Mezavant 1200 mg magensaftresistente Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mezavant 1200 mg magensaftresistente Retardtabletten.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 1200 mg Mesalazin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Retardtabletten.

Rotbraune, ovale Filmtablette (Abmessungen: 20,5 × 9,5 × 7­,5 mm). Auf einer Seite ist S476 eingeprägt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene, einschließlich ältere Personen über 65 Jahre

Zur Erzielung und Aufrechterhaltung einer klinischen und endoskopischen Remission bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (leichter bis mittelschwerer Verlauf).

Kinder und Jugendliche (mit einem Gewicht von mehr als 50 kg und ab einem Alter von 10 Jahren) Zur Erzielung und Aufrechterhaltung einer klinischen und endoskopischen Remission bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (leichter bis mittelschwerer Verlauf).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Mezavant ist zur oralen Einnahme einmal täglich bestimmt. Die Tabletten müssen mit einer Mahlzeit eingenommen und dürfen nicht zerdrückt oder gekaut werden.

Erwachsene, einschließlich ältere Personen über 65 Jahre

Zur Erzielung einer Remission: 2,4 g bis 4,8 g (zwei bis vier Tabletten) sind einmal täglich einzunehmen. Die Höchstdosis von 4,8 g/Tag wird für Patienten empfohlen, die auf niedrigere Dosen Mesalazin nicht angesprochen haben. Wird die Höchstdosis (4,8 g/Tag) angewendet, sollte die Wirksamkeit der Behandlung nach 8 Wochen überprüft werden.

Für die Aufrechterhaltung einer Remission: 2,4 g (zwei Tabletten) sind einmal täglich einzunehmen.

Kinder und Jugendliche (mit einem Gewicht von mehr als 50 kg und ab einem Alter von 10 Jahren) Zur Erzielung einer Remission (in den ersten 8 Behandlungswochen): 2,4 g bis 4,8 g (zwei bis vier Tabletten) einmal täglich einnehmen.

Für die Aufrechterhaltung einer Remission: 2,4 g (zwei Tabletten) einmal täglich einnehmen.

Die Anwendung von Mesalazin 1200 mg Tabletten bei Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht von 50 kg oder weniger und unter 10 Jahren ist aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Leber- und Niereninsuffizienz

Es wurden keine spezifischen Studien mit Mesalazin an Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen Salicylate (einschließlich Mesalazin) oder einen der sonstigen Bestandteile von Mezavant.

Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) und/oder schwere Leberinsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Berichte über Niereninsuffizienz, einschließlich Nephropathie mit minimalen Veränderungen, akute/chronische interstitielle Nephritis und Nierenversagen wurden mit Präparaten in Verbindung gebracht, die Mesalazin sowie Prodrugs von Mesalazin enthalten. Mezavant sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, dass bei allen Patienten vor Therapiebeginn, sowie zweimal jährlich während der Therapie mit Mesalazin eine Beurteilung der Nierenfunktion erfolgt.

Patienten mit chronischen Lungenfunktion­sstörungen, insbesondere mit Asthma, können Überempfindlichke­itsreaktionen entwickeln und sollten engmaschig überwacht werden.

Nach der Behandlung mit Mesalazin wurde selten von schweren Blutdyskrasien berichtet. Bei Auftreten von unerklärlichen Blutungen, Hämatomen, Purpura, Anämie, Fieber oder Halsschmerzen sollten hämatologische Untersuchungen durchgeführt werden. Falls der Verdacht einer Blutdyskrasie besteht, ist die Therapie sofort zu beenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Selten wurde unter Mezavant und anderen Mesalazin-haltigen Präparaten über Mesalazin-induzierte kardiale Überempfindlichke­itsreaktionen (Myo- und Perikarditis) berichtet. Bei Patienten, die aufgrund ihres Krankheitszustandes zur Entwicklung einer Myo- oder Perikarditis neigen, ist bei der Verschreibung dieses Medikaments Vorsicht geboten. Falls der Verdacht auf eine derartige Überempfindlichke­itsreaktion besteht, dürfen Mesalazin-haltige Arzneimittel nicht wieder angewendet werden.

