Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Metotab 10 mg Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Metotab 2,5 mg Tabletten
Metotab 7,5 mg Tabletten
Metotab 10 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Metotab 2,5 mg: 1 Tablette enthält 2,5 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium).
Metotab 7,5 mg: 1 Tablette enthält 7,5 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium).
Metotab 10 mg: 1 Tablette enthält 10 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Lactose-Monohydrat
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Gelbe, leicht gesprenkelte, runde, bikonvexe Tabletten. Die 10 mg Tabletten haben eine Kerbe, die nur zur Kennzeichnung dient. Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Metotab ist angezeigt zur Behandlung von:
schweren Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten. schweren und generalisierten Formen der Psoriasis vulgaris, insbesondere vom Plaque-Typ bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie nicht ansprechen.4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Metotab (Methotrexat) darf zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis vulgaris nur einmal wöchentlich eingenommen werden. Eine fehlerhafte Dosierung von Metotab (Methotrexat) kann zu schwerwiegenden, einschließlich tödlich verlaufenden Nebenwirkungen führen. Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sehr aufmerksam.
Der verordnende Arzt soll den Wochentag der Einnahme auf dem Rezept angeben.
Methotrexat ist nur von Ärzten zu verordnen, die Erfahrung mit der Anwendung von Methotrexat haben und denen die Risiken einer Behandlung mit Methotrexat vollumfänglich bekannt sind. Über die Gesamtdauer der Behandlung entscheidet der Arzt.
Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass Patienten oder deren Betreuungspersonen in der Lage sind, das einmal wöchentliche Behandlungsschema zu befolgen.
Eine gleichzeitige Folsäure-Supplementierung von 5 mg zweimal wöchentlich (mit Ausnahme des Tages der Einnahme) ist zusätzlich angezeigt.
Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis
Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich, zum Einnehmen. In Abhängigkeit von der individuellen Krankheitsaktivität und Verträglichkeit kann die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg bis auf eine wöchentliche Dosis von maximal 25 mg gesteigert werden. Dosen von mehr als 20 mg pro Woche können mit einem beträchtlichen Anstieg der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Mit einem Ansprechen auf die Therapie kann nach etwa 4–8 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses ist die Dosierung schrittweise bis zur niedrigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis zu reduzieren.
Dosierung bei Patienten mit Psoriasis vulgaris
Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich, zum Einnehmen. Die Dosierung kann schrittweise gesteigert werden, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird, soll jedoch im Allgemeinen eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosen von mehr als 20 mg pro Woche können mit einem beträchtlichen Anstieg der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Mit einem Ansprechen auf die Therapie kann nach etwa 2–6 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses ist die Dosierung schrittweise bis zur niedrigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis zu reduzieren.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Metotab ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Die Dosierung ist wie folgt anzupassen:
Kreatinin-Clearance (ml/Min.) Dosis
> 60 100 %
30–59 50 %
< 30 Metotab darf nicht angewendet werden
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit einer bestehenden oder früheren signifikanten Lebererkrankung, vor allem wenn diese durch Alkohol verursacht ist, ist Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit großer Vorsicht anzuwenden. Bei einem Bilirubin-Wert > 5 mg/dl (85,5 |umoi/i) ist Methotrexat kontraindiziert.
Ältere Patienten
Im Hinblick auf die im fortgeschrittenen Alter verminderte Leber- und Nierenfunktion und die niedrigeren Folatreserven ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen. Darüber hinaus wird eine engmaschige Überwachung von Patienten auf mögliche frühe Anzeichen einer Toxizität empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Metotab ist zum Einnehmen. Die Tablette wird unzerkaut mit reichlich Wasser eingenommen.
4.3 Gegenanzeigen
Metotab darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, schwere Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2), Alkoholabusus, schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min., siehe Abschnitte 4.2 und 4.4), vorbestehende Blutbildveränderungen wie Knochenmarkshypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie, schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose, HIV oder andere Immundefizienzsyndrome, Ulzera der Mundhöhle und bekannte aktive Ulzera des Magen-Darm-Traktes, Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6), gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen.4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Der verordnende Arzt soll den Wochentag der Einnahme auf dem Rezept festlegen.
Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Patienten verstanden haben, dass Metotab (Methotrexat) nur einmal wöchentlich eingenommen werden darf.
Patienten sind deutlich darauf hinzuweisen, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nur einmal wöchentlich einzunehmen.
Patienten sind während der Therapie angemessen zu überwachen, damit Anzeichen möglicher toxischer Effekte oder Nebenwirkungen möglichst ohne Verzögerung erkannt und beurteilt werden können. Daher ist die Methotrexat-Therapie nur von Ärzten einzuleiten und zu überwachen, deren Erfahrungen und Kenntnisse die Anwendung einer Therapie mit Antimetaboliten einschließt.
Aufgrund des Risikos schwerer oder sogar tödlicher toxischer Reaktionen ist der Patient durch den Arzt umfassend über die Risiken und die empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen zu informieren.
Lactose
Metotab enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Metotab nicht einnehmen.
Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Vorsichtsmaßnahmen
Vor Therapiebeginn oder nach Wiederaufnahme der Methotrexat-Therapie nach einer Therapieunterbrechung
Großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzymen, Bilirubin, Serumalbumin, Thoraxröntgen und Nierenfunktionstests. Falls klinisch indiziert, Ausschluss von Tuberkulose und Hepatitis.
Während der Therapie (Die folgenden Untersuchungen müssen in den ersten zwei Wochen wöchentlich, im nächsten Monat alle zwei Wochen, in den ersten sechs Monaten je nach Leukozytenzahl und Stabilität des Patienten mindestens einmal im Monat und anschließend mindestens vierteljährlich durchgeführt werden.)
Eine höhere Kontrollfrequenz ist auch bei Erhöhung der Dosierung in Betracht zu ziehen.
1. Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.
2. Großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten. Eine durch Methotrexat ausgelöste hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei augenscheinlich sicheren Dosen auftreten. Bei jeglichem deutlichen Rückgang der Leukozyten oder der Thrombozyten ist die Therapie sofort abzubrechen und eine entsprechende unterstützende Therapie einzuleiten. Patienten müssen dazu aufgefordert werden, alle Anzeichen und Symptome mitzuteilen, die auf eine Infektion hindeuten. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel einnehmen (z. B. Leflunomid), sind Blutbild und Thrombozyten engmaschig zu überwachen.
3. Leberfunktionstests: Die Behandlung sollte nicht eingeleitet oder sollte unterbrochen werden, wenn anhaltende oder erhebliche Abweichungen bei Leberfunktionstests, anderen nichtinvasiven Untersuchungen zum Nachweis einer Leberfibrose oder Leberbiopsien vorliegen.
Über einen temporären Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache der Normobergrenze ist bei Patienten mit einer Häufigkeit von 13 – 20% berichtet worden. Eine anhaltende Erhöhung der Leberenzyme und/oder eine Abnahme des Serumalbumins kann auf eine schwere Hepatotoxizität hinweisen. Bei einem anhaltenden Anstieg der Leberenzyme ist eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen.
Histologischen Veränderungen, einer Fibrose und seltener einer Leberzirrhose gehen möglicherweise keine anomalen Leberfunktionstests voraus. Es gibt Fälle, in denen die Transaminasen bei Zirrhose normal sind. Daher sind zusätzlich zu den Leberfunktionstests nichtinvasive Diagnosemethoden zur Überwachung des Leberzustands in Betracht zu ziehen. Eine Leberbiopsie sollte im Einzelfall in Betracht gezogen werden, wobei die Komorbiditäten des Patienten, seine Krankengeschichte und die mit der Biopsie verbundenen Risiken zu berücksichtigen sind. Zu den Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität gehören übermäßiger Alkoholkonsum in der Vergangenheit, eine anhaltende Erhöhung der Leberenzyme, Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, erbliche Lebererkrankungen in der familiären Vorgeschichte, Diabetes mellitus, Adipositas und früherer Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie eine längere Behandlung mit Methotrexat.
