Metamizol HCS 500 mg/ml Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Metamizol HCS 500 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 500 mg Metamizol-Natrium-Monohydrat.

1 Ampulle mit 2 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 1000 mg Metamizol-Natrium-Monohydrat.

1 Ampulle mit 5 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 2500 mg Metamizol-Natrium-Monohydrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 32,7 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose bis gelbliche Injektions-/Infusionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Akute starke Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen

– Koliken

– Tumorschmerzen

– sonstige akute oder chronisch starke Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen kontraindizier­t sind

– hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht

Die parenterale Verabreichung von Metamizol ist nur indiziert, sofern eine enterale Verabreichung nicht in Frage kommt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach der Intensität der Schmerzen oder des Fiebers und des individuellen Ansprechens auf Metamizol HCS. Es ist von wesentlicher Bedeutung, dass die niedrigste schmerz-und fieberkontrolli­erende Dosis gewählt wird.

Kindern und Jugendlichen bis 14 Jahre kann als Einzeldosis 8 – 16 mg Metamizol pro Kilogramm Körpergewicht gegeben werden. Bei Fieber ist für Kinder eine Dosis von 10 mg Metamizol pro Kilogramm Körpergewicht im Allgemeinen ausreichend. Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (> 53 kg) können bis zu 1000 mg pro Einzeldosis erhalten.

In Abhängigkeit von der Tagesmaximaldosis kann eine Einzeldosis bis zu 4-mal am Tag in Abständen von 6 – 8 Stunden gegeben werden.

30 Minuten nach parenteraler Anwendung kann eine deutliche Wirkung erwartet werden.

Um die Gefahr einer hypotensiven Reaktion zu minimieren, muss die intravenöse Injektion sehr langsam erfolgen.

Die folgende Tabelle enthält die empfohlenen Einzeldosen und maximalen Tagesdosen in Abhängigkeit von Gewicht oder Alter:

auf 10 ml (entsprechend 5000 mg Metamizol) erhöht werden.

Die Anwendung von Metamizol HCS Injektions-/Infusionslösung wird bei Säuglingen unter 3 Monaten nicht empfohlen. Andere Darreichungsformen sind verfügbar, die eine angemessene Dosierung bei Säuglingen unter 3 Monaten ermöglichen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung. Bei Langzeitbehandlung mit Metamizol HCS sind regelmäßige Blutbildkontrollen einschließlich Differenzialblut­bild erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten, Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance

Bei älteren Patienten, Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und bei Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance sollte die Dosis vermindert werden, da die Ausscheidung der Stoffwechselpro­dukte von Metamizol verzögert sein kann.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion:

Da bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion die Eliminationsges­chwindigkeit vermindert ist, sollten mehrfache hohe Dosen vermieden werden. Bei nur kurzzeitiger Anwendung ist keine Dosisreduktion notwendig. Zur Langzeitanwendung von Metamizol bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren- und Leberfunktion liegen bisher keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Art der Anwendung

Metamizol HCS Injektions-/Infusionslösung ist zur intravenösen oder intramuskulären Anwendung bestimmt.

Die intramuskuläre Injektion ist stets mit körperwarmer Lösung vorzunehmen.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung des Arzneimittels

Die Verabreichung einer Einzeldosis von mehr als 2 ml Metamizol HCS (entsprechend 1000 mg Metamizol-Natrium-Monohydrat) bedarf einer strengen Indikationsstellung und besonderer Betreuung, da der Verdacht besteht, dass der nicht allergisch bedingte kritische Blutdruckabfall von der Dosis abhängt.

Die parenterale Gabe von Metamizol HCS muss beim liegenden Patienten und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Um die Gefahr einer hypotensiven Reaktion zu minimieren und um sicherzustellen, dass die Injektion bei den ersten Anzeichen einer anaphylaktischen bzw. anaphylaktoiden Reaktion abgebrochen werden kann, darf die intravenöse Injektion nur sehr langsam erfolgen, d. h. nicht schneller als 1 ml (entsprechend 500 mg Metamizol-Natrium-Monohydrat) pro Minute.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Pyrazolone oder Pyrazolidine (dies schließt auch Patienten ein, die z. B. eine Agranulozytose nach Anwendung dieser Substanzen entwickelt haben) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– Patienten mit bekanntem Analgetika-Asthma-Syndrom oder Patienten mit bekannter AnalgetikaInto­leranz vom Urtikaria-Angioödemtyp, d. h. Patienten, die mit Bronchospasmus oder anderen anaphylaktoiden Reaktionsformen (z.B. Urtikaria, Rhinitis, Angioödem) auf Salicylate, Paracetamol oder andere nicht-narkotische Analgetika wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin oder Naproxen reagieren,