Es wurde über schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), im Zusammenhang mit Mesalazin-Behandlungen berichtet.

Mesalazin sollte beim ersten Auftreten von Anzeichen und Symptomen schwerer Hautreaktionen wie z. B. Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgesetzt werden.

Mesalazin wird mit dem Auftreten eines akuten Unverträglichke­itssyndroms in Verbindung gebracht, das möglicherweise schwer von einem Schub einer entzündlichen Darmerkrankung zu unterscheiden ist. Obgleich die genaue Häufigkeit des Auftretens nicht bestimmt wurde, kam es bei 3% aller Patienten in kontrollierten klinischen Studien mit Mesalazin oder Sulfasalazin zu einem akuten Unverträglichke­itssyndrom. Die Symptome umfassen Krämpfe, akute Bauchschmerzen und blutigen Durchfall sowie in manchen Fällen Fieber, Kopfschmerzen und Hautausschläge. Falls der Verdacht auf ein akutes Unverträglichke­itssyndrom besteht, ist die Therapie umgehend abzubrechen und Mesalazin-haltige Arzneimittel dürfen nicht wieder angewendet werden.

Bei Patienten, die Präparate mit Mesalazin erhalten, wurde von erhöhten Leberenzymkon­zentrationen berichtet. Bei der Verabreichung von Mesalazin an Patienten mit Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Bei der Behandlung von Patienten mit einer Allergie gegen Sulfasalazin ist Vorsicht geboten wegen des potentiellen Risikos einer Kreuzallergie zwischen Sulfasalazin und Mesalazin.

Eine organische oder funktionale Obstruktion im oberen Gastrointesti­naltrakt kann zu einem verzögerten Wirkungseintritt des Arzneimittels führen.

Es wurden Fälle von Nephrolithiasis bei Verabreichung von Mesalazin gemeldet, einschließlich Nierensteinen mit einem Gehalt von 100 % Mesalazin. Es wird empfohlen, während der Behandlung eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sicherzustellen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro empfohlener Höchstdosis (4 Tabletten), d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Beeinträchtigung der Ergebnisse von Labortests

Da die Chromatogramme von Normetanephrin und N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASA), dem Hauptmetaboliten von Mesalazin, einander sehr ähnlich sind, können bei einer Messung des Normetanephrin­spiegels im Harn mittels Flüssigkeitschro­matographie mit elektrochemischer Detektion falsch hohe Testergebnisse auftreten, die auf die Anwendung von Mesalazin zurückzuführen sind. Die Anwendung eines anderen, selektiven Tests für Normetanephrin sollte in Betracht gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zur Untersuchung möglicher Auswirkungen von Mezavant auf die Pharmakokinetik und die Unbedenklichkeit dreier häufig verwendeter Antibiotika sind Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit Mesalazin an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt worden. Dabei zeigten sich keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Mesalazin und Amoxicillin, Metronidazol oder Sulfamethoxazol.

Die folgenden Arzneimittelwechsel­wirkungen wurden jedoch für Mesalazin-haltige Produkte berichtet.

Die Einnahme von Mezavant wird zusammen mit der Nahrungsaufnahme empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Mesalazin in der Schwangerschaft vor. Mesalazin passiert die Plazentaschranke, aber die Konzentration im Fötus ist deutlich geringer verglichen mit den Konzentrationen, die bei Anwendung beim Erwachsenen erreicht werden. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädigende Auswirkungen von Mesalazin in der Schwangerschaft, auf die embryonale/fetale Entwicklung, auf die Geburt oder auf die postnatale Entwicklung. Es wurden unerwünschte Wirkungen (einschließlich Störungen des Blutbildes, wie Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) bei Kindern berichtet, deren Mütter während der Schwangerschaft Mesalazin exponiert waren. Mesalazin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt. Bei der Anwendung hoher Mesalazin-Dosen ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Mesalazin geht in geringen Konzentrationen in die Muttermilch über. Die acetylierte Form von Mesalazin wird in höheren Konzentrationen in die Muttermilch sezerniert. Mesalazin sollte während der Stillzeit mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn die Nutzen die Risiken überwiegen. Bei gestillten Säuglingen wurde sporadisch über akute Diarrhoe berichtet.