Während der Behandlung mit Methotrexat sollten keine zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimittel gegeben werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Alkoholkonsum sollte zudem vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel einnehmen, sollte eine engmaschigere Kontrolle der Leberenzyme durchgeführt werden.
Erhöhte Vorsicht ist bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus geboten, da sich in Einzelfällen eine Leberzirrhose während der Methotrexat-Therapie entwickelt hat, ohne dass eine Erhöhung der Transaminasen vorlag.
4. Die Nierenfunktion ist mittels Nierenfunktionstests und Urinanalyse zu kontrollieren. Da Methotrexat überwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, können im Falle einer Niereninsuffizienz erhöhte Serumkonzentrationen erwartet werden, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können.
Bei möglicherweise eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. bei älteren Patienten) soll die Überwachung engmaschiger erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel angewendet werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen können (z. B. nicht-steroidale Antiphlogistika) oder zu Blutbildungsstörungen führen können. Dehydratation kann die Toxizität von Methotrexat ebenfalls steigern.
5. Respiratorisches System: Akute oder chronische interstitielle Pneumonie, die oft mit Bluteosinophilie einhergeht, kann auftreten und es wurden Todesfälle berichtet. Die Symptome umfassen typischerweise Dyspnoe, Husten (vor allem trockener Reizhusten) sowie Fieber und die Patienten müssen bei jeder Kontrolluntersuchung dahingehend überwacht werden. Patienten sind über das Risiko einer Pneumonie aufzuklären und müssen eindringlich aufgefordert werden, bei anhaltendem Husten oder Dyspnoe sofort Ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Patienten mit Lungensymptomen muss Methotrexat abgesetzt und eine sorgfältige Untersuchung (einschließlich Lungenröntgen) durchgeführt werden, um eine Infektion auszuschließen. Bei Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung, ist eine Behandlung mit Kortikosteroiden einzuleiten und die Behandlung mit Methotrexat nicht wiederaufzunehmen. Eine Affektion der Lunge erfordert eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Behandlung. Eine Pneumonie kann bei allen Dosierungen auftreten.
Außerdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es ist eine sofortige Untersuchung in Betracht zu ziehen, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.
6. Methotrexat kann aufgrund seiner Wirkung auf das Immunsystem das Ansprechen des Immunsystems auf Impfungen beeinträchtigen und das Ergebnis immunologischer Tests beeinflussen. Besondere Vorsicht ist außerdem bei Symptomen geboten, die auf eine mögliche Reaktivierung latenter chronischer Infektionen (z. B. Herpes Zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) hindeuten. Eine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen darf während der Behandlung mit Metotab nicht durchgeführt werden.
Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, so dass Methotrexat abgesetzt werden muss. Sollten sich die Lymphome nicht spontan zurückbilden, ist die Einleitung einer zytotoxischen Therapie erforderlich.
Bei onkologischen Patienten, die eine Therapie mit Methotrexat erhalten haben, wurde über Enzephalopathie/Leukenzephalopathie berichtet. Diese Nebenwirkungen können bei einer Methotrexat-Therapie in nicht-onkologischen Indikationen nicht ausgeschlossen werden.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Bei Patienten, die Methotrexat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. PML kann tödlich sein und sollte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.
Fertilität und Fortpflanzung
Berichten zufolge verursacht Methotrexat beim Menschen während und für einen kurzen Zeitraum nach Absetzen der Behandlung Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö und beeinträchtigt während des Anwendungszeitraums die Fertilität, da es die Spermatogenese und Oogenese beeinflusst. Nach Beendigung der Behandlung scheinen diese Auswirkungen reversibel zu sein.
Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Abort und fetalen Fehlbildungen. Daher ist das potenzielle Risiko von Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt 4.6). Vor der Anwendung von Metotab muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Werden Frauen im gebärfähigen Alter behandelt, so ist während der Behandlung und für einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt 4.6.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Distickstoffmonoxid
Die Anwendung von Distickstoffmonoxid verstärkt die Wirkung von Methotrexat auf den Folat-Stoffwechsel und führt zu einer erhöhten Toxizität wie etwa einer schweren unvorhersehbaren Myelosuppression und Stomatitis. Auch wenn dieser Effekt durch die Anwendung von Kalziumfolinat gemildert werden kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Distickstoffmonoxid und Methotrexat zu vermeiden.