– bei Störungen der Knochenmarksfun­ktion (z. B. nach Zytostatikabe­handlung) oder Erkrankungen des hämatopoetischen Systems,

– bei genetisch bedingtem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Hämolysegefahr),

– bei akuter intermittierender hepatischer Porphyrie (Gefahr der Auslösung einer PorphyrieAttacke),

– drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6),

– bei bestehender Hypotonie und instabiler Kreislaufsituation.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Metamizol HCS enthält das Pyrazolon-Derivat Metamizol und besitzt die seltenen, aber lebensbedrohlichen Risiken der Agranulozytose und des Schocks (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die auf Metamizol HCS anaphylaktoide Reaktionen zeigen, sind auch besonders gefährdet, in gleicher Weise auf andere nicht-narkotische Analgetika zu reagieren.

Patienten, die auf Metamizol HCS eine anaphylaktische oder eine andere immunologisch vermittelte Reaktion (z. B. Agranulozytose) zeigen, sind auch besonders gefährdet, in gleicher Weise auf andere Pyrazolone und Pyrazolidine zu reagieren.

Patienten, die auf andere Pyrazolone, Pyrazolidine oder andere nicht-narkotische Analgetika eine anaphylaktische oder andere immunologisch vermittelte Reaktion zeigen, besitzen ebenfalls ein hohes Risiko, entsprechend auf Metamizol HCS zu reagieren.

Agranulozytose

Wenn eine Neutropenie (< 1500 Neutrophi­le/mm3) auftritt, muss die Anwendung sofort abgebrochen und das Blutbild (einschließlich Differenzialblut­bild) so lange kontrolliert werden, bis es wieder zur Normalisierung der Werte kommt.

Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten der folgenden Zeichen und Symptome die Anwendung dieses Arzneimittels sofort abzubrechen und einen Arzt aufzusuchen: unerwartete Verschlechterung des Allgemeinbefindens (wie Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Schluckbeschwer­den), nicht abklingendes oder neu auftretendes Fieber sowie schmerzhafte Schleimhautverände­rungen, besonders im Mund-, Nasen- und Rachenraum oder im Genital- oder Analbereich. Die Anwendung von Metamizol HCS muss sofort abgebrochen und das Blutbild (einschließlich Differenzialblut­bild) kontrolliert werden. Mit dem Abbruch der Behandlung darf nicht gewartet werden, bis die Ergebnisse der Laboruntersuchungen vorliegen (siehe Abschnitt 4.8).

Thrombozytopenie

Wenn Zeichen einer Thrombozytopenie wie eine verstärkte Blutungsneigung und Petechien auf der Haut und den Schleimhäuten (siehe Abschnitt 4.8) auftreten, muss sofort die Anwendung von Metamizol HCS abgebrochen und das Blutbild (einschließlich Differenzialblut­bild) kontrolliert werden. Mit dem Abbruch der Behandlung darf nicht gewartet werden, bis die Ergebnisse der Laboruntersuchungen vorliegen.

Panzytopenie

Bei Auftreten einer Panzytopenie muss die Behandlung sofort abgebrochen und das komplette Blutbild überwacht werden, bis es sich normalisiert (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie sofort den Arzt aufsuchen, wenn während der Behandlung Krankheitszeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie hindeuten (z. B. allgemeines Unwohlsein, Infektion, anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe).

Anaphylaktische/a­naphylaktoide Reaktionen

Bei der Wahl der Applikationsweise ist zu bedenken, dass die parenterale Gabe von Metamizol HCS mit einem höheren Risiko anaphylaktischer bzw. anaphylaktoider Reaktionen verbunden ist (siehe Abschnitt 4.2, „Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung des Arzneimittels“).