Fertilität

Die Daten über Mesalazin zeigen keinen nachhaltigen Effekt auf die männliche Zeugungsfähigkeit.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass der Einfluss von Mesalazin auf diese Fähigkeiten vernachlässig­bar ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW) innerhalb der gepoolten Sicherheitsanalyse der klinischen Studien mit Mezavant an 3.611 Patienten waren Colitis (einschließlich ulzerativer Colitis) 5,8%, Bauchschmerzen 4,9%, Kopfschmerzen 4,5%, normabweichende Leberfunktionstests 2.1%, Diarrhö 2,0% und Übelkeit 1,9%.

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen entspricht dem Sicherheitsprofil in Studien mit Erwachsenen und der Erfahrung nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen geordnet aufgeführt (siehe Tabelle unten). Innerhalb der einzelnen Systemorganklassen werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet unter den folgenden Kategorien dargestellt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Abschnitt 4.4.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhter intrakranieller Druck

Bei Anwendung von Mesalazin wurden Fälle von erhöhtem intrakraniellem Druck mit Papillenödem (Pseudotumor cerebri oder benigne intrakranielle Hypertension) berichtet. Unerkannt kann diese Störung zu einer Gesichtsfelde­inschränkung und zu dauerhaftem Sehverlust führen. Bei Auftreten dieses Syndroms sollte Mesalazin abgesetzt werden.

Lichtempfindlichke­it

Bei Patienten mit bereits bestehenden Hauterkrankungen, wie beispielsweise atopischer Dermatitis und atopischem Ekzem, wurden schwerwiegendere Reaktionen berichtet.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Es wurde über schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), im Zusammenhang mit Mesalazin-Behandlungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Mezavant gehört zur Gruppe der Aminosalicylate. Symptome einer Salicylat-Intoxikation umfassen: Tinnitus, Vertigo, Kopfschmerzen, Verwirrung, Benommenheit, Lungenödem, Dehydrierung infolge von Schwitzen, Durchfall und Erbrechen, Hypoglykämie, Hyperventilation, Störung von Elektrolythaushalt und pH-Wert des Blutes sowie Hyperthermie.

Bei akuter Überdosierung kann die konventionelle Therapie der Salicylatinto­xikation von Nutzen sein. Hypoglykämie und Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythau­shaltes sollten durch die Gabe geeigneter Therapien korrigiert werden. Außerdem ist die Aufrechterhaltung einer angemessenen Nierenfunktion zu beachten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Aminosalicylsäure und ähnliche Mittel.

ATC-Code: A07E C02

Wirkmechanismus

Mesalazin ist ein Aminosalicylat. Die Wirkungsweise von Mesalazin ist noch nicht im vollen Maß geklärt.; Mesalazin scheint jedoch eine topische antiinflammato­rische Wirkung auf die Epithelzellen des Kolons auszuüben. Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist die Freisetzung von Arachidonsäure-Metaboliten in der Schleimhaut über die Stoffwechselwege von Zyklooxygenase und Lipoxygenase erhöht. Möglicherweise vermindert Mesalazin den Entzündungsprozess durch die Hemmung der Zyklooxygenase und Blockade der Prostaglandin­bildung im Kolon. Mesalazin kann die Aktivierung des nukleären Faktors Kappa B (NFkB) und damit auch die Bildung wichtiger proinflammato­rischer Zytokine blockieren. Seit kurzem wird vermutet, dass bei Colitis ulcerosa möglicherweise auch eine Funktionseinschränkung der nukleären PPAR-Y-Rezeptoren (Y-Form des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors) vorliegt. PPAR—Y—Rezeptoragonisten sind bei Colitis ulcerosa nachweislich wirksam. Ferner mehrt sich die Evidenz dafür, dass die Wirkung von Mesalazin möglicherweise über PPAR-Y-Rezeptoren vermittelt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Mezavant-Tablette enthält im Kern 1,2 g des Wirkstoffs Mesalazin (5-Aminosalicylsäure) in der Struktur eines Multi-Matrix-Systems. Dieses System ist mit Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) und Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2), ummantelt, die die Freisetzung von Mesalazin erst in einem Milieu mit ungefähr pH 7 erlauben.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Mezavant wurde in zwei placebokontro­llierten Phase 3-Studien (SPD476–301 und SPD476–302) mit ähnlichem Design untersucht. An den Studien nahmen 623 randomisierte Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (milder bis moderater Verlauf) teil. Mezavant 2,4 g/Tag und 4,8 g/Tag bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme erreichte eine statistische Überlegenheit im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf die Anzahl derjenigen Patienten, die nach 8-wöchiger Therapie eine Remission der Colitis ulcerosa erreichten. Die Remission wurde mittels des Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UC-DAI) definiert als UC-DAI-Score <1 und einem Score von 0 im Hinblick auf rektale Blutungen und Stuhlhäufigkeit sowie mindestens einer 1-Punkte-Reduktion im Sigmoidoskopie-Score gegenüber dem Ausgangswert. Die Studie SPD-476–302 beinhaltete als internen Referenzarm ein Vergleichspräparat, Mesalazin pH 7-abhängig mit modifiziertem Freisetzungsprofil 2,4 g/Tag (verabreicht in 3 Dosen zu je 0,8 g). Folgende Ergebnisse wurden hinsichtlich der primären Variable Remission erzielt:

# Basierend auf der ITT-Population; * Statistisch unterschiedlich zu Placebo (p<0.025); NS Nicht signifikant (p>0.05)

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase 3-Parallelgruppen­studie wurde mit

107 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis (einschließlich) 17 Jahren mit Colitis ulcerosa (leichter bis mittelschwerer Verlauf) zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Mezavant sowohl in der doppelblinden akuten Phase (Double Blind Acute, DBA) als auch der doppelblinden Erhaltungsphase (Double Blind Maintenance, DBM) durchgeführt. Die Patienten erhielten entweder eine niedrige oder eine hohe gewichtsabhängige Dosis Mesalazin in vier Gewichtsgruppen: 18 kg bis < 23 kg (n=3), > 23 kg bis < 35 kg (n=9), > 35 kg bis < 50 kg (n=29) und > 50 kg bis < 90 kg (n=66). Die niedrige Dosis betrug zwischen 900 mg/Tag und 2.400 mg/Tag, und die hohe Dosis betrug zwischen 1.800 mg/Tag und 4.800 mg/Tag. Die klinischen Wirkungen von 1200 mg Mesalazin Tabletten wurden bei 66 Teilnehmern mit einem Gewicht von > 50 kg bis < 90 kg und im Alter von 10 bis 17 Jahren bewertet.

Der primäre Endpunkt der doppelblinden Behandlungsphasen wurde im Hinblick auf ein klinisches Ansprechen definiert. Das klinische Ansprechen war mittels eines partiellen Ulcerative Colitis Disease Activity Indexes (UC-DAI) mit einem partiellen UC-DAI Wert von < 1 und einem Wert von 0 im Hinblick auf rektale Blutungen, < 1 im Hinblick auf Stuhlhäufigkeit sowie eine allgemeine Beurteilung durch den Prüfarzt (Physician's Global Assessment) PGA = 0 definiert.

Nach 8 Wochen Behandlung in der DBA-Phase erreichten 37,0 % der Patienten eine klinische Response im Niedrigdosis-Arm gegenüber 65,4 % der Patienten im Hochdosis-Arm. Die Ansprechraten in Woche 8 in diesen Dosisarmen betrugen 50,0 % bzw. 56,3 % bei Patienten mit einem Gewicht von > 50 kg bis < 90 kg, die 1200 mg Mesalazin Tabletten erhielten. In der DBMPhase konnten 54,8 % der Patienten nach 26 Wochen Behandlung eine klinische Response im Niedrigdosis-Arm aufrechterhalten gegenüber 53,3 % im Hochdosis-Arm. Die Ansprechrate in Woche 26 betrug 50 % in beiden Dosisarmen bei Patienten mit einem Gewicht von > 50 kg bis < 90 kg, die 1200 mg Mesalazin Tabletten erhielten. Die Studie war nicht auf die Bewertung der Unterschiede zwischen der niedrigen Dosis und der hohen Dosis ausgelegt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Der Wirkungsmechanismus von Mesalazin (5-ASA) ist noch nicht vollständig geklärt, scheint jedoch topischer Art zu sein; daher korreliert die klinische Wirksamkeit von Mesalazin nicht mit dem pharmakokinetischen Profil. Ein bedeutender Clearanceweg von Mesalazin ist über den Metabolismus in N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASA), die pharmakologisch inaktiv ist.

Resorption

Gamma-Szintigraphie-Studien zeigten, dass eine Einzeldosis Mesalazin 1,2 g schnell und intakt den oberen Gastrointesti­naltrakt von gesunden Probanden im Nüchternzustand passiert. Szintigraphie­Aufnahmen wiesen eine Spur eines radiomarkierten Tracers über das Kolon auf. Dies ist ein Hinweis auf die Verteilung von Mesalazin über den gesamten Bereich dieses Gastrointesti­naltraktteils. Bis zur kompletten Auflösung von Mezavant und zur vollständigen Freisetzung von Mesalazin verstrichen circa 17,4 Stunden.

Die Gesamtabsorption von Mesalazin aus Mesalazin 2,4 g bzw. 4,8 g bei einmaliger täglicher Verabreichung über einen Zeitraum von 14 Tagen belief sich bei gesunden Freiwilligen auf ungefähr 21 – 22 % der verabreichten Do­sis.

In einer Einzeldosenstudie wurde Mesalazin in Dosen von 1,2 g, 2,4 g und 4,8 g an gesunde Freiwillige in nüchternem Zustand verabreicht. Mesalazin war bei den untersuchten Dosen nach zwei Stunden (Median) im Blutplasma nachweisbar und erreichte nach durchschnittlich 9 – 12 Stunden (Median) die maximale Plasmakonzentra­tion. Die pharmakokinetischen Parameter sind starken individuellen Schwankungen unterworfen. Die systemische Mesalazinexposition als Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve (AUC) verhielt sich zwischen 1,2 g und 4,8 g Mesalazin dosisproportional. Die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von Mesalazin stiegen zwischen 1,2 g und 2,4 g ungefähr dosisproportional, zwischen 2,4 g und 4,8 g Mesalazin subproportional zur Dosis an, wobei der dosisnormalisierte Wert bei einer Dosis von 4,8 g, basierend auf den geometrischen Mitteln, durchschnittlich 74 % des Wertes bei 2,4 g darstellt.

In einer pharmakokinetischen Studie mit Einzel- und Mehrfachdosen von Mesalazin 2,4 und 4,8 g, die mit Standardmahlzeiten an 56 gesunde Freiwillige verabreicht wurden, war Mesalazin nach 4 Stunden im Plasma nachweisbar; die Plasmahöchstkon­zentrationen wurden 8 Stunden nach einer Einzeldosis gemessen. Im Steady-State (in der Regel innerhalb von 2 Tagen nach Einnahme) lag die ASA-Anreicherung 1,1– bis 1,4-fach (für die 2,4 g- bzw. 4,8 g-Dosis) über den Spiegeln, die man auf der Basis der Pharmakokinetik der Einzeldosen erwartet.

Die Verabreichung einer Einzeldosis von Mesalazin 4,8 g mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer weiteren Absorptionsver­zögerung. Mesalazin war im Plasma ungefähr 4 Stunden nach der Verabreichung nachweisbar. Eine fettreiche Mahlzeit verstärkte jedoch gegenüber der Nüchternverabre­ichung die systemische Mesalazinexposition (mittlere Cmax um 91 %; mittlere AUC 16 %). In den Phase-3-Studien wurde Mezavant mit einer Mahlzeit verabreicht.

In einer pharmakokinetischen Studie mit Einzeldosen Mesalazin wurden 4,8 g an 71 gesunde männliche und weibliche Freiwillige (28 junge [18 – 35 Jahre]; 28 ältere [65 – 75 Jahre]; 15 ältere [> 75 Jahre]) im nüchternen Zustand verabreicht. Mit dem Alter nahm die systemische Exposition gegenüber Mesalazin und seinem Metaboliten N-Acetyl-5-aminosalicylsäure zu (bis etwa zum Doppelten, basierend auf AUC0-t, AUC0–8 und Cmax). Auf den prozentualen Anteil des absorbierten Mesalazins hatte das Alter jedoch keinen Einfluss. Bei sehr hoher interindividueller Variabilität zeigte sich mit zunehmendem Alter eine Verlangsamung der apparenten Elimination von Mesalazin. Die systemische Exposition bei einzelnen Probanden korrelierte, bezogen auf die geschätzte Creatinin-Clearance, umgekehrt mit der Nierenfunktion.

In einer multizentrischen, offenen Phase 1-Studie (SPD476–112) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren, bei denen Colitis ulcerosa diagnostiziert war, wurde die Dosierung von Mesalazin nach Gewicht stratifiziert. Den Patienten wurden 1 von 3 möglichen Behandlungen zugewiesen: 30, 60 oder 100 mg/kg/Tag. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 7 Tagen insgesamt eine Dosis zwischen 900 mg und 4.800 mg Mesalazin pro Tag.

Das pharmakokinetische Steady-State Level wurde für alle Dosierungen bis Tag 5 erreicht. Am Tag 7 stieg die systemische 5-ASA-Exposition, gemessen anhand der mittleren AUCss und Cmax,ss, dosisproportional zwischen 30 und 60 mg/kg/Tag Mesalazin. Bei einer Dosierung zwischen 60 und 100 mg/kg/Tag stieg die systemische Exposition gegenüber Mesalazin subproportional. Die durchschnittliche prozentuale Absorption von Mesalazin (basierend auf den im Urin festgestellten

Werten) war bei den Dosierungen von 30 und 60 mg/kg/Tag ähnlich und betrug 29,4 % bzw. 27,0 %. Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit dem bei Erwachsenen in einer früheren Studie (SPD476–105) absorbierten prozentualen Anteil der Mesalazin-Dosis, wobei die Werte zwischen 17 % und 22 % bei erwachsenen Männern und zwischen 24 % und 32 % bei erwachsenen Frauen lagen.

Der prozentuale Anteil des absorbierten Mesalazin war bei 100 mg/kg/Tag 5-ASA (22,1 %) niedriger. Bei diesem gewichtsabhängigen (d. h. mg/kg) Dosierungsparadigma gab es keinen erkennbaren Unterschied in der systemischen Exposition gegenüber 5-ASA (und N-Ac-5-ASA) zwischen Kindern im Alter von 5 bis 12 Jahren und Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren.

Verteilung

Es wird davon ausgegangen, dass das Verteilungsprofil nach Verabreichung von Mezavant vergleichbar ist mit dem anderer mesalazinhaltiger Produkte. Mesalazin weist mit 18 l ein relativ kleines Verteilungsvolumen auf, das die äußerst geringe extravaskuläre Penetration von systemisch verfügbarer Substanz bestätigt. Mesalazin ist zu 43 % und N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure zu 78–83 % an Plasmaproteine gebunden, wobei in vitro die Plasmakonzentra­tionen bis 2,5 pg/ml bzw. bis zu 10 tg/ml betragen.

Biotransformation

Der einzige Hauptmetabolit von Mesalazin ist N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure und pharmakologisch inaktiv. Sie wird durch die N-Acetyltransferase-1 (NAT-1) in der Leber und im Zytosol der Darmmukosazellen gebildet.

Elimination

Die Elimination von resorbiertem Mesalazin erfolgt hauptsächlich renal im Anschluss an den Metabolismus zur N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure (Acetylierung). Es wird jedoch auch eine begrenzte Menge der Muttersubstanz im Urin ausgeschieden. Von den absorbierten ca. 21 – 22 % der verabreichten Dosis wurden unter Steady-State-Verhältnissen nach 24 Stunden weniger als 8 % unverändert im Urin ausgeschieden, gegenüber mehr als 13 % in Form von N-Acetyl-5-aminosalicylsäure. Die apparenten terminalen Halbwertszeiten von Mesalazin und seinem Hauptmetaboliten nach Verabreichung von 2,4 g und 4,8 g Mesalazin betrugen durchschnittlich 7 – 9 Stunden bzw. 8 – 12 Stunden.

Bei Erwachsenen betrug die mittlere renale Clearance (CLR) 1,8 l/h bzw. 2,9 l/h bei Einzeldosen von 2,4 g bzw. 4,8 g. An Tag 14 der Mehrfachdosierung war sie etwas höher: 5,5 l/h bzw. 6,4 l/h bei 2,4 g/Tag bzw. 4,8 g/Tag. Die mittlere renale Clearance des Metaboliten war höher: etwa 12–15 l/h nach Einzel- und Mehrfachdosen Mesalazin von 2,4 g/Tag bzw. 4,8 g/Tag.

Bei pädiatrischen Patienten lag die mittlere renale Clearance von 5-ASA im Steady State bei etwa 5,06,5 l/h (83–108 ml/min) und ist somit ähnlich zu der bei erwachsenen Teilnehmern beobachteten. Wie auch bei den Erwachsenen zeigte sich eine tendenzielle Abnahme der CLR bei steigender Dosis, und die induviduellen geschätzten CLR waren sehr unterschiedlich. Die mittlere CLR von N-Ac-5-ASA lag bei 10,0–16,2 l/h (166–270 ml/min), mit tendenzieller Abnahme bei steigender Dosis.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen für die Anwendung von Mezavant keine Daten vor. Die systemische Exposition gegenüber Mesalazin erhöhte sich nach einer Einzeldosis von 4,8 g Mezavant bei älteren Patienten (> 65 Jahre, mittlere Kreatinin-Clearance 68 – 76 ml/min) im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (18 – 35 Jahre, mittlere Kreatinin-Clearance 124 ml/min) um bis zu den Faktor 2.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die bei den einzelnen Patienten bestimmte systemische Exposition wies eine umgekehrte Korrelation mit der anhand der geschätzten Kreatinin-Clearance erhobenen Nierenfunktion auf.

Ältere Patienten

Es wurden keine pharmakokinetischen Daten an älteren Patienten erhoben.

Der mögliche Einfluss auf die sichere Anwendung von Mesalazin bei älteren Patienten unter Praxisbedingungen sollte berücksichtigt werden. Darüber hinaus kann die bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion resultierende Abnahme der Eliminationsrate und erhöhte systemische Konzentration von Mesalazin ein erhöhtes Risiko nephrotoxischer Nebenwirkungen bedingen (siehe Abschnitt 4.4).

In verschiedenen klinischen Studien mit Mesalazin wurden bei Frauen bis zu doppelt so hohe Plasma-AUC von Mesalazin wie bei Männern beobachtet.

Basierend auf begrenzten Pharmakokinetik­daten, scheint die Pharmakokinetik von 5-ASA und Ac-5-ASA bei kaukasischen und lateinamerika­nischen Patienten vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Carmellose-Natrium

Carnaubawachs

Stearinsäure

Siliciumdioxid-Hydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Talkum

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Talkum

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1)

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2)

Triethylcitrat

Titandioxid (E171)

Eisenoxid rot (E172)

Macrogol 6000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten befinden sich in einer Polyamid/Alumi­nium/PVC Blisterpackung mit einer DurchdrückFolie aus Aluminium.

Die Packungen enthalten 60 oder 120 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 3 Miesian Plaza

50 – 58 Baggot Street Lower

Dublin 2

IRLAND

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr. 1–26880

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.02.2007/13­.12.2011

Mehr Informationen über das Medikament Mezavant 1200 mg magensaftresistente Retardtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26880
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Shire Pharmaceutical Ireland Ltd, Block 2 & 3 Miesian Plaza, 50-58 Baggot St Lower -, D02 Y754 Dublin 2, Irland