Metoprolol "ratiopharm" compositum - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Metoprolol „ratiopharm“ compositum-Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 100 mg Metoprololtartrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchrille.

Die Bruchrille dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Leichte bis mittelschwere Formen der Hypertonie bei Erwachsenen, wenn mit einem Wirkstoff allein (Metoprololtartrat oder Hydrochlorothiazid ) keine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht werden konnte.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis Metoprolol „ratiopharm“ compositum beträgt 1 mal täglich 1 Tablette morgens.

Eine Dosistitration mit den Einzelsubstanzen wird empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten, deren Blutdruck unter einer Metoprololtartrat- oder Hydrochlorothi­azidmonothera­pie nicht ausreichend kontrolliert ist, eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Bei unzureichender Blutdrucksenkung ist eine Erhöhung der Tagesdosis auf 2 Tabletten (entsprechend 200 mg Metoprololtar­trat/25 mg_ Hydrochlorothiazid) einmal täglich möglich.

- Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktion­störungen (d. h. einer Kreatinin-Clearance von >30ml/min) ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Metoprolol „ratiopharm“ compositum-Tabletten dürfen nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und Anurie (d. h. einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 5.1).

- Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsver­lust

Ein Flüssigkeits- und/oder Natriumverlust ist vor der Gabe von Metoprolol „ratiopharm“ compositum-Tabletten auszugleichen.

- Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktion­sstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Metoprolol „ratiopharm“ compositum-Tabletten sind bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

- Anwendung bei älteren Patienten

Es liegen unzureichende Daten bei Patienten über 80 Jahren vor. Die Dosissteigerung sollte bei diesen Patienten daher mit besonderer Vorsicht erfolgen.

- Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahre)

Die Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, bis weitere Daten zur Verfügung stehen.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollen unzerkaut, vorzugsweise morgens, mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Metoprolol, andere Betarezeptoren­blocker, Sulfonamid-Derivate (wie Hydrochlorothiazid) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– AV-Block II. oder III. Grades

– unbehandelte Herzinsuffizienz (Lungenödem, beeinträchtigter Blutfluss oder Hypotonie) und kontinuierliche oder intermittierende Behandlung mit positiv inotrop wirkenden Arzneimitteln (Betarezeptoren-Agonismus)

– manifeste und klinisch signifikante Sinusbradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge/Min)

– Sick-Sinus-Syndrom

– kardiogener Schock

– schwere peripheren arteriellen Durchblutungsstörun­gen

– Hypotonie (systolisch < 90 mmHg)

– unbehandeltes Phäochromozytom

– metabolische Azidose

– schwere Form von Asthma bronchiale oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung

– gleichzeitige Anwendung von MAO-Inhibitoren (Ausnahme MAO-B-Inhibitoren)

– therapieresistente Hypokaliämie oder Hyperkalziämie

– therapierefraktäre Hyponatriämie

– symptomatische Hyperurikämie/Gicht

– schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)

– Anurie

– schwere Leberfunktion­sstörungen, Cholestase und obstruktive Erkrankungen der Gallenwege

Metoprolol darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Verdacht auf einen akuten

Myokardinfarkt und einer Herzfrequenz < 45 Schläge/Min, einem PQ-Intervall > 0,24 Sekunden oder einem systolischen Blutdruck < 100 mmHg.

Die gleichzeitige intravenöse Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivmedizin).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Metoprolol

Bei Asthmatikern müssen Betarezeptoren­blocker mit Vorsicht angewendet werden. Wenn ein Asthmatiker bei Behandlungsbeginn mit Metoprolol einen beta2-Agonisten (in Form von Tabletten oder als Inhalation) anwendet, sollte die Dosis des beta2-Agonisten überprüft und unter Umständen erhöht werden.

Metoprolol ist bei Patienten mit schwerer Form von Asthma bronchiale oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Metoprolol kann die eingestellte Behandlung eines Diabetes mellitus beeinflussen und die Symptome einer Hypoglykämie (insbesondere Tachykardie und Tremor) maskieren. Die Blutzuckerwerte sind in kürzeren Abständen zu überwachen.

AV-Erregungsleitun­gsstörungen können sich gelegentlich während einer Metoprolol-Behandlung verschlechtern (atrioventrikulärer Block möglich).

Aufgrund des negativen Effekts auf die Überleitungszeit sollte Metoprolol bei Patienten mit AV-Block 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Beta-Blocker können zu Bradykardie führen. Wenn der Ruhepuls unter 55 Schläge/min sinkt und der Patient symptomatisch wird, muss die Dosis reduziert bzw. Metoprolol schrittweise abgesetzt werden.

Beta-Blocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Anzahl und Dauer von Angina-Anfällen aufgrund einer ungehinderten Alpha-Rezeptoren-vermittelten Vasokonstriktion der Koronararterien erhöhen bzw. verlängern. Metoprolol sollte daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewandt werden.

Unter Metoprolol kann es aufgrund der antihypertensiven Wirkung zu einer Verstärkung der Symptome einer peripheren arteriellen Durchblutungsstörung (Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens) kommen. Bei schweren peripheren arteriellen Durchblutungsstörun­gen ist Metoprolol kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Beendigung einer Kombinationsthe­rapie mit Clonidin ist zuerst der Betarezeptoren­blocker und dann Clonidin ausschleichend abzusetzen (siehe Abschnitt 4.5).

Wird Metoprolol an Patienten mit Phäochromozytom verschrieben, sollte vor und während der Therapie mit Metoprolol ein Alpharezeptoren­blocker angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Metoprolol kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren bzw beim Absetzen von Metoprolol exazerbieren.

Vor einer Operation sollte der Anästhesist informiert werden, wenn der Patient einen Betarezeptoren­blocker anwendet. Ein Absetzen des Betarezeptoren­blockers für die Dauer der Operation wird nicht empfohlen.

Die Behandlung mit Betarezeptoren­blockern sollte nicht abrupt abgesetzt werden. Nach Langzeitbehandlung sollte Metoprolol „ratiopharm“ compositum – besonders bei Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit – ausschleichend (d.h. über 7–10 Tage) abgesetzt werden. Falls der Patient Symptome entwickelt, sollte die Dosis langsamer reduziert werden. Eine abrupte Beendigung von Betarezeptoren­blockern kann zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen und das Risiko eines Myokardinfarkts und plötzlichen Herztodes erhöhen.

Metoprolol kann sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Eine Therapie mit Adrenalin führt bei einzelnen Patienten unter Betarezeptoren­blockern nicht immer zu dem gewünschten therapeutischen Effekt (siehe auch Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichke­itsreaktionen in der Anamnese, sowie bei gleichzeitiger Hyposensibili­sierungsthera­pie ist daher Vorsicht geboten.

Betarezeptoren­blocker können zu einem verringerten Tränenfluss führen. Dies ist vor allem bei Kontaktlinsen­trägern zu beachten.

Betarezeptoren­blocker können eine Psoriasis verschlechtern oder ihre Entwicklung verursachen.

Hydrochlorothi­azid

Hypotonie und Elektrolyt-/Flüssigkeitsun­gleichgewicht

Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann es bei einigen Patienten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen eines Flüssigkeits- oder Elektrolytverlusts beobachtet werden, wie z. B. Flüssigkeitsver­lust, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei zusätzlichem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Regelmäßige Bestimmungen der Elektrolyte im Serum sollten in angemessenen zeitlichen Abständen bei solchen Patienten durchgeführt werden. Bei heißem Wetter kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshy­ponatriämie auftreten.

Metabolische und endokrine Effekte

Eine Thiazid-Therapie kann die Glucose-Toleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika einschließlich Insulin kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazid-Therapie manifest werden.

Thiazide können zu einer Erniedrigung der Kalziumausscheidung über den Urin und zu einer vorübergehenden geringen Erhöhung des Serum-Kalziums führen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann ein Hinweis auf eine unerkannte Nebenschilddrüsenüber­funktion sein.

Bevor Nebenschilddrüsen­funktionstests durchgeführt werden, sollten Thiazide abgesetzt werden. Unter einer Diuretikabehandlung mit Thiaziden kann es zu einer Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid-Werte kommen.

Bei einer Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Verabreichung von Metoprolol „ratiopharm“ compositum an Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen wird eine regelmäßige Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und HarnsäureSpiegel im Serum empfohlen.

Eine Thiazid-Therapie kann bei einigen Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gicht verursachen. Bei symptomatischer Hyperurikämie/Gicht ist Metoprolol „ratiopharm“ compositum kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder einer progressiven Lebererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht angewendet werden, da sie eine intrahepatische Cholestase verursachen können und da kleine Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zum hepatischen Koma führen können. Metoprolol „ratiopharm“ compositum ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen. Patienten, die HCT einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCT überdacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Engwinkelglaukom führen kann. Die Symptome schließen ein akutes Auftreten abnehmender Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen.

Die primäre Maßnahme ist, die Arzneimittele­innahme so rasch wie möglich abzusetzen. Es kann erforderlich sein, eine umgehende medizinische oder operative Behandlung in Betracht zu ziehen, falls der intraokulare Druck nicht kontrolliert werden kann. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Ramipril/HCT Actavis abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Sonstiges

Bei Patienten unter Thiaziden kann es zu Überempfindlichke­itsreaktionen kommen, unabhängig davon, ob eine Allergie oder ein Bronchialasthma in der Vorgeschichte bekannt ist oder nicht.

Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Es wurden Fälle von Photosensibilität während der Anwendung von Thiaziddiuretika beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Falls Photosensibilität auftritt, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden. Falls die Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich ist, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.

Die Anwendung des Arzneimittels kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sonstiger Bestandteil

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Metoprolol

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Der Patient sollte auf negative inotrope und chronotrope Wirkungen hin überwacht werden, wenn Metoprolol zusammen mit Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp oder Antiarrhythmika angewendet wird. Calciumantagonisten vom Verapamiltyp- oder Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid) (Ausnahme: Intensivmedizin) (siehe Abschnitt 4.3) und sollten Patienten, die Betarezeptoren­blocker erhalten, nicht intravenös gegeben werden.

Klasse-I-Antiarrhythmika: Klasse-I-Antiarrhythmika und Betarezeptoren­blocker haben eine additive negativ inotrope Wirkung, die zu schwerwiegenden hämodynamischen Nebenwirkungen bei Patienten mit verminderter linksventrikulärer Funktion führen kann. Die Kombination muss bei Patienten mit einem Sick-Sinus-Syndrom und AV-Überleitungsstörun­gen II. und III. Grades vermieden werden. Die Wechselwirkung wurde besonders für Disopyramid beschrieben (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung mit Indometacin oder einem anderen Prostaglandin­synthesehemmer kann die blutdrucksenkende Wirkung von Betarezeptoren­blockern vermindern.

Wird unter bestimmten Umständen Adrenalin an Patienten, die Betarezeptoren­blocker einnehmen, verabreicht, haben kardioselektive Betarezeptoren­blocker eine deutlich geringere Auswirkung auf die Blutdruckkontrolle als nicht-selektive Betarezeptoren­blocker.

Bei Patienten, die Betarezeptoren­blocker anwenden, wird durch Inhalationsanästhe­tika der bradykarde Effekt von Betarezeptoren­blockern verstärkt.

MAO-Inhibitoren (ausgenommen MAO-B-Inhibitoren) dürfen nicht zusammen mit Metoprolol angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient sympathische Ganglienblocker in Kombination mit anderen Betarezeptoren­blockern (z. B. Augentropfen) oder MAO-B-Inhibitoren erhält, sollte sein Krankheitsbild sorgfältig überwacht werden.

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Clonidin beendet werden muss, sollte der Betarezeptoren­blocker einige Tage früher abgesetzt werden.

Metoprolol kann die Wirkung von gleichzeitig angewendeten blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Noradrenalin, Adrenalin oder anderen Sympathomimetika, ist ein beträchtlicher Blutdruckanstieg möglich. Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin und Herzglykosiden kann es zu einer ausgeprägten Abnahme der Herzfrequenz und Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen kommen.

Metoprolol kann die Symptome einer Hypoglykämie, insbesondere eine Tachykardie, abschwächen. Betarezeptoren­blocker können die Insulinfreisetzung bei Typ-II-Diabetikern hemmen. Eine regelmäßige Kontrolle der Blutzuckerspiegel sollte durchgeführt werden und die blutzuckersenkende Therapie (Insulin und orale Antidiabetika) sollte entsprechend angepasst werden.

Bei Patienten, die Betarezeptoren­blocker anwenden, kann die Wirkung von Adrenalin bei der Behandlung anaphylaktischer Reaktionen beeinträchtigt sein (siehe auch Abschnitt 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von xanthinhaltigen Präparaten (Amino-, Theophyllin) führt zu einer gegenseitigen Abschwächung der Wirkung.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Metoprolol ist ein Substrat für CYP2D6, einem Cytochrom-P450-Isoenzym.

Enzyminduzierende oder enzymhemmende Substanzen können die Plasmakonzentration von Metoprolol beeinflussen. Rifampicin senkt die Plasmakonzentration von Metoprolol und Cimetidin, Alkohol und Hydralazin können die Plasmakonzentration von Metoprolol erhöhen. Metoprolol wird überwiegend, aber nicht ausschließlich über das Leberenzym Cytochrom (CYP) 2D6 metabolisiert (siehe auch Abschnitt 5.2). Substanzen mit einem inhibitorischen Effekt auf CYP 2D6 wie z. B. selektive Serotoninwiede­raufnahme-Inhibitoren wie Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin sowie Diphenhydramin, Hydroxychloroquin, Celecoxib, Terbinafin, Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin, Triflupromazin, Chlorprothixen) und möglicherweise Propafenon können die Plasmakonzentra­tionen von Metoprolol erhöhen.

Für Amiodaron und Chinidin (Antiarrhythmika) wird ebenso ein inhibitorischer Effekt auf CYP 2D6 berichtet.

Die Ausscheidung anderer Arzneimittel kann durch Metoprolol vermindert werden (z. B. Lidocain).

Hydrochlorothi­azid

Bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Arzneimittel mit Thiazid-Diuretika kann es zu Wechselwirkungen kommen:

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel beeinflussen.

Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimittel, die einen Kaliumverlust und eine Hypokaliämie verursachen können, z.B. kaliuretische Diuretika, Kortikosteroide, Laxanzien, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäurede­rivate, verstärkt werden.

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antdepressiva

Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziddiuretika mit Substanzen, die ebenfalls eine blutdrucksenkende Wirkung haben, z.B. durch Reduktion der sympathischen Aktivität des Zentralnerven­systems oder direkte vasodilatatorische Wirkung (z.B. Barbiturate, Narkotika oder Alkohol), kann eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie verstärken.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Metformin sollte aufgrund des Risikos einer Laktatazidose durch eine durch HCT verursachte mögliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Colestyramin und Colestipolharze

Bei gleichzeitiger Gabe von anionischen Austauscherharzen wird die Resorption von Hydrochlorothiazid vermindert.

Kortikosteroide, ACTH

Verstärkter Elektrolytverlust, vor allem Hypokaliämie.

Blutdruckstei­gernde Amine (z. B. Adrenalin) Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht in einem Ausmaß, das deren Anwendung ausschließen würde.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)

Mögliche Wirkungsverstärkung der Muskelrelaxanzien.

Lithium

Diuretische Arzneimittel reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen dadurch stark das Risiko für eine Lithium-Toxizität; eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen.

Arzneimittel zur Behandlung der Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazon, und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der urikosurischen Arzneimittel kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid den Spiegel der Serum-Harnsäure anheben kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die Koadministration von Thiaziden kann die Inzidenz von Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperidin)

Durch abnehmende gastroinstestinale Motilität und Entleerungsrate des Magens wird die Bioverfügbarkeit der Diuretika vom Thiazid-Typ erhöht.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Exkretion von Zytostatika reduzieren und so deren myelosuppressive Effekte verstärken.

Salizylate

Unter hohen Dosen von Salizylaten kann Hydrochlorothiazid die toxischen Effekte der Salizylate auf das zentrale Nervensystem erhöhen.

Methyldopa

Es gab vereinzelte Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.

Cyclosporin

Gleichzeitige Anwendung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen erhöhen.

Digitalisglyko­side

Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalisindu­zierten

Herzrhythmusstörun­gen begünstigen.

Arzneimittel, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden

Regelmäßiges Überwachen des Serum-Kaliums und des EKGs wird bei Gabe von

Metoprolol/Hy­drochlorothia­zid mit Arzneimitteln, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika) sowie mit den folgenden Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) induzierenden Arzneimitteln (einschl. einiger Antiarrhythmika) empfohlen, da Hypokaliämie als prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) gilt:

Klasse Ia Antiarrythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid). Klasse III Antiarrythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid). Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol). Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin als intravenöse Anwendung, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Terfenadin, Vincamin als intravenöse Anwendung).

Kalziumsalze und Vitamin D

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika mit Kalziumsalzen oder Vitamin D kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serum-Kalzium-Spiegel kommen. Wenn Kalziumersatzmittel verordnet werden müssen, sollte der Serum-Kalzium-Spiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.

Arzneimittel/Labor-Test-Wechselwirkungen

Wegen ihrer Wirkung auf den Kalzium-Stoffwechsel können Thiazide Nebenschilddrüsen­funktionstests beeinflussen.

Amantadin

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.

Betablocker und Diazoxid

Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Antidepressiva, Antiphsychotika, Antiepileptika

Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika verstärkt werden.

NSAIDs

Die antihypertensive, diuretische und natriuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) abgeschwächt werden.

Carbamazepin

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische Überwachung und die Überwachung der biologischen Funktionen ist erforderlich.

Iodhaltige Kontrastmittel

Im Falle einer Diuretika-induzierten Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, besonders bei hohen Dosen des iodhaltigen Mittels.

Die Patienten sollten vor der Anwendung rehydriert werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Metoprolol

Da keine kontrollierten Studien zur Anwendung von Metoprolol in der Schwangerschaft vorliegen, darf Metoprolol in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.

Betarezeptoren­blocker verursachen eine verminderte Durchblutung der Plazenta und können zum Tod des Fetus und zu Frühgeburt führen. Über intrauterine Wachstumsstörungen wurde nach Langzeitanwendung bei schwangeren Frauen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie berichtet. Es wurde berichtet, dass Betarezeptoren­blocker zu verlängertem Geburtsvorgang und zu Bradykardie beim Fetus und dem Neugeborenen führen können. Zudem liegen Berichte über Hypoglykämie, Hypotonie, erhöhtem Gehalt von Bilirubin im Blut und Hemmung der Anoxiereaktion beim Neugeborenen vor.

Die Therapie mit Metoprolol sollte 48–72 Stunden vor dem errechneten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, muss das Neugeborene 48–72 Stunden nach der Geburt auf Symptome einer Betablockade (z.B. kardiale und pulmonale Komplikationen) überwacht werden.

In tierexperimentellen Studien zeigten Betablocker kein teratogenes Potential, führten jedoch zu verringertem Blutfluss durch die Nabelschnur, Wachstumsverzöge­rung, verringerter Ossifikation und erhöhtem Auftreten von fetalen und postnatalen Todesfällen.

Hydrochlorothi­azid

Es gibt wenige Erfahrungen über die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimesters. Studien an Tieren sind unzureichend. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Ausgehend vom pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann dessen Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters den Blutfluss zwischen Fötus und Plazenta beeinträchtigen und am Fetus oder Neugeborenen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythau­shaltes und Thrombozytopenie verursachen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothi­azid bei

Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht angewendet werden.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewendet werden.

Stillzeit

Metoprolol

Metoprolol erreicht in der Muttermilch etwa dreifach höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Obwohl das Risiko von Nebenwirkungen beim gestillten Säugling bei der Anwendung therapeutischer Dosen von Metoprolol gering zu sein scheint, sollten gestillte Säuglinge auf Anzeichen einer Betablockade überwacht werden.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Hochdosierte Thiazide, die eine starke Diurese verursachen, können die Milchproduktion hemmen. Die Anwendung von Metoprolol „ratiopharm“ compositum in der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Metoprolol „ratiopharm“ compositum in der Stillzeit angewendet wird, sollte die Dosis so gering wie möglich gehalten werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bevor der Patient am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte er sich bewusst sein, dass während der Behandlung mit Metoprolol „ratiopharm“ compositum Schwindel und Müdigkeit auftreten können. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss oder zu Behandlungsbeginn, bei einer Erhöhung der Dosis und bei einem Präparatewechsel.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Metoprolol

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie

Endokrine Erkrankungen

Selten: Verschlimmerung eines latenten Diabetes mellitus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Gelegentlich: Gewichtszunahme

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Konzentration­sstörungen, Benommenheit oder Schlaflosigkeit, Albträume

Selten: Nervosität, Ängstlichkeit

Sehr selten: Vergesslichkeit oder Gedächtnisstörun­gen, Verwirrtheit, Halluzinationen,

Persönlichkeit­sveränderung (z. B. Veränderung der Stimmung)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich: Parästhesien

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen, trockene oder gereizte Augen, Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths

Sehr selten: Tinnitus, Hörstörungen

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie, Gleichgewichtsstörun­gen (sehr selten mit Synkope assoziiert),

Palpitationen

Gelegentlich: vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz, AV-Block 1. Grades, Präkordialschmerz

Selten: Funktionelle Herzbeschwerden, Arrhythmien, Überleitungsstörun­gen

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Ausgeprägter Blutdruckabfall und orthostatische Hypotonie, sehr selten mit Synkope Häufig: kalte Hände und Füße

Sehr selten: Nekrose bei Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen vor der Behandlung, Verschlechterung einer Claudicatio intermittens oder eines RaynaudSyndroms

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Atemnot bei Anstrengung

Gelegentlich: Bronchospasmen

Selten: Rhinitis

Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Verstopfung

Gelegentlich: Erbrechen

Selten: Mundtrockenheit

Sehr selten: Geschmacksstörungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: anormale Werte bei Leberfunktionstests

Sehr selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Hautausschlag (psoriasiforme Urtikaria und dystrophe Hautläsionen), vermehrtes Schwitzen

Selten: Haarausfall

Sehr selten: Lichtempfindlichke­it, Verschlimmerung einer Psoriasis, Neuauftreten einer Psoriasis,

psoriasisähnliche Hautveränderungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Sehr selten: Arthralgie, Muskelschwäche

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Ödeme

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Impotenz und andere Sexualstörungen, Induratio penis plastica (Peyronie-Krankheit)

Hydrochlorothi­azid

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithel­karzinom)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Agranulozytose, aplastische Anämie, immunhämolytische Anämie, Leukozytopenie, Purpura, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie,

Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Insomnie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehendes Verschwommensehen, Xanthopsie

Nicht bekannt: Aderhauterguss

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Atemnotsyndrom einschließlich Pneumonitis und Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich: Sialoadenitis, Krämpfe, Magenirritationen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Ikterus (intrahepatische Cholestase), Pankreatitis

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Photosensibilität, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Glykosurie, interstitielle Nephritis, Nierenfunktion­sstörung, Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber, Schwindel

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Fälle von Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt wurden nach Verwendung von Thiaziden und Thiazid-ähnlichen Diuretika berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung direkt über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Metoprolol

Überdosierung mit Metoprolol kann zu schwerer Hypotonie, Sinusbradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Herzstillstand, Bronchospasmen, Bewusstlosigkeit (bis zum Koma), Übelkeit, Erbrechen, Zyanose, Hypoglykämie und auch generalisierte Krampfanfälle und

Hyperkaliämie führen. Bei gleichzeitigem Konsum von Alkohol und der gleichzeitigen Einnahme von Antihypertensiva, Chinidin oder Barbituraten können die Symptome verstärkt werden.

Die ersten Anzeichen einer Überdosierung treten 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels auf.

Hydrochlorothi­azid

Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind diejenigen, die durch einen Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochloridämie, Hyponatriämie) und eine Dehydrierung auf Grund von starker Diurese verursacht werden. Die häufigsten Symptome sind Schwindel, Erbrechen, Benommenheit, Hypovolämie, Hypotonie, Hypokaliämie.

Behandlung

Überwachung der vitalen Parameter unter intensivmedizi­nischen Bedingungen.

Kontrollen des Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.

Therapeutische Maßnahmen sind die Gabe von Aktivkohle, Laxantien und, sofern erforderlich, Magenspülung.

Bei Schock und Hypotonie können Plasma oder Plasmaersatzmittel verabreicht werden.

Bei schwerer Hypotonie und Bradykardie oder beim Risiko für ein Herzversagen sollte ein Beta1-Agonist (z.B. Dobutamin) intravenös verabreicht werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Wenn kein selektiver Beta1-Agonist zur Verfügung steht, kann alternativ Dopamin verwendet werden. Auch eine Vagusblockade mit Atropin ist möglich.

Wenn die erwünschte Wirkung auf diese Weise nicht erzielt wird, kann ein anderes Sympathomimetikum, z.B. Adrenalin oder Noradrenalin, eingesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Noradrenalin, Adrenalin oder anderen Sympathomimetika kann es zu einem relevanten Blutdruckanstieg kommen.

Darüber hinaus ist die Gabe von Glucagon zu erwägen.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmacher­therapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmen kann ein Beta2-Agonist verabreicht werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

Die zur Behandlung der Überdosierung erforderlichen Dosen können viel höher sein als die üblichen therapeutischen Dosen, da die Betarezeptoren durch den Betablocker blockiert sind.

Hinweis

Die Dosierungen zur Behandlung einer Überdosierung sind viel höher als die normalerweise verwendeten therapeutischen Dosen, da der Betarezeptoren­blocker die Betarezeptoren blockiert hat.

Bei Hypovolämie Volumensubsti­tution, bei Hypokaliämie Kaliumsubstitution.

Der Anteil an Hydrochlorothiazid, der durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, selektiv und Thiazide ATC-Code: C07BB02

Metoprolol und Hydrochlorothiazid haben additive blutdrucksenkende Wirkungen.

Metoprolol

Metoprolol ist ein selektiver beta1-Rezeptorenblocker, d. h. er blockiert beta1-Rezeptoren im Herzen bei Dosierungen, die deutlich niedriger sind als die für die Blockade von beta2-Rezeptoren erforderlichen. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass die Kardioselektivität mit zunehmender Dosis abnimmt.

Metoprolol hat nur eine unbedeutende membranstabili­sierende Wirkung und besitzt keine agonistische Wirkung.

Metoprolol reduziert oder blockiert die stimulierende Wirkung von Katecholaminen auf das Herz (freigesetzt insbesondere in Zusammenhang mit körperlichem und mentalem Stress). Metoprolol reduziert eine Tachykardie, ein erhöhtes Herzzeitvolumen und eine erhöhte Kontraktilität des Herzens, welche in der Regel durch die plötzliche Zunahme von Katecholaminen ausgelöst werden, und es senkt den Blutdruck.

Wenn notwendig, kann Metoprolol bei Patienten mit einer obstruktiven Lungenerkrankung in Kombination mit einem Beta2-Agonisten verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Wirkung bei akutem Myokardinfarkt

In einer chinesischen Studie (COMMIT Studie) wurden 45.852 Patienten mit Verdacht auf akuten Herzinfarkt mit Veränderungen im EKG (z.B. ST-Hebungen, ST-Senkungen oder Linksschenkelblock) untersucht, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn von Symptomen stationär aufgenommen wurden. Die Patienten erhielten randomisiert Metoprolol (bis zu 15 mg intravenös, danach 200 mg oral) oder Placebo, jeweils bis zur Entlassung oder bis zu 28 Tage stationär.

Metoprolol beeinflusste im Vergleich mit Placebo weder die Mortalität noch den primären kombinierten Endpunkt aus Tod, Reinfarkt oder Herzstillstand. Reinfarkte und Kammerflimmern traten unter Metoprololtherapie seltener auf, die Rate für einen kardiogenen Schock während der ersten beiden Tage nach akutem Infarkt war jedoch erhöht, in besonderem Maße für hämodynamisch instabile Patienten.

Relative Häufigkeit eines kardiogenen Schocks bei bestimmten Patientengruppen der COMMIT-Studie:

Patientenmerkmale	Behandlungsgruppe
	Metoprolol	Placebo
Alter > 70 Jahre	8,4 %	6,1 %
Blutdruck < 120 mmHg	7,8 %	5,4 %
Herzfrequenz > 110/min	14,4 %	11 %
Killip-Klasse III	15,6 %	9,9 %

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytrückre­sorption im renalen Tubulus und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in ungefähr gleichen Äquivalentmengen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninak­tivität und die Aldosteronsekretion gefolgt von einer erhöhten Kalium- und Bikarbonataussche­idung über den Urin und einer Abnahme des Serumkaliumspi­egels. Die Verbindung der Renin-Aldosteron-Achse erfolgt über Angiotensin II, daher führt die Koadministration eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und einem Thiazid tendenziell zu einer Umkehr des Thiazidiuretika-assoziierten Kaliumverlusts.