Die Gefahr möglicherweise schwerer anaphylaktoider Reaktionen auf Metamizol HCS ist deutlich erhöht für Patienten mit:

– Analgetika-Asthma-Syndrom oder Analgetika-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp (siehe Abschnitt 4.3),

– Asthma bronchiale, insbesondere mit gleichzeitig bestehender Rhinosinusitis und Nasenpolypen,

– chronischer Urtikaria,

– Intoleranz gegenüber Farbstoffen (z. B. Tartrazin) bzw. Konservierungsmit­teln (z. B. Benzoate), – Alkoholintoleranz. Solche Patienten reagieren schon auf geringe Mengen an alkoholischen

Getränken mit Symptomen wie Niesen, Augentränen und starker Gesichtsrötung. Eine solche Alkoholintoleranz kann ein Hinweis auf ein bisher nicht diagnostiziertes Analgetika-Asthma-Syndrom sein (siehe Abschnitt 4.3).

Zu einem anaphylaktischen Schock kann es vorwiegend bei empfindlichen Patienten kommen. Daher ist besondere Vorsicht bei der Anwendung bei Patienten mit Asthma oder Atopie geboten.

Vor der Gabe von Metamizol HCS muss der Patient entsprechend befragt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für anaphylaktoide Reaktionen darf Metamizol HCS nur nach sorgfältiger Abwägung möglicher Risiken gegen den erwarteten Nutzen eingesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3). Wird Metamizol HCS in solchen Fällen gegeben, ist der Patient engmaschig ärztlich zu überwachen und Notfallbereitschaft sicherzustellen.

Schwere Hautreaktionen

Unter der Behandlung mit Metamizol wurde von lebensbedrohlichen Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. Wenn Symptome oder Anzeichen eines Stevens-Johnson-Syndroms oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse, wie z. B. progressiver 4

Hautausschlag, oft in Verbindung mit Bläschenbildung oder Schleimhautläsi­onen, auftreten, muss die Metamizol HCS-Behandlung sofort abgebrochen werden und darf zu keinem anderen Zeitpunkt mehr fortgesetzt werden.

Die Patienten müssen auf die entsprechend möglichen Anzeichen und Symptome dieser Hautreaktionen hingewiesen und engmaschig überwacht werden, v. a. in den ersten Wochen der Behandlung.

Isolierte hypotensive Reaktionen

Metamizol kann hypotensive Reaktionen auslösen (siehe auch Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen sind möglicherweise dosisabhängig. Hiermit ist bei parenteraler Gabe eher zu rechnen als bei enteraler.

Die Gefahr solcher Reaktionen ist ebenfalls erhöht bei:

– zu schneller intravenöser Injektion (siehe Abschnitte 4.2),

– Patienten mit vorher bestehender Hypotonie, Volumenmangel oder Dehydratation, instabilem Kreislauf oder beginnendem Kreislaufversagen (wie z. B. bei Patienten mit Herzinfarkt oder Polytrauma),

– Patienten mit hohem Fieber.

Deshalb sind sorgfältige Indikationsprüfung und engmaschige Überwachung bei diesen Patienten erforderlich. Vorbeugende Maßnahmen (z. B. Kreislaufstabi­lisierung) können nötig sein, um das Risiko von hypotensiven Reaktionen zu reduzieren.

Arzneimittelbe­dingter Leberschaden

Fälle von akuter Hepatitis, die ein vorwiegend hepatozelluläres Muster hatten und innerhalb weniger Tage bis weniger Monate nach Behandlungsbeginn auftraten, wurden bei Patienten berichtet, die mit Metamizol behandelt wurden. Zu den Anzeichen und Symptomen zählten erhöhte Leberenzymwerte im Serum mit oder ohne Ikterus, häufig im Zusammenhang mit anderen Arzneimittelübe­rempfindlichke­its-Reaktionen (z. B. Hautausschlag, Blutbildverände­rungen, Fieber und Eosinophilie) oder begleitet von Merkmalen einer Autoimmunhepatitis. Die meisten Patienten erholten sich nach Absetzen der Metamizolbehan­dlung. In Einzelfällen wurde jedoch von einer Progression zum akuten Leberversagen mit der Notwendigkeit einer Lebertransplan­tation berichtet.

Der Mechanismus des metamizolbedingten Leberschadens ist nicht eindeutig geklärt. Aus den Daten ergeben sich jedoch Hinweise auf einen immun-allergischen Mechanismus.

Patienten sollten angewiesen werden, sich an Ihren Arzt zu wenden, falls Symptome auftreten, die auf einen Leberschaden hinweisen. Bei solchen Patienten sollte die Behandlung mit Metamizol abgesetzt und die Leberfunktion überprüft werden.

Metamizol sollte nicht erneut angewendet werden, wenn zuvor unter der Behandlung mit Metamizol ein Leberschaden aufgetreten ist, für den keine andere Ursache gefunden werden konnte.

Metamizol HCS darf nur unter sorgfältiger Überwachung der hämodynamischen Parameter eingesetzt werden bei Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdrucks auf jeden Fall vermieden werden muss, wie z. B. schwere koronare Herzkrankheit oder relevante Stenosen der hirnversorgenden Gefäße.

Metamizol HCS ist nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält 32,7 mg Natrium pro 1 ml Injektions-/Infusionslösung, entsprechend etwa 1,635 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Einfluss auf Untersuchungsmet­hoden

Unter einer Behandlung mit Metamizol wurde bei Patienten von Störungen labordiagnostischer Untersuchungen, die auf der Trinder-Reaktion bzw. Trinder-ähnlichen Reaktionen basieren (z. B. Bestimmung der Kreatinin-, Triglycerid-, HDL-Cholesterol- oder Harnsäure-Serumspiegel), berichtet.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Induktion von metabolisierenden Enzymen:

Metamizol kann metabolisierende Enzyme einschließlich CYP2B6 und CYP3A4 induzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Metamizol mit Bupropion, Efavirenz, Methadon, Valproat, Ciclosporin, Tacrolimus oder Sertralin kann eine Reduktion der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit bewirken. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Metamizol Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metamizol und Chlorpromazin kann eine schwere Hypothermie auftreten.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Metamizol und Methotrexat kann die Hämatotoxizität von Methotrexat v. a. bei älteren Patienten verstärken. Daher ist diese Arzneimittelkom­bination zu vermeiden.

Metamizol kann, bei gleichzeitiger Einnahme, die Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenag­gregation vermindern. Daher ist Metamizol bei Patienten, die Actylsalicylsäure in niedriger Dosierung zur Kardioprotektion einnehmen, mit Vorsicht anzuwenden.

Metamizol kann die Blutspiegelkon­zentration von Bupropion verringern. Daher ist Vorsicht angeraten, wenn Metamizol gleichzeitig mit Bupropion angewendet wird.

Für die Substanzklasse der Pyrazolone ist bekannt, dass es zu Wechselwirkungen mit oralen Antikoagulanzien, Captopril, Lithium, Methotrexat und Triamteren sowie Änderungen der Wirksamkeit von Antihypertensiva und Diuretika kommen kann. Inwieweit auch Metamizol zu diesen Wechselwirkungen führt, ist nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von Metamizol bei Schwangeren vor.

Basierend auf publizierten Daten zu Schwangeren, die während des ersten Trimenons Metamizol ausgesetzt waren (n = 568), wurden keine Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Effekte gefunden. In Einzelfällen könnten Einzeldosen Metamizol während des ersten und zweiten Trimenons vertretbar sein, wenn keine anderen Behandlungsoptionen bestehen. Generell wird die Anwendung von Metamizol während des ersten und zweiten Trimenons jedoch nicht empfohlen. Eine Anwendung während des dritten Trimenons geht mit fetotoxischen Effekten einher (Einschränkung der Nierenfunktion und Konstriktion des Ductus arteriosus), weshalb die Anwendung von Metamizol im dritten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3). Im Falle einer versehentlichen Anwendung von Metamizol im dritten Trimenon sollten Fruchtwasser und Ductus arteriosus mittels Ultraschall und Echokardiographie untersucht werden. Obwohl Metamizol ein nur schwacher Prostaglandin­synthesehemmer ist, kann auch die Möglichkeit perinataler Komplikationen infolge einer Reduktion der kindlichen und mütterlichen Thrombozytenag­gregabilität nicht ausgeschlossen werden.

Metamizol passiert die Plazentaschranke.

In tierexperimentellen Studien zeigte Metamizol Reproduktionsto­xizität, jedoch keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Die Abbauprodukte von Metamizol gehen in beträchtlicher Menge in die Muttermilch über und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Insbesondere eine wiederholte Anwendung von Metamizol während der Stillzeit muss vermieden werden. Im Falle einer Einzelanwendung von Metamizol ist Müttern zu raten, die Muttermilch für 48 Stunden nach der Anwendung zu sammeln und zu verwerfen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Im empfohlenen Dosisbereich ist keine Beeinträchtigung des Konzentrations- und Reaktionsvermögens bekannt. Vorsichtshalber ist, zumindest bei höheren Dosierungen, die Möglichkeit einer Beeinträchtigung in Betracht zu ziehen und auf das Bedienen von Maschinen, das Führen von Fahrzeugen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten zu verzichten. Dies gilt besonders im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konvention definiert:

– sehr häufig (> 1/10)

– häufig (> 1/100 bis < 1/10)

– gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)

– selten (> 1/10000 bis < 1/1000)

– sehr selten (< 1/10000)

– nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

1 Diese Reaktionen können auch auftreten, wenn Metamizol bei früheren Gelegenheiten ohne Komplikationen gegeben wurde. Es gibt vereinzelt Hinweise, wonach das Risiko einer Agranulozytose möglicherweise erhöht sein kann, wenn Metamizol länger als eine Woche angewendet wird. Diese Reaktion ist nicht dosisabhängig und kann zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Sie äußert sich in hohem Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden sowie Entzündung im Mund-, Nasen-, Rachen- und Genital- oder Analbereich. Bei Patienten, die Antibiotika erhalten, können diese Zeichen allerdings minimal sein. Lymphknoten- oder Milzschwellung ist gering oder fehlt ganz. Die Blutsenkung ist stark beschleunigt, die Granulozyten sind erheblich vermindert oder fehlen vollständig. Im Allgemeinen, aber nicht immer, finden sich normale Werte für Hämoglobin, Erythrozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.4). Für die Wiederherstellung ist das sofortige Absetzen entscheidend. Daher wird dringend empfohlen, Metamizol HCS sofort abzusetzen und nicht erst die Ergebnisse der labordiagnostischen Untersuchungen abzuwarten, wenn es zu einer unerwarteten Verschlechterung des Allgemeinbefindens kommt, das Fieber nicht abklingt oder neu auftritt oder schmerzhafte Schleimhautverände­rungen besonders im Mund-, Nasen- und Rachenraum auftreten. Bei Auftreten einer Panzytopenie muss die Behandlung sofort abgebrochen werden und das komplette Blutbild überwacht werden, bis es sich normalisiert (siehe Abschnitt 4.4).

* 2 Solche Reaktionen können sich während der Injektion bzw. unmittelbar nach der Verabreichung, aber auch Stunden später entwickeln. Sie treten allerdings überwiegend während der ersten Stunde nach Gabe auf. Leichtere Reaktionen manifestieren sich typischerweise in Haut- und Schleimhautre­aktionen (wie z. B. Juckreiz, Brennen, Rötung, Urtikaria, Schwellungen), Dyspnoe und – seltener – gastrointestinalen Beschwerden. Solche leichteren Reaktionen können in schwerere Formen übergehen mit generalisierter Urtikaria, schweren Angioödemen (einschließlich Larynxödem), schwerem Bronchospasmus, Herzrhythmusstörun­gen, Blutdruckabfall (manchmal auch mit vorausgehendem Blutdruckanstieg) und Kreislaufschock. Daher ist Metamizol HCS bei Auftreten von Hautreaktionen sofort abzusetzen.

* 3 Diese Reaktionen können insbesondere nach parenteraler Applikation auftreten, schwerwiegend und lebensbedrohlich sein, in manchen Fällen sogar mit tödlichem Ausgang. Sie können auch auftreten, wenn Metamizol bei früheren Gelegenheiten ohne Komplikationen gegeben wurde.

* 4 Auch bei Hyperpyrexie kann es dosisabhängig zu einem kritischen Blutdruckabfall ohne weitere Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Im Rahmen akuter Überdosierungen wurden Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Abdominalbereich, eine Einschränkung der Nierenfunktion/a­kutes Nierenversagen (z. B. unter dem Bild einer interstitiellen Nephritis) und – seltener – zentralnervöse Symptome (Schwindel, Somnolenz, Koma, Krämpfe) und Blutdruckabfall bis hin zum Schock und Tachykardie beobachtet. Nach sehr hohen Dosen kann die Ausscheidung der Rubazonsäure eine Rotfärbung des Harns bewirken.

Therapie

Für Metamizol ist kein spezifisches Antidot bekannt. Liegt die Einnahme von Metamizol nur kurz zurück, kann versucht werden, die Aufnahme in den Körper durch Maßnahmen der primären Detoxifikation (z. B. Magenspülung) oder resorptionsmin­dernde Maßnahmen (z. B. Aktivkohle) zu begrenzen. Der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoan­tipyrin) kann durch Hämodialyse, Hämofiltration, Hämoperfusion oder Plasmafiltration eliminiert werden.

Die Behandlung der Intoxikation kann, ebenso wie die Prävention von schweren Komplikationen, allgemeine und spezielle intensivmedizi­nische Überwachung und Behandlung erforderlich machen.

Sofortmaßnahmen bei schweren Überempfindlichke­itsreaktionen (Schock)

Bei den ersten Anzeichen (z. B. kutane Reaktionen wie Urtikaria und Flush, Unruhe, Kopfschmerz, Schweißausbruch, Übelkeit) Injektion abbrechen. Kanüle in der Vene belassen oder einen venösen Zugang schaffen. Neben gebräuchlichen Notfallmaßnahmen wie Kopf-Oberkörper-Tieflage, Atemwege freihalten, Applikation von Sauerstoff kann die Gabe von Sympathomimetika, Volumen oder Glukokortikoiden notwendig werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika, andere Analgetika und Antipyretika, Pyrazolone, ATC-Code: N02BB02.

Metamizol ist ein Pyrazolon-Derivat und hat analgetische, antipyretische und spasmolytische Eigenschaften. Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig aufgeklärt. Einige Untersuchungser­gebnisse zeigen, dass Metamizol und der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoan­tipyrin) vermutlich sowohl einen zentralen als auch einen peripheren Wirkungsmecha­nismus haben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Metamizol wird nach oraler Applikation vollständig zum pharmakologisch wirksamen 4-N-Methylaminoan­tipyrin (MAA) hydrolysiert. Die Bioverfügbarkeit von MAA liegt bei ca. 90 % und ist nach oraler Gabe etwas höher als nach parenteraler Gabe. Die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten hat keinen relevanten Einfluss auf die Kinetik von Metamizol.

Der Hauptmetabolit von Metamizol, MAA, wird in der Leber durch Oxidation und Demethylierung, gefolgt von Acetylierung, weiter verstoffwechselt.

Die klinische Wirksamkeit beruht hauptsächlich auf MAA, zu einem gewissen Ausmaß auch auf dem Metaboliten 4-Aminoantipyrin (AA). Die AUC-Werte für AA bilden ca. 25 % der AUC-Werte für MAA. Die Metaboliten 4-N-Acetylaminoan­tipyrin (AAA) und 4-NFormylaminoan­tipyrin (FAA) sind anscheinend pharmakologisch inaktiv.

Zu beachten ist, dass alle Metaboliten eine nicht lineare Pharmakokinetik besitzen.

Eine klinische Bedeutung dieses Phänomens ist nicht bekannt. Bei einer Kurzzeitbehandlung ist die Akkumulation der Metaboliten von geringer Bedeutung.

Metamizol ist plazentagängig. Die Metaboliten von Metamizol werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Die Plasmaprotein­bindung beträgt für MAA 58 %, für AA 48 %, für FAA 18 % und für AAA 14 %. Nach intravenöser Applikation beträgt die Plasmahalbwertszeit für Metamizol ca. 14 Minuten. Etwa 96 % einer radioaktiv markierten Dosis werden nach intravenöser Gabe im Urin und etwa 4 % in den Faeces wiedergefunden. Nach einer oralen Einzeldosis konnten 85 % der im Urin ausgeschiedenen Metaboliten identifiziert werden. Davon waren 3±1 % MAA, 6±3 % AA, 26±8 % AAA und 23±4 % FAA. Die renale Clearance nach einer oralen Einzeldosis von 1 g Metamizol betrug für MAA 5±2 ml/min, für AA 38±13 ml/min, für AAA 61±8 ml/min und für FAA 49±5 ml/min. Die zugehörigen Plasmahalbwer­tszeiten waren 2,7±0,5 Stunden für MAA, 3,7±1,3 Stunden für AA, 9,5±1,5 Stunden für AAA und 11,2±1,5 Stunden für FAA.

Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei der Behandlung älterer Patienten erhöht sich die AUC auf das 2– bis 3fache. Nach oraler Einzelgabe stieg bei Patienten mit Leberzirrhose die Halbwertszeit von MAA und FAA etwa auf das 3fache, während die Halbwertszeit von AA und AAA nicht in demselben Maß anstieg. Bei diesen Patienten sind hohe Dosen zu vermeiden.

Eingeschränkter Nierenfunktion

Die verfügbaren Daten von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine verminderte Eliminationsges­chwindigkeit für einige Metabolite (AAA und FAA). Deshalb sind bei diesen Patienten hohe Dosen zu vermeiden.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahre 1989 durchgeführte Bioverfügbarke­itsuntersuchung mit der i. m. Lösung an 12

Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat (i. v. Applikation in 2 Minuten) für 4-MAA:

Die absolute Bioverfügbarkeit der i. m. Lösung, gemessen an der AUC für die 4-MAA Plasmakonzentra­tionen, beträgt 87 %.

Mittlere Plasmaspiegel­verläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem KonzentrationsZeit-Diagramm:

Kinder und Jugendliche

Kinder zeigen eine schnellere Elimination der Metaboliten als Erwachsene.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Subchronische/chro­nischen Toxizität

Es liegen Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies vor. Ratten erhielten 6 Monate per os 100 bis 900 mg Metamizol pro kg KG. In der höchsten Dosis (900 mg pro kg KG) wurde nach 13 Wochen eine Vermehrung der Retikulozyten und der Heinz’schen Innenkörper beobachtet.

Hunde erhielten 6 Monate Metamizol in täglichen Dosen von 30 bis 600 mg pro kg KG. Dosisabhängig wurden ab Dosen von 300 mg pro kg KG eine hämolytische Anämie sowie funktionelle Nieren- und Leberveränderungen beobachtet.

Mutagenes und kanzerogenen Potential

Für Metamizol liegen aus In-vitro – und In-vivo -Untersuchungen zur Mutagenität widersprüchliche Ergebnisse vor.

In Langzeitunter­suchungen an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial. In zwei von drei Langzeitunter­suchungen an der Maus wurden bei hohen Dosen erhöhte Inzidenzen von Leberzelladenomen beobachtet.

Reproduktionsto­xizität

Embryotoxizitätsstu­dien an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.

Embryoletale Effekte wurden bei Kaninchen ab einer noch nicht maternaltoxischen täglichen Dosis von 100 mg pro kg KG beobachtet. Bei Ratten traten embryoletale Wirkungen bei Dosen im maternaltoxischen Bereich auf. Tägliche Dosen oberhalb von 100 mg pro kg KG führten bei Ratten zu einer Verlängerung der Tragzeit und zu einer Beeinträchtigung des Geburtsvorgangs mit erhöhter Sterblichkeit von Mutter- und Jungtieren.

Fertilitätsprüfun­gen zeigten eine leicht verringerte Trächtigkeitsrate bei der Elterngeneration bei einer Dosis oberhalb von 250 mg pro kg KG und Tag. Die Fertilität der F1-Generation wurde nicht beeinträchtigt.

Die Metaboliten von Metamizol gehen in die Muttermilch über. Es liegen keine Erfahrungen über deren Auswirkungen auf den Säugling vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen und/oder Verdünnen ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach dem ersten Öffnen und/oder Verdünnen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampulle markiert mit einem weißen Punkt, gelben und roten Markierungsring (Braunglas, Ph. Eur. Type 1): 5, 10, 20, 25, 50 oder 100 Ampullen mit 2 ml Injektions-/Infusionslösung, in Blister verpackt (PVCAl), in einer Faltschachtel.

Ampulle markiert mit einem weißen Punkt und gelben Markierungsring (Braunglas, Ph. Eur. Type 1): 5, 10, 20, 25, 50 oder 100 Ampullen mit 5 ml Injektions-/Infusionslösung, in Blister verpackt (PVCAl), in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Metamizol HCS kann mit Glukoselösung 50 mg/ml (5 %), Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %), Ringerlactat oder Ringer-Lösung gemischt oder verdünnt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HCS bvba

H. Kennisstraat 53

2650 Edegem

Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 139365

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28.01.2020

10. STAND DER INFORMATION

04/2021

Mehr Informationen über das Medikament Metamizol HCS 500 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139365
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
HCS B.V.B.A., Hendrik Kennisstraat 53, 2650 Edegem, Belgien