Alkohol, hepatotoxische Arzneimittel, hämatotoxische Arzneimittel
Die Wahrscheinlichkeit, dass Methotrexat hepatotoxische Effekte auslöst, wird durch regelmäßigen Alkoholkonsum und die gleichzeitige Anwendung weiterer hepatotoxischer Arzneimittel erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die gleichzeitig weitere hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) anwenden, sind besonders aufmerksam zu überwachen. Dies ist auch zu berücksichtigen, wenn gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) angewendet werden. Die Inzidenz von Panzytopenie und Hepatotoxizität kann erhöht sein, wenn Leflunomid mit Methotrexat kombiniert wird.
Die kombinierte Behandlung mit Methotrexat und Retinoiden wie Acitretin oder Etretinat erhöht das Hepatotoxizitätsrisiko.
Orale Antibiotika
Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitbandantibiotika können den enterohepatischen Kreislauf durch Hemmung der Darmflora oder Hemmung der bakteriellen Metabolisierung beeinflussen.
Antibiotika
Antibiotika wie Penicilline, Glykopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in bestimmten Fällen die renale Clearance von Methotrexat reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten könnten.
Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung
Methotrexat ist plasmaproteingebunden und kann durch andere proteingebundene Arzneimittel wie Salicylate, Hypoglykämika, Diuretika, Sulfonamide, Diphenylhydantoine, Tetrazykline, Chloramphenicol und p-Aminobenzoesäure sowie saure anti-inflammatorische Substanzen verdrängt werden, was bei gleichzeitiger Anwendung zu erhöhter Toxizität führen kann.
Probenecid, schwache organische Säuren, Pyrazole und nicht-steroidale Antiphlogistika
Probenecid, schwache organische Säuren wie Schleifendiuretika und Pyrazole (Phenylbutazon) können die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen, daraus resultierend kann angenommen werden, dass höhere Serumkonzentrationen entstehen, die zu einer höheren hämatologischen Toxizität führen. Das Risiko erhöhter Toxizität besteht auch, wenn niedrig dosiertes Methotrexat mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Salicylaten kombiniert wird.
Arzneimittel mit Nebenwirkungen auf das Knochenmark
Bei Behandlung mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark haben können (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin) ist das Risiko ausgeprägter Störungen der Hämatopoese zu beachten.
Arzneimittel, die Folatmangel verursachen
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Folatmangel verursachen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol), kann zu verstärkten Methotrexat-Nebenwirkungen führen.
Besondere Vorsicht ist daher bei einem bereits bestehenden Folatmangel geboten.
Andere Antirheumatika
Im Allgemeinen ist kein Anstieg der Toxizität von Methotrexat zu erwarten, wenn Metotab gleichzeitig mit anderen Antirheumatika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Cyclosporin) angewendet wird.
Sulfasalazin
Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche Nebenwirkungen in mehreren Studien nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.
Mercaptopurin
Methotrexat erhöht die Mercaptopurin-Plasmaspiegel. Die Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung erforderlich machen.
Protonenpumpenhemmer
Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen: Gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Omeprazol führte zu einer Verzögerung der renalen Elimination von Methotrexat. In Kombination mit Pantoprazol wurde über einen Fall von Hemmung der renalen Elimination des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat mit Myalgie und Schüttelfrost berichtet.
Theophyllin
Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance herabsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat sind die Theophyllinspiegel zu überwachen.
Koffein- oder theophyllinhaltige Getränke
Übermäßiger Genuss koffein- oder theophyllinhaltiger Getränke (Kaffee, koffeinhaltige Softdrinks, schwarzer Tee) ist während der Methotrexat-Therapie zu vermeiden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden. Während der Behandlung und während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Methotrexat ist eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Vor dem Beginn der Therapie sind Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko von Fehlbildungen im Zusammenhang mit Methotrexat zu informieren und das Bestehen einer Schwangerschaft ist mit Sicherheit auszuschließen, indem angemessene Maßnahmen, z. B. ein Schwangerschaftstest, durchgeführt werden. Während der Behandlung sind Schwangerschaftstests in Übereinstimmung mit dem klinischen Bedarf zu wiederholen (z. B. nach Verhütungsunterbrechungen). Patientinnen im gebärfähigen Alter sind im Hinblick auf die Verhütung und Planung von Schwangerschaften zu beraten.
Empfängnisverhütung bei Männern
Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.
Sexuell aktiven männlichen Patienten oder ihren Partnerinnen wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie für mindestens 6 Monate nach dem Absetzen von Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männer sollen während der Therapie und während eines Zeitraums von 6 Monaten nach Absetzen von Methotrexat keinen Samen spenden.
Schwangerschaft
Methotrexat ist bei nicht onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Sollte es während der Behandlung mit Methotrexat und im Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Absetzen von Methotrexat zu einer Schwangerschaft kommen, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Behandlung stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen, und es sind Ultraschalluntersuchungen durchzuführen, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen.
In tierexperimentellen Studien hat Methotrexat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, insbesondere im ersten Trimenon (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen eine teratogene Wirkung hat; es wurde berichtet, den Tod des Fetus, Fehlgeburten und/oder kongenitale Anomalien zu verursachen (z. B. kraniofaziale, kardiovaskuläre, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffende Anomalien).
Methotrexat ist ein starkes menschliches Teratogen, das im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für spontane Aborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.
Spontane Aborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat-Therapie in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %. Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen.Für die Exposition gegenüber höheren Methotrexat-Dosen als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, aber es sind höhere Raten spontaner Aborte und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten.
Wenn Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt wurde, sind normale Schwangerschaften berichtet worden.
Stillzeit
Methotrexat geht in die Muttermilch über und zwar in solchen Konzentrationen, dass das Risiko einer Wirkung auf gestillte Säuglinge besteht. Aus diesem Grund ist Methotrexat während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Daher muss vor der Behandlung abgestillt werden und während der Behandlung darf nicht gestillt werden.
Fertilität
Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität verringern. Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö verursacht. Diese Effekte scheinen in den meisten Fällen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Während der Behandlung können das zentrale Nervensystem betreffende Symptome wie Müdigkeit und Schwindel auftreten. Metotab hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Methotrexat sind u. a. Knochenmarksuppression, pulmonale Toxizität, Hepatotoxizität, Nephrotoxizität, Neurotoxizität, thromboembolische Ereignisse, anaphylaktischer Schock und Stevens-Johnson-Syndrom.
Die am häufigsten (sehr häufig) beobachteten Nebenwirkungen von Methotrexat sind u. a. gastrointestinale Erkrankungen wie Stomatitis, Dyspepsie, abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Appetitlosigkeit und abnorme Leberfunktionstests (z. B. erhöhte ALAT, ASAT, Bilirubin, alkalische Phosphatase). Weitere häufig auftretende Nebenwirkungen sind Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit, Pneumonie, interstitielle Alveolitis/Pneumonitis, oft einhergehend mit Eosinophilie, Ulzerationen der Mundschleimhaut, Diarrhö, Exanthem, Erythem und Pruritus.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen werden im Folgenden nach Häufigkeiten aufgelistet:
Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
| Gelegentlich: | Pharyngitis. |
| Selten: | Infektion (einschließl. Reaktivierung inaktiver chronischer Infektionen), Sepsis, Konjunktivitis. |
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
| Sehr selten: | Lymphome (siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ weiter unten). |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
| Häufig: | Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie. |
| Gelegentlich: | Panzytopenie. |
| Sehr selten: | Agranulozytose, schwere Verläufe von Knochenmarkdepression, lymphoproliferative Erkrankungen (siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ weiter unten). |
| Nicht bekannt: | Eosinophilie. |
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, Hypogammaglobulinämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Manifestation eines Diabetes mellitus.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depressionen, Verwirrtheit.
Selten: Stimmungsschwankungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit.
Gelegentlich: Schwindel, kognitive Funktionsstörungen.
Sehr selten: Schmerzen, Muskelschwäche oder Parästhesie/Hypoästhesie,
Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krampfanfälle, Meningismus, akute aseptische Meningitis, Lähmungen.
Nicht bekannt: Enzephalopathie/Leukenzephalopathie.
Augenerkrankungen
Selten: Sehstörungen.
Sehr selten: Beeinträchtigtes Sehvermögen, Retinopathie.
Herzerkrankungen
Selten: Perikarditis, Perikarderguss, Perikardtamponade.
Gefäßerkrankungen
Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Pneumonie, interstitielle Alveolitis/Pneumonitis, oft verbunden mit Eosinophilie.
Symptome, die auf potenziell schwere Lungenschädigungen (interstitielle Pneumonitis) hinweisen, sind: trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit und Fieber.
Selten: Lungenfibrose, Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie, Kurzatmigkeit und Asthma
bronchiale, Pleuraerguss.
Nicht bekannt: Epistaxis, pulmonale alveoläre Blutung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
| Sehr häufig: | Stomatitis, Dyspepsie, Übelkeit, Appetitlosigkeit, abdominelle Schmerzen. |
| Häufig: | Ulzerationen der Mundschleimhaut, Diarrhö. |
| Gelegentlich: | Ulzerationen und Blutungen des Magen-Darm-Traktes, Enteritis, Erbrechen, Pankreatitis. |
| Selten: | Malabsorption, Gingivitis. |
| Sehr selten: | Hämatemesis, Hämatorrhö, toxisches Megakolon. |
Leber- und Gallenerkrankungen
| Sehr häufig: | Abnorme Leberfunktionswerte (ALAT, ASAT, alkalische Phosphatase und Bilirubin erhöht). |
| Gelegentlich: | Leberzirrhose, Leberatrophie, Leberfibrose und Leberverfettung, Verminderung des Serumalbumins. |
| Selten: | Akute Hepatitis. |
| Sehr selten: | Leberversagen. |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
| Häufig: | Exanthem, Erythem, Pruritus. |
| Gelegentlich: | Photosensibilität, Haarausfall, Zunahme von Rheumaknoten, Hautulzera , Herpes Zoster, Vaskulitis, herpetiforme Hauteruptionen, Urtikaria. |
| Selten: | Verstärkte Pigmentierung, Petechien, Akne, Ekchymose, allergische Vaskulitis. |
| Sehr selten: | Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), verstärkte Pigmentierung der Nägel, akute Paronychie, Furunkulose, Teleangiektasie. |
| Nicht bekannt: | Exfoliation der Haut/exfoliative Dermatitis. |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
| Gelegentlich: | Arthralgie, Myalgie, Osteoporose. |
| Selten: | Stressfraktur. |
| Nicht bekannt: | Osteonekrose des Kiefers (sekundär zu lymphoproliferativen Erkrankungen). |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
| Gelegentlich: | Entzündungen und Ulzerationen der Harnblase, Nierenfunktionsstörungen, Miktionsstörungen. |
| Selten: | Niereninsuffizienz, Oligurie, Anurie, Elektrolytstörungen. |
| Nicht bekannt: | Proteinurie. |
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Entzündungen und Ulzerationen der Vagina.
Sehr selten: Libidoverlust, Impotenz, Gynäkomastie, Oligospermie, gestörte Oogenese, gestörte
Spermatogenese, Unfruchtbarkeit, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten: Fieber, Wundheilungsstörungen.
Nicht bekannt: Asthenie, Ödem.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Das Auftreten und der Schweregrad von Nebenwirkungen hängen von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung ab. Da es jedoch auch bei niedrigerer Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.
Lymphome/lymphoproliferative Erkrankungen: Es wurde von einzelnen Fälle von Lymphomen und anderen lymphoprolifertiven Erkrankungen berichtet, die nach Beendigung der Behandlung mit Methotrexat in einigen Fällen abklangen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Toxische Nebenwirkungen von Methotrexat betreffen hauptsächlich das hämatopoetische System. Fälle von Überdosierung, zum Teil mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet. In diesen Fällen wurde Methotrexat irrtümlicherweise täglich anstatt nur einmal wöchentlich eingenommen. Häufig auftretende Symptome in diesen Fällen waren hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Das spezifische Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Methotrexat ist Calciumfolinat.
Im Falle einer versehentlichen Überdosierung ist eine der schädlichen Methotrexat-Dosis entsprechende oder eine höhere Dosis Calciumfolinat intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde anzuwenden und die Dosierung fortzusetzen, bis die Methotrexat-Serumspiegel unter 10–7 mol/l liegen.
Im Falle einer massiven Überdosierung kann eine Hydrierung sowie Alkalisierung des Urins erforderlich sein, um die Präzipitation von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Weder für Hämodialyse noch für Peritonealdialyse konnte der Nachweis erbracht werden, dass sie die Methotrexat-Elimination verbessern. Eine effektive Methotrexat-Clearance ist für akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysegerät berichtet worden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX03
Antirheumatisches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen, entzündlichen rheumatischen Erkrankungen und polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis.
Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der zur Gruppe der zytotoxischen Substanzen der sogenannten Antimetabolite gehört. Es wirkt über die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase und inhibiert somit die DNS-Synthese. Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung der Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und chronischen Polyarthritis auf einer anti-inflammatorischen oder immunsuppressiven Wirkung beruht, und in welchem Ausmaß ein Methotrexat-induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration an den Entzündungsstellen zu diesen Effekten beiträgt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei niedriger Dosierung, die bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis angewendet wird, wird eine gute Bioverfügbarkeit (80–100 %) erreicht. Nach oraler Anwendung werden maximale Serumkonzentrationen nach 1–2 Stunden erreicht. Es gibt jedoch erhebliche inter- und intraindividuelle Schwankungen, insbesondere bei wiederholter Anwendung.
Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt etwa 50 %. Nach der Verteilung in die Körpergewebe sind hohe Konzentrationen in Form von Polyglutamaten vor allem in Leber, Niere und Milz nachweisbar, die wochen- bis monatelang retiniert werden können. Bei niedriger Dosierung tritt Methotrexat in minimalen Mengen in den Liquor cerebrospinalis über.
Die terminale Halbwertzeit beträgt im Mittel 6–7 Stunden und weist eine erhebliche Schwankungsbreite auf (3–17 Stunden). Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertzeit bis um das Vierfache des Normalwertes verlängert sein.
Etwa 10 % der angewendeten Methotrexat-Dosis werden hepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus. Etwa 5–20 % Methotrexat und 1–5 % 7-Hydroxymethotrexat werden biliär eliminiert. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verläuft die Elimination deutlich verzögert. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit nicht bekannt.
Es gibt erhebliche inter- und intraindividuelle Schwankungen, insbesondere bei wiederholter Anwendung.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Methotrexat die Fertilität beeinträchtigt und embryo- und fetotoxisch sowie teratogen ist. Methotrexat wirkt in vivo und in vitro mutagen. Da konventionelle Karzinogenitätsstudien nicht durchgeführt wurden und die Datenlage aus chronischen Toxizitätsstudien an Nagetieren uneinheitlich ist, kann Methotrexat in Bezug auf seine Karzinogenität für den Menschen nicht klassifiziert werden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Maisquellstärke
Magnesiumstearat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdc/Aluminium Blister mit 10, 30, 50 oder 100 Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Metotab 2,5 mg Tabletten Z.Nr.: 140895
Metotab 7,5 mg Tabletten Z.Nr.: 140897
Metotab 10 mg Tabletten Z.Nr.: 140896
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 26.11.2021
10. STAND DER INFORMATION
Januar 2022
Mehr Informationen über das Medikament Metotab 10 mg Tabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140896
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Deutschland