Nach oraler Gabe tritt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein, mit maximaler diuretischer Wirkung nach 4 Stunden. Die Wirkdauer beträgt 6–12 Stunden und die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCT-Dosierung (> 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCT: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde einekumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine OddsRatio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Metoprolol

Nach oraler Applikation wird Metoprolol vollständig aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Metabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit einer oralen Einzeldosis bei 50%. Die systemische Verfügbarkeit einer oralen Dosis kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme auf ca.65 – 70% erhöht werden.

Die Plasmaprotein­bindung von Metoprolol ist gering (ca. 5–10%).

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80% aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt ca. 70%. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 bis 5 Stunden gemessen.

Verteilung

Metoprolol

Die Plasmaprotein­bindung beträgt ca. 5– 10%, das Verteilungsvolumen 5,5 l/kg.

Hydrochlorothi­azid

Die Plasmaprotein­bindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64%; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig, passiert aber nicht die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation und Elimination

Metoprolol

Die Metabolisierung von Metoprolol erfolgt durch Oxidation in der Leber. Die drei bekannten Hauptmetaboliten zeigten keine klinisch signifikante betarezeptoren­blockierende Wirkung.

Metoprolol wird überwiegend, jedoch nicht ausschließlich über das Leberenzym Cytochrom (CYP) 2D6 metabolisiert. Aufgrund des Polymorphismus des CYP 2D6-Gens schwanken die Metabolisierun­gsraten interindividuell, wobei langsame Metabolisierer (ca. 7–8 %) höhere Plasmakonzentra­tionen und eine langsamere Elimination zeigen als schnelle Metabolisierer. Bei den einzelnen Patienten sind jedoch die Plasmakonzentra­tionen stabil und reproduzierbar.

Bei weniger als 10% der Patienten kann es infolge eines genetischen Defektes der oxidativen Metabolisierung (genetischer Polymorphismus) relativ zur Dosis zu abnorm hohen Plasmaspiegeln mit in der Folge erhöhter Inzidenz von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) kommen.

Mehr als 95 % einer oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden. Ca. 5 % der Dosis, in Einzelfällen bis zu 30 %, werden unverändert ausgeschieden. Die Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3,5 Stunden (Bereich 1–9 Stunden). Die Gesamt-Clearance beträgt 1 Liter/Min.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid wird zu mehr als 95% unverändert renal ausgeschieden. Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt 6 bis 8 Stunden.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Metoprolol

Bei älteren Patienten unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Metoprolol nicht signifikant von der von jüngeren Patienten. Die systemische Verfügbarkeit und die Elimination von Metoprolol sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz normal. Die Elimination der Metaboliten ist jedoch langsamer. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter 5 ml/Min wurde eine signifikante Akkumulation der Metaboliten beobachtet. Dies führt jedoch zu keiner Verstärkung der betarezeptoren­blockierenden Wirkung von Metoprolol.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol zunehmen und die Gesamt-Clearance abnehmen. Die Zunahme der Bioverfügbarkeit wird jedoch nur bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion oder einem portokavalen Shunt als klinisch relevant betrachtet. Bei Patienten mit portokavalem Shunt beträgt die Gesamt-Clearance ca. 0,3 Liter/Min und die AUC-Werte sind etwa 6-fach höher als bei Gesunden.

Hydrochlorothi­azid

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind die mittleren Plasmaspitzen­spiegel und die AUC von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung über den Harn ist reduziert.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder Anurie ist Hydrochlorothiazid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Copolyvidon

Croscarmellose-Natrium

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PVC-/Aluminiumfolie

20 und 50 Stück

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.-Nr.: +43/1/97007–0

Fax-Nr.: +43/1/97007–66

e-mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–20008

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27.05.1993/06­.07.1999

Mehr Informationen über das Medikament Metoprolol "ratiopharm" compositum - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-20008
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande