptome verschlechtern, paranoide Wahnvorstellungen können sich verstärken.
– Bei der Behandlung der depressiven Phase einer bipolaren Störung kann diese in die manische Phase übergehen. Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese sind engmaschig zu überwachen. Bei Eintreten einer manischen Phase muss Mirtazapin abgesetzt werden.
– Obwohl Mirtazapin nicht zu einer Abhängigkeit führt, haben Erfahrungen nach der Markteinführung gezeigt, dass plötzliches Absetzen nach längerer Behandlung manchmal zu Absetzsymptomen führen kann. Die meisten Absetzsymptome sind leicht und selbstlimitierend. Von den verschiedenartigen Absetzsymptomen wurde am häufigsten über Schwindel, Agitiertheit, Angst, Kopfschmerzen und Übelkeit berichtet. Obwohl diese als Absetzsymptome gemeldet wurden, muss beachtet werden, dass diese Symptome auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen könnten. Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, ist Mirtazapin schrittweise abzusetzen.
– Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Miktionsstörungen, wie z.B. Prostatahypertrophie, und bei Patienten mit Engwinkelglaukom und erhöhtem Augeninnendruck erforderlich (obwohl Probleme auf Grund der sehr schwachen anticholinergen Aktivität von Mirtazapin unwahrscheinlich sind).
– Akathisie/psychomotorische Unruhe: Die Anwendung von Antidepressiva war verbunden mit dem Auftreten einer Akathisie, charakterisiert durch subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Unruhe und Bewegungsdrang, oft begleitet von einem Unvermögen still zu sitzen oder still zu stehen. Am wahrscheinlichsten tritt dies in den ersten Behandlungswochen auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann ein Erhöhen der Dosis schädlich sein.
– Fälle von QT-Verlängerung, Torsade de pointes, ventrikulärer Tachykardie und plötzlichem Tod wurden nach Markteinführung während der Anwendung von Mirtazapin beobachtet. Der überwiegende Teil dieser Berichte bezog sich auf Fälle im Zusammenhang mit einer Überdosierung oder auf Patienten mit anderen Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich gleichzeitiger Anwendung von QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (siehe Abschnitte 4.5 und 4.9). Mirtazapin darf für Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese sowie bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, welche vermutlich das QT-Intervall verlängern, nur mit Vorsicht verordnet werden.
Hyponatriämie
Hyponatriämie, wahrscheinlich infolge einer unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH), wurde sehr selten bei der Anwendung von Mirtazapin berichtet. Bei Risikopatienten wie älteren Patienten oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie Hyponatriämie verursachen, muss mit Vorsicht vorgegangen werden.
Serotonin-Syndrom
Wechselwirkung mit serotonergen Wirkstoffen: Ein Serotonin-Syndrom, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, kann auftreten wenn selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) gleichzeitig mit anderen serotonergen Wirkstoffen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Symptome eines Serotonin-Syndroms können Hyperthermie, Rigor, Muskelzuckungen, autonome Instabilität mit möglicherweise schnell fluktuierenden Vitalparametern, psychische Veränderungen einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extreme Agitiertheit bis hin zu Delirium und Koma sein. Vorsicht ist geboten und eine sorgfältigere klinische Überwachung ist erforderlich, wenn diese Wirkstoffe mit Mirtazapin kombiniert werden, insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Dosiserhöhung. Wenn solche Symptome auftreten, ist die Behandlung mit Mirtazapin abzubrechen und eine unterstützende symptomatische Behandlung einzuleiten. Aus Erfahrungen nach der Markteinführung scheint es, dass das Serotonin-Syndrom sehr selten bei Patienten auftritt, die nur mit Mirtazapin allein behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Ältere Patienten
Ältere Patienten reagieren häufig sensibler, insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkungen von Antidepressiva. In klinischen Prüfungen mit Mirtazapin war die Nebenwirkungsrate bei älteren Patienten im Vergleich zu anderen Altersgruppen nicht erhöht.
Schwere Nebenwirkungen der Haut
Schwere Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), bullöse Dermatitis und Erythema multiforme, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit Mirtazapin-Behandlungen berichtet.
Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, ist die Behandlung mit Mirtel unverzüglich zu beenden.
Wenn der Patient aufgrund der Anwendung von Mirtazapin eine dieser Reaktionen entwickelt, darf bei diesem Patienten die Behandlung mit Mirtazapin zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.
Sonstige Bestandteile
Mirtel 15/30/45 mg-Filmtabletten
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseIntoleranz, mit Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält aus Sojaöl gewonnenes Lecithin. Wenn ein Patient allergisch gegen Erdnüsse oder Soja ist, darf dieses Arzneimittel nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Mirtel 15 mg-Filmtabletten
Dieses Arzneimittel enthält außerdem den Farbstoff Gelborange S (E 110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
– Mirtazapin darf nicht gleichzeitig mit oder innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung einer Therapie mit MAO-Hemmern angewendet werden. Umgekehrt müssen etwa 2 Wochen vergehen, bevor Patienten, die mit Mirtazapin behandelt wurden, mit MAO-Hemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Weiters kann wie bei SSRIs die gleichzeitige Anwendung mit anderen serotonergen Wirkstoffen (L-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Buprenorphin, Linezolid, Methylenblau, SSRIs, Venlafaxin, Lithium und Präparate mit Johanniskraut – Hypericum perforatum) zum Auftreten von Serotonin-assoziierten Wirkungen führen (Serotonin-Syndrom: siehe Abschnitt 4.4). Vorsicht ist geboten und eine engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich, wenn diese Wirkstoffe mit Mirtazapin kombiniert werden.
– Mirtazapin kann die sedierende Wirkung von Benzodiazepinen oder anderen Sedativa (insbesondere die meisten Antipsychotika, Histamin-H1-Rezeptorblocker, Opioide) verstärken. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Mirtazapin darf nur mit Vorsicht erfolgen.
– Mirtazapin kann die zentral dämpfende Wirkung von Alkohol verstärken. Den Patienten ist daher zu raten, während der Behandlung mit Mirtazapin keine alkoholischen Getränke zu sich zu nehmen.
– Mirtazapin führte in Dosierungen von 30 mg pro Tag zu einer geringen, aber statistisch signifikanten Erhöhung der international normalized ratio (INR) bei Personen, die mit Warfarin behandelt wurden. Bei höherer Dosierung von Mirtazapin kann eine stärkere Ausprägung dieses Effekts nicht ausgeschlossen werden. Daher wird empfohlen, die INR zu kontrollieren, falls eine gleichzeitige Behandlung mit Warfarin und Mirtazapin erfolgt.
– Das Risiko einer QT-Verlängerung und/oder ventrikulärer Arrhythmien (z.B. Torsade des pointes) kann erhöht sein, wenn gleichzeitig Arzneimittel angewendet werden, die das QTc-Intervall verlängern (z.B. einige Antipsychotika und Antibiotika).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
– Carbamazepin und Phenytoin erhöhen als CYP3A4-Induktoren die Clearance von Mirtazapin um etwa das Zweifache mit der Folge einer Erniedrigung der durchschnittlichen Plasmakonzentration von Mirtazapin um 60% bzw. 45%. Wenn Carbamazepin oder ein anderer Induktor des hepatischen Metabolismus (wie z.B. Rifampicin) während der Behandlung mit Mirtazapin hinzugenommen wird, muss die Mirtazapin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem solchen Arzneimittel beendet wird, muss die Mirtazapin-Dosis gegebenenfalls verringert werden.
– Die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmstoffs Ketoconazol führte zu einer Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel und der AUC von Mirtazapin um etwa 40% bzw. 50%.
– Wenn Cimetidin (ein schwacher Hemmstoff von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4) mit Mirtazapin verabreicht wird, kann die mittlere Plasmakonzentration von Mirtazapin um mehr als 50% ansteigen. Wenn Mirtazapin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmstoffen, HIV-Proteasehemmern, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Cimetidin oder Nefazodon angewendet wird, ist Vorsicht geboten und die Dosis muss gegebenenfalls verringert werden.
– Wechselwirkungsstudien zeigten keine relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Mirtazapin und Paroxetin, Amitriptylin, Risperidon oder Lithium.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Begrenzte Daten über die Anwendung von Mirtazapin bei Schwangeren lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen schließen.
Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Effekte von klinischer Relevanz gezeigt, jedoch wurde eine Entwicklungstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Epidemiologische Daten lassen darauf schließen, dass die Anwendung von SSRIs (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) in der Schwangerschaft, besonders in der späten Schwangerschaft, das Risiko einer persistierenden pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) erhöht. Obwohl in keiner Studie der Zusammenhang von PPHN und einer Therapie mit Mirtazapin untersucht wurde, kann, unter Berücksichtigung des verwandten Wirkmechanismus (Anstieg der Serotonin-Konzentration), das potentielle Risiko bei Anwendung von Mirtazapin nicht ausgeschlossen werden.
Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Wenn Mirtel bis zur Geburt oder bis kurz vor der Geburt angewendet wird, wird eine postnatale Überwachung des Neugeborenen empfohlen, um mögliche Absetzphänomene berücksichtigen zu können.
Stillzeit
Tierexperimentelle Studien und begrenzte Daten vom Menschen haben gezeigt, dass Mirtazapin nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Mirtel verzichtet werden soll/die Behandlung mit Mirtel zu unterbrechen ist. Dabei muss sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Präklinische Reproduktions- und Toxizitätsstudien an Tieren zeigten keine Auswirkung auf die Fertilität.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Mirtel hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Mirtel kann die Konzentrationsfähigkeit und Wachsamkeit (insbesondere zu Beginn der Behandlung) beeinträchtigen. Patienten, die mit Antidepressiva behandelt werden, sollen Arbeiten meiden, die potentiell gefährlich sind und Wachsamkeit sowie eine gute Konzentrationsfähigkeit erfordern, wie z.B. das Lenken eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Depressive Patienten zeigen eine Reihe krankheitsbedingter Symptome. Es fällt daher bisweilen schwer zuzuordnen, welche Symptome krankheitsbedingt sind und welche aus der Behandlung mit Mirtazapin resultieren.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei mehr als 5% der mit Mirtazapin behandelten Patienten auftraten (siehe unten), sind Schläfrigkeit, Sedierung, trockener Mund, Gewichtszunahme, verstärkter Appetit, Schwindel und Erschöpfung.
Schwere Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), bullöse Dermatitis und Erythema multiforme, wurden im Zusammenhang mit Mirtazapin-Behandlungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Alle randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien an Patienten (neben depressiven Erkrankungen auch andere Indikationen einschließend) wurden hinsichtlich der Nebenwirkungen von Mirtazapin ausgewertet. Die Meta-Analyse umfasst 20 Studien mit einer geplanten Behandlungsdauer von bis zu 12 Wochen mit 1.501 Patienten (134 Personenjahre), die bis zu 60 mg Mirtazapin erhielten, und mit 850 Patienten (79 Personenjahre), die Placebo erhielten. Studienverlängerungen wurden nicht berücksichtigt, um die Vergleichbarkeit mit der Placebo-Behandlung zu bewahren.
Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien während einer Behandlung mit Mirtazapin statistisch signifikant häufiger auftraten als während einer Behandlung mit Placebo, ergänzt um Nebenwirkungen aus Spontanberichten. Die Klassifizierung der Häufigkeit der Nebenwirkungen aus Spontanberichten basiert auf der Häufigkeit, mit der diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen gemeldet wurden.
Nebenwirkungen, die nur aus Spontanberichten stammen und nicht in randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurden, wurde die Häufigkeit „nicht bekannt“ zugeordnet.
Tabelle 1. Nebenwirkungen von Mirtazapin
| Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100, < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) | Selten (> 1/10.000, < 1/1.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Knochenmarkdepression (Granulozytopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Thrombozytopenie) Eosinophilie | ||||
| Endokrine Erkrankungen | Unangemessene antidiuretische Hormonsekretion (SIADH) | ||||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | Gewichts-zunahme1 Verstärkter Appetit1 | Hyponatriämie | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Anormale Träume Verwirrtheit Angst2,5 Schlaflosigkeit 3,5 | Alpträume2 Manie Agitiertheit2 Halluzinationen Psychomotorische Unruhe (einschließlich Akathisie und Hyperkinesie) | Aggressionen | Suizidale Gedanken6 Suizidales Verhalten6 |
| Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100, < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) | Selten (> 1/10.000, < 1/1.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schläfrigkeit1,4 Sedierung1,4 Kopfschmerzen | LethargieSchwindel Tremor Amnesie7 | Parästhesie Restless legs Synkope | Muskelzuckungen | Krämpfe (Anfälle) Serotonin-Syndrom Orale Parästhesie Dysarthrie |
| Gefäßerkrankungen | Orthostatische Hypotonie | Hypotonie | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Trockener Mund | Übelkeit DiarrhöErbrechenObstipation | Orale Hypästhesie | Pankreatitis | Ödeme im Mund Gesteigerter Speichelfluss |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Erhöhung der Serum-Transami-nasen | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Exanthem | Stevens-Johnson Syndrom Dermatitis bullosa Erythema multiforme Toxische epidermale Nekrolyse Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) | |||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Arthralgie Myalgie Rücken-schmerzen | Rhabdomyolyse | |||
| Erkrankungen der Nieren und der Harnwege | Harnretention | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Periphere Ödeme Erschöpfung | Somnambulismus Generalisierte Ödeme Lokalisierte Ödeme | |||
| Untersuchungen | Erhöhte Kreatinkinase |
5 Während der Behandlung mit Antidepressiva können generell Angst und Schlaflosigkeit (die auch Symptome einer Depression sein können) auftreten oder sich verstärken. Während der Behandlung mit Mirtazapin wurde über das Auftreten oder die Verstärkung von Angst und Schlaflosigkeit berichtet.
6 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Behandlung mit Mirtazapin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
7 In den meisten Fällen erholten sich die Patienten nach Absetzen des Arzneimittels.
In Laboruntersuchungen während klinischer Studien wurde ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen und der Gamma-Glutamyltransferase beobachtet (damit verbundene Nebenwirkungen wurden hingegen mit Mirtazapin nicht statistisch signifikant häufiger berichtet als mit Placebo).
Kinder und Jugendliche
Die folgenden Nebenwirkungen wurden häufig in klinischen Studien mit Kindern beobachtet: Gewichtszunahme, Urtikaria und Hypertriglyzeridämie (siehe auch Abschnitt 5.1).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Die bisherigen Erfahrungen mit der Überdosierung von Mirtazapin allein haben gezeigt, dass für gewöhnlich nur leichte Symptome auftreten. Berichtet wurde über eine Dämpfung des zentralen Nervensystems mit Desorientierung und verlängerter Sedierung, verbunden mit Tachykardie und leichter Hyper- oder Hypotonie. Allerdings besteht die Möglichkeit schwerwiegender Folgen (einschließlich Todesfälle) bei Dosierungen, die weit über den therapeutischen Dosen liegen, insbesondere wenn es sich um Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln handelt. In solchen Fällen wurde auch über QT-Verlängerung und Torsade de pointes berichtet.
Im Falle einer Überdosierung müssen geeignete symptomatische und unterstützende Behandlungen der Vitalfunktionen eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung ist durchzuführen. Die Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspülung sind ebenfalls in Erwägung zu ziehen.
Kinder und Jugendliche
Die für erwachsene Patienten beschriebenen Maßnahmen im Falle einer Überdosierung sind auch bei Kindern und Jugendlichen anzuwenden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidepressiva
ATC-Code: N06AX11
Wirkmechanismus
Mirtazapin ist ein zentral wirksamer, präsynaptisch angreifender a2-Antagonist, der die zentrale noradrenerge und serotonerge Neurotransmission verstärkt. Die Verstärkung der serotonergen Neurotransmission wird spezifisch durch 5-HT1-Rezeptoren vermittelt, da die 5-HT2– und 5-HT3-Rezeptoren durch Mirtazapin blockiert werden. Vermutlich tragen beide Enantiomere von Mirtazapin zur antidepressiven Wirkung bei, das S(+)-Enantiomer durch Blockade der a2– und 5-HT2-Rezeptoren und das R(-)-Enantiomer durch Blockade der 5-HT3-Rezeptoren.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Histamin-H1-antagonistische Wirkung von Mirtazapin steht im Zusammenhang mit seinen sedierenden Eigenschaften. Es besitzt praktisch keine anticholinerge Wirkung und hat in therapeutischen Dosen nur einen geringen Einfluss (z.B. orthostatische Hypotonie) auf das kardiovaskuläre System.
Kinder und Jugendliche
Zwei randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien mit Kindern zwischen 7 und 18 Jahren mit einer depressiven Erkrankung (n = 259), in denen in den ersten vier Wochen eine flexible Dosierung (15 bis 45 mg Mirtazapin) und in den darauffolgenden vier Wochen eine feste Dosierung (15, 30 oder 45 mg Mirtazapin) angewendet wurde, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Mirtazapin und Placebo im primären Endpunkt und in allen sekundären Endpunkten zeigen. Eine signifikante Gewichtszunahme (> 7%) wurde bei 48,8% der mit Mirtazapin behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 5,7% im PlaceboArm. Urtikaria (11,8% versus 6,8%) und Hypertriglyzeridämie (2,9% versus 0%) wurden ebenfalls häufig beobachtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe von Mirtel wird der Wirkstoff Mirtazapin rasch und gut aufgenommen (Bioverfügbarkeit ca. 50%), maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirtazapin.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Mirtazapin beträgt ca. 85%.
Biotransformation
Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über Demethylierung und Oxidation, gefolgt von einer Konjugation. In-vitro -Daten mit menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6 und CYP1A2 an der Bildung des 8-Hydroxy-Metaboliten von Mirtazapin beteiligt sind und CYP3A4 für die Bildung der N-Demethyl- und N-Oxid-Metaboliten verantwortlich ist. Der Demethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und scheint das gleiche pharmakokinetische Profil zu haben wie die Muttersubstanz.
Elimination
Mirtazapin wird in hohem Maße metabolisiert und innerhalb von wenigen Tagen über Urin und Faeces ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 20 bis 40 Stunden; über längere Halbwertszeiten bis zu 65 Stunden wurde gelegentlich berichtet, und bei jungen männlichen Patienten wurden auch kürzere Eliminationshalbwertszeiten beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit rechtfertigt die tägliche Einmalgabe. Der Steady State wird nach 3 bis 4 Tagen erreicht, danach folgt keine weitere Akkumulation.
Linearität/Nicht-Linearität
Innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches zeigt Mirtazapin eine lineare Kinetik.
Spezielle Patientengruppen
Bei Leber- oder Niereninsuffizienz kann die Clearance von Mirtazapin verringert sein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, karzinogenem Potential, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei einer systemischen Exposition, die dem Zweifachen einer maximalen therapeutischen Exposition beim Menschen entspricht, kam es bei Ratten zu einer erhöhten Anzahl von postimplantären Fehlgeburten, zu einer Erniedrigung des Geburtsgewichts und zu einer verminderten Überlebensrate der Nachkommen in den ersten drei Tagen der Säugezeit. In einer Reihe von Tests zum Nachweis von Genmutationen sowie von Chromosomen- und DNA-Schädigungen zeigte Mirtazapin keine genotoxischen Effekte. Tumore, die in Kanzerogenitätsstudien bei Ratten (Schilddrüse) und Mäusen (hepatozelluläre Neoplasien) auftraten, wurden als speziesspezifische, nicht auf einem genotoxischen Wirkungsmechanismus basierende Befunde eingestuft, die unter Langzeitbehandlung mit hohen Dosen leberenzyminduzierender Substanzen auftreten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mirtei 15/30/45 mg-Filmtabletten
Tablettenkern : Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Hydroxypropylcellulose hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat
Mirtei 15 mg-Filmtabletten
Überzug : Polyvinylalkohol
Sojalecithin (E 322)
Titandioxid (E 171) Macrogol 3350
Eisenoxid gelb (E 172)
Quinolingelb (E 104)
Talkum (E 553b)
Gelborange S (E 110)
Mirtel 30 mg-Filmtabletten
Überzug : Polyvinylalkohol
Sojalecithin (E 322)
Titandioxid (E 171)
Macrogol 3350
Talkum (E 553b)
Eisenoxid rot (E 172)
Eisenoxid gelb (E 172)
Eisenoxid schwarz (E 172)
Mirtel 45 mg-Filmtabletten
Überzug : Polyvinylalkohol
Sojalecithin (E 322)
Titandioxid (E 171) Macrogol 3350
Talkum (E 553b)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung aus PVC-PVDC/Aluminium
Packungsgrößen:
Mirtel 15 mg-Filmtabletten
10 und 30 Filmtabletten
Mirtel 30 und 45 mg-Filmtabletten
30 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Mirtel 15 mg-Filmtabletten : 1–25557
Mirtel 30 mg-Filmtabletten : 1–25558
Mirtel 45 mg-Filmtabletten : 1–25559
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Oktober 2004
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
Mirtel 15 mg-Filmtabletten : 19. Jänner 2012
Mirtel 30/45 mg-Filmtabletten : 22. Dezember 2011
10. STAND DER INFORMATION
April 2022
Mehr Informationen über das Medikament Mirtel 15 mg - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-25557
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich