Meropenem Noridem 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.

Meropenem Noridem 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Meropenem Noridem 1g Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

2.

Meropenem Noridem 500 mg

Jede Durchstechflasche enthält Meropenem-Trihydrat entsprechend 500 mg wasserfreiem Meropenem.

Meropenem Noridem 1g

Jede Durchstechflasche enthält Meropenem-Trihydrat entsprechend 1 g wasserfreiem Meropenem.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede 500-mg-Durchstechflasche enthält 104 mg Natriumkarbonat, das ca. 2,0 mEq Natrium (ca. 45 mg) entspricht.

Jede 1-g-Durchstechflasche enthält 208 mg Natriumkarbonat, das ca. 4.0 mEq Natrium (ca. 90 mg) entspricht.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Weißes bis hellgelbes Pulver.

4.

4.1 Anwendungsgebiete

Meropenem Noridem ist bei Erwachsenen und Kindern älter als 3 Monaten angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

– Schwere Pneumonie, einschließlich im Krankenhaus erworbener sowie beatmungsasso­ziierter Pneumonie,

– Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose,

– komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege,

– komplizierte intraabdominelle Infektionen,

– Intra- und postpartale Infektionen,

– komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen,

– akute bakterielle Meningitis.

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die in Zusammenhang mit einer der oben aufgeführten Infektionen steht, oder bei der ein solcher Zusammenhang vermutet wird.

Meropenem Noridem kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, das vermutlich durch eine bakterielle Infektion ausgelöst wurde, angewendet werden.

Für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten die offiziellen Leitlinien beachtet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die unten aufgeführten Tabellen enthalten allgemeine Empfehlungen zur Dosierung.

Bei der Bestimmung der Dosierung von Meropenem und der Dauer der Behandlung sollten die zu behandelnde Infektion, ihr Schweregrad, und ihr Ansprechen auf die Therapie berücksichtigt werden.

Eine Dosierung von bis zu 2 g dreimal täglich bei Erwachensenen und Jugendlichen sowie eine Dosierung von bis zu 40 mg/kg dreimal täglich bei Kindern kann vor allem bei der Behandlung bestimmter Infektionen angebracht sein, wie z. B. bei Infektionen durch weniger anfällige Bakterienarten (z. B.: Enterobacteri­aceae, Pseudomonas aeruginosa , Acinetobacter spp ), oder bei sehr schweren Infektionen.

Bei der Behandlung von Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung sind zusätzliche Erwägungen bei der Dosierung erforderlich (siehe weiter unten).

Erwachsene und Jugendliche

Meropenem wird üblicherweise als intravenöse Infusion über etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitt 6.2, 6.3 und 6.6).

Alternativ können Dosierungen bis zu 1 g als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung einer intravenösen 2-g-Bolusinjektion bei Erwachsenen vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 51 ml/min beträgt, sollte die Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen wie unten aufgeführt angepasst werden. Es liegen begrenzte Daten vor, die eine Anwendung dieser Dosierungsanpas­sungen für eine 2-g-Dosis stützen.

Meropenem wird durch Hämodialyse und Hämofiltration eliminiert.Die benötigte Dosis sollte nach Beendigung der Hämodialyse verabreicht werden.

Es gibt keine gesicherten Dosisempfehlungen für Patienten mit Peritonealdialyse.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion oder einer Kreatinin-Clearance über 50 ml/Minute ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patientengruppen

Kinder unter 3 Monaten

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 3 Monaten wurde nicht untersucht und eine optimale Dosierung wurde nicht ermittelt. Es liegen jedoch begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor, die auf eine Dosierung von 20 mg/kg alle 8 Stunden als angemessene Behandlung hindeuten.

Kinder ab 3 Monaten bis 11 Jahren und bis zu 50 kg Körpergewicht

Die empfohlenen Dosierungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Kinder mit einem Körpergewicht über 50 kg

Es sollte die Erwachsenendosis angewendet werden.

Für Kinder mit einer Nierenfunktion­sstörung liegen keine Erfahrungen vor.

Art der Anwendung

Meropenem wird üblicherweise als intravenöse Infusion über etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitt 6.2, 6.3 und 6.6). Alternativ können Dosierungen bis zu 20 mg/kg Meropenem als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung einer 40 mg/kg-Bolusinjektion bei Kindern vor.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegenüber einem anderen Carbapenem-Antibiotikum.

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenüber anderen Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicillin oder Cephalosporinen).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Wahl von Meropenem zur Behandlung eines individuellen Patienten muss anhand verschiedener Faktoren wie Schwere der Infektion, Häufigkeit von Resistenzen gegenüber anderen Antibiotika und Risiko der Selektion Carbapenem-resistenter Bakterien abgewogen werden, ob diese Therapie angemessen ist.

Enterobacteri­aceae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp Resistenz

Die Resistenz von Enterobacteri­aceae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp gegen Peneme variiert innerhalb der Europäischen Union. Verschreibende sind angehalten die lokale Prävalenz der Penem-Resistenzen dieser Bakterien zu berücksichtigen.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika sind schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichke­itsreaktionen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8). Patienten mit einer Überempfindlichke­itsreaktion gegen Carbapenem, Penicillin oder anderen Betalaktam-Antibiotika in der Anamnese, können auch auf Meropenem überempfindlich reagieren. Vor Beginn einer Behandlung mit Meropenem sollten frühere Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Betalaktam-Antibiotika sorgfältig erfragt werden.

Bei Auftreten schwerer allergischer Reaktionen sollte das Arzneimittel abgesetzt und es sollten angemessene Maßnahmen ergriffen werden.

Antibiotika-assoziierte Kolitis

Es wurde, wie bei fast allen Antibiotika, auch bei Meropenem über eine Antibiotika-assoziierte Kolitis oder pseudomembranöse Kolitis berichtet. Sie können in ihrem Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich variieren. Es ist daher wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen während oder nach der Verabreichung von Meropenem eine Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Eine Beendigung der Therapie mit Meropenem und die Einleitung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile sollten in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel, die die Peristaltik unterdrücken, sollten nicht angewendet werden.

Krampfanfälle

Selten sind während einer Behandlung mit Carbapenemen inkl. Meropenem Krämpfe aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Überwachung der Leberfunktion

Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Meropenem engmaschig überprüft werden, da das Risiko einer Lebertoxizität besteht (Leberfunktion­sstörung mit Cholestase und Zytolyse) (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei Patienten mit einer Lebererkrankung: Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollte während der Behandlung mit Meropenem die Leberfunktion überprüft werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Direkter Antiglobulin-Test (Coombs-Test) Serokonversion

Ein direkter oder indirekter Coombs-Test kann während der Behandlung mit Meropenem positiv ausfallen.

Gleichzeitige Anwendung mit Valproinsäure/Na­triumvalproat/Val­promid

Die gleichzeitige Anwendung von Meropenem und Valproinsäure/Na­triumvalproat/Val­promid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Meropenem ist für Kinder über 3 Monaten zugelassen. Basierend auf den nur begrenzt vorliegenden Daten gibt es keine Belege für ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bei Kindern. Alle gemeldeten Nebenwirkungen sind konsistent mit den Nebenwirkungen in der adulten Population.

Meropenem Noridem enthält Natrium

Meropenem Noridem 500 mg: Dieses Arzneimittel enthält ca. 2.0 mEq Natrium pro 500-mg-Dosis, was bei Patienten, die eine natriumarme Diät befolgen, berücksichtigt werden muss.

Meropenem Noridem 1,0 g: Dieses Arzneimittel enthält ca. 4.0 mEq Natrium pro 1.0-g-Dosis, was bei Patienten, die eine natriumarme Diät befolgen, berücksichtigt werden muss.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Spezifische Interaktionsstudien wurden nur mit Probenecid durchgeführt.

Probenecid konkurriert mit Meropenem um die aktive tubuläre Sekretion und hemmt daher die renale Ausscheidung von Meropenem. Dies ist mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der Plasmakonzentration von Meropenem verbunden. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Probenecid und Meropenem ist Vorsicht geboten.

Die mögliche Wirkung von Meropenem auf die Proteinbindung anderer Arzneimittel oder deren Metabolismus wurde nicht untersucht. Die Proteinbindung ist jedoch so gering, dass auf Basis dieses Mechanismus keine Wechselwirkungen mit anderen Substanzen zu erwarten sind.

Ein Absinken der Serumspiegel von Valproinsäure wurde beobachtet, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet werden. Daraus resultiert ein 60–100%iger Abfall des Valproinsäures­piegels innerhalb von etwa 2 Tagen. Aufgrund der Geschwindigkeit und des Ausmaßes des Abfalls wird die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Na­triumvalproat/Val­promid und Carbapeneme als nicht kontrollierbar angesehen und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien

Die gleichzeitige Verabreichung von Antibiotika mit Warfarin kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Es gibt viele Berichte über eine Verstärkung des gerinnungshemmenden Effekts oral verabreichter Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten, die gleichzeitig Antibiotika erhalten haben. Das Risiko kann mit der zugrunde liegenden Infektion, dem Alter und der generellen Verfassung des Patienten variieren. Der Einfluss des Antibiotikums auf den Anstieg der INR (international normalised ratio) ist daher schwierig zu bestimmen. Die INR sollte während und kurz nach der gleichzeitigen Verabreichung von Antibiotika mit oralen Antikoagulanzien überprüft werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Verwendung von Meropenem bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktionsto­xizität schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme ist ein Verzicht auf die Anwendung von Meropenem in der Schwangerschaft anzuraten.

Stillzeit

Es wurde darüber berichtet, dass geringe Mengen von Meropenem in die Muttermilch übergehen. Meropenem sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen der Behandlung für die Frau rechtfertigt das potentielle Risiko für das Kind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Jedoch sollten bei der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden, dass in Zusammenhang mit Meropenem über Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Parästhesien und Konvulsionen berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In einer Auswertung von 4.872 Patienten, die 5.026 Behandlungen mit Meropenem erhielten, waren die am häufigsten durch Meropenem ausgelösten Nebenwirkungen Diarrhö (2,3 %), Ausschlag (1,4 %), Übelkeit/Erbrechen (1,4 %) und Entzündungen an der Injektionsstelle (1,1 %). Die am häufigsten durch Meropenem ausgelösten Änderungen von Laborparametern waren Thrombozytose (1,6 %) und erhöhte Leberenzyme (1,5 – 4,3 %).

Tabellarische Darstellung des Risikos für Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Kinder und Jugendliche

Meropenem ist für Kinder über 3 Monaten zugelassen. Basierend auf den nur begrenzt vorliegenden Daten gibt es keine Belege für ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bei Kindern. Alle gemeldeten Nebenwirkungen sind konsistent mit den Nebenwirkungen in der adulten Population.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:.

4.9 Überdosierung

Eine relative Überdosierung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglich, wenn die Dosierung nicht, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, angepasst wurde. Begrenzte Erfahrungen seit Markteinführung deuten darauf hin, dass, wenn bei einer Überdosierung Nebenwirkungen auftreten, diese dem in 4.8 beschriebenen Nebenwirkungsprofil entsprechen. In der Regel sind diese Nebenwirkungen von geringer Intensität und klingen nach Absetzen oder einer Dosisreduktion wieder ab. Eine symptomatische Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erfolgt die renale Eliminierung schnell.

Eine Hämodialyse eliminiert Meropenem und dessen Metaboliten.

5.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika für den systemischen Gebrauch, Carbapeneme ATC-Code: J01DH02

Wirkmechanismus

Meropenem wirkt bakterizid, in dem es durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs) die Zellwandsynthese bei grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD-Verhältnis)

Ähnlich wie bei anderen Betalaktam-Antibiotika wurde nachgewiesen, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Meropenem die MHK (T>MHK) überschreitet, am besten mit der Wirksamkeit korreliert. In präklinischen Modellen zeigte Meropenem bei Plasmakonzentra­tionen von etwa 40 % des Dosierungsinter­valls über der MHK des infizierenden Organismus Aktivität. Dieses Ergebnis wurde klinisch nicht belegt.

Resistenzmecha­nismus

Eine bakterielle Resistenz gegenüber Meropenem kann resultieren aus: (1) eingeschränkter Durchlässigkeit der äußeren Membran gramnegativer Bakterien (durch verminderte Produktion von Porinen) (2) reduzierter Affinität der Meropenem bindenden PBPs (3) erhöhter Expression der Komponenten von Effluxpumpen und (4) einer Synthese von Beta-Laktamasen, die Carbapenem hydrolysieren können.

In der Europäischen Union wurden lokale Häufungen von Infektionen durch Carbapenem-resistente Bakterien beobachtet.

Es gibt keine durch den gleichen Angriffpunkt bedingte Kreuzresistenz zwischen Meropenem und Chinolonen, Aminoglykosiden, Makroliden und Tetracyclinen. Bakterien können jedoch gegen mehr als eine Klasse von Antibiotika resistent sein, wenn die Resistenz durch Undurchlässigkeit der Zellmembran oder Effluxpumpen zustande kommt.

Grenzwertkonzen­trationen

Die klinischen Grenzwerte des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für den MHK-Test werden nachstehend aufgelistet.

Klinische MHK- Grenzwert für Meropenem gemäß EUCAST (06.05.2009, v. 3.1)

Grenzwertkonzen­trationen5

Grenzwerte von Meropenem für Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae betragen bei Meningitis 0,25 mg/l (empfindlich) und 1 mg/l (resistent).

Isolate mit MHK-Werten über der empfindlichen Grenzwertkonzen­tration sind sehr selten oder wurden noch nicht beobachtet. Die Tests zur Identifikation und Empfindlichkeit bei diesen Isolaten müssen wiederholt werden. Sollte sich das Ergebnis bestätigen, muss das Isolat zu einem Referenzlabor geschickt werden. Solange es für bestätigte Isolate mit MHK-Werten über der derzeitigen Resistenz-Grenzwertkonzen­tration keinen Beweis für ein klinisches Ansprechen gibt, sollten sie als resistent bezeichnet werden.

Die Cefoxitin-Empfindlichkeit von Staphylokokken lässt Rückschlüsse auf eine Carbapenem-Empfindlichkeit zu.

Die Grenzwerte beziehen sich nur auf Meningitis.

Speziesunabhängige Grenzwerte wurden durch die Verwendung von PK/PD-Daten definiert. Sie sind unabhängig von der Verteilung von MHK-Werten bei einzelnen Spezies. Sie werden nur für Organismen verwendet, die keine spezifischen Grenzwertkonzen­trationen besitzen.

Speziesunabhängige Grenzwertkonzen­trationen basieren auf den folgenden Dosierungen: EUCAST-Grenzwertkonzen­trationen gelten für Meropenem 1.000 mg 3-mal täglich, als niedrigste Dosis intravenös über 30 Minuten verabreicht. Eine Dosierung von 2 g, 3-mal täglich, wurde für schwerwiegende Infektionen und zur Festlegung des I/R-Grenzwertes in Betracht gezogen.

Die Penicillin-Empfindlichkeit lässt Rückschlüsse auf die Beta-Lactam-Empfindlichkeit der Streptokokken-Gruppen A, B, C und G zu.

-- = Empfindlichke­itsprüfungen werden nicht empfohlen, da sich die Spezies für eine Behandlung mit diesem Arzneimittel kaum anbietet.

Isolate können ohne vorausgegangene Prüfung als resistent bezeichnet werden.

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.

Die folgende Übersicht pathogener Keime wurde anhand klinischer Daten und Behandlungsrichtli­nien erstellt.

Im Allgemeinen empfindliche Erreger

Grampositive Aerobier

Enterococcus faecalis $

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)£

Staphylococcus spp. (nur Methicillin-empfindliche Stämme), einschließlich Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Gruppe B)

Streptococcus-milleri-Gruppe (S. anginosus , S. constellatus und S. intermedius )

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Gruppe A)

Gramnegative Aerobier

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Grampositive Anaerobier

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococ­cus -Spezies (einschließlich P. micros, P. anaerobius, P. magnus )

Gramnegative Anaerobier

Bacteroides caccae

Bacteroides-fragilis-Gruppe

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Keime, bei denen eine erworbene Resistenz problematisch sein könnte

Grampositive Aerobier

Enterococcus faecium $t

Gramnegative Aerobier

Acinetobacter -Spezies

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Inhärent resistente Erreger

Gramnegative Aerobier

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella- Spezies

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Spezies, die eine natürliche mittlere Empfindlichkeit aufweisen.

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylococcii sind resistent gegenüber Meropenem.

t Resistanzrate > 50 % in einem oder mehreren Staaten der EU.

Rotz und Melioidose: Die Anwendung von Meropenem beim Menschen basiert auf in vitro Daten der Empfindlichkeit von B. mallei und B. pseudomallei sowie begrenzten menschlichen Daten.

Behandelnde Ärzte sollten die nationalen und/oder internationalen Konsensusunterlagen hinsichtlich der Behandlung von Rotz und Melioidose berücksichtigen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Halbwertzeit von Meropenem etwa 1 Stunde; das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,25 l/kg (11–27 l). Die mittlere Plasma-Clearance beträgt 287 ml/min bei 250 mg und fällt bei einer Dosis von 2 g auf 205 ml/min. Intravenös über 30 Minuten verabreichte Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg ergeben mittlere Spitzenplasmas­piegel (Cmax) von etwa 23, 49 bzw. 115 pg/ml; die entsprechenden AUC-Werte betragen 39,3; 62,3 sowie 153 pgJi/ml. Nach einer intravenös über 5 Minuten verabreichten Dosierung von 500 mg bzw. 1000 mg wurden Cmax-Werte von etwa 52 pg/ml bzw. 112 pg/ml erreicht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die Gabe wiederholter Dosen im Abstand von 8 Stunden zu keiner Akkumulation von Meropenem.

Eine Studie mit 12 an einer intra-abdominellen Infektion erkrankten Patienten, die nach einer Operation alle 8 Stunden 1000 mg Meropenem erhielten, zeigte vergleichbare Cmax und Halbwertszeiten wie bei gesunden Probanden, aber ein größeres Verteilungsvolumen von 27 l.

Verteilung

Die durchschnittliche Plasmaprotein­bindung von Meropenem beträgt etwa 2 % und ist unabhängig von der Konzentration. Nach einer schnellen Gabe (5 Minuten oder kürzer) verläuft die Pharmakokinetik biexponentiell; nach einer 30-minütigen Infusion ist dies jedoch weniger deutlich. Es wurde nachgewiesen, dass Meropenem gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe eindringt: zum Beispiel in Lunge, Bronchialsekret, Galle, Liquor cerebrospinalis, gynäkologische Gewebe, Haut, Faszie, Muskeln und peritoneale Exsudate.

Biotransformation

Meropenem wird durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings verstoffwechselt, wobei ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit gebildet wird. In-vitro zeigt Meropenem im Vergleich zu Imipenem eine geringe Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse durch humane Dehydropeptidase-I (DHP-I). Die zusätzliche Gabe eines DHP-I-Hemmers ist nicht erforderlich.

Elimination

Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden; ungefähr 70 % (50–75 %) einer Dosis werden innerhalb von 12 Stunden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Weitere 28 % werden als mikrobiologisch inaktiver Metabolit wiedergefunden. Nur etwa 2 % der Dosis werden über die Faeces eliminiert. Die gemessene renale Clearance und die Wirkung von Probenecid zeigen, dass Meropenem sowohl der Filtration als auch der tubulären Sekretion unterliegt. Die Kinetik von Meropenem verläuft bis zu einer Dosierung von 1 g linear.

Niereninsuffi­zienz

Bei renaler Insuffizienz ergaben sich höhere AUC Werte und eine längere Halbwertszeit von Meropenem. Die AUC erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden (CrCL < 80 ml/min) 2,4fach bei Patienten mit mäßigen Funktionsstörungen (CrCL 33–74 ml/min), 5fach bei schweren Funktionsstörungen (CrCL 4–23 ml/min) und 10fach bei dialysepflichtigen Patienten (CrCL < 2 ml/min). Die AUC des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten mit offenem Beta-Laktamring war bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ebenfalls beträchtlich erhöht. Eine Dosierungsanpassung ist bei Patienten mit mäßigen und schweren Störungen der Nierenfunktion zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.2).

In einer konventionellen Testbatterie ergab sich kein Hinweis auf mutagenes Potenzial und in Studien an Ratten mit Dosierungen bis zu 750 mg/kg und bei Affen mit bis zu 360 mg/kg wurde kein Hinweis auf eine Reproduktionsto­xizität oder ein teratogenes Potenzial gefunden.

Es gab keinen Hinweis auf eine erhöhte Empfindlichkeit juveniler Tiere gegenüber Meropenem im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die intravenöse Formulierung wurde in Tierstudien gut vertragen.

In Tierstudien zeigte der einzige Metabolit von Meropenem ein vergleichbares Toxizitätsprofil wie die Muttersubstanz.

6.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung:

Verabreichung als intravenöse Bolus Injektion

Die Herstellung einer Lösung zur Bolus Injektion erfolgt über das Lösen von 1 g Meropenem in 20 ml beziehungsweise 500 mg Meropenem in 10 ml Wasser für Injektionszwecke. Chemische und physikalische Anwendungssta­bilität der vorbereiteten Lösung für die Bolus Injektion wurde für bis zu 1 Stunde bei Temperaturen bis zu 25 °C oder unter gekühlten Bedingungen (2 °C – 8 °C) nachgewiesen.

Vom mikrobiologischen Standpunkt her sollte die Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Art des Öffnens/Lösens und Verdünnens schließt ein mikrobiologisches Kontamination­srisiko aus. Bei nicht sofortiger Verwendung liegt die Verantwortung für die Lagerungszeit und Bedingungen beim Anwender.

Verabreichung als intravenöse Infusion

Die Herstellung einer Lösung zur Infusion erfolgt über das Lösen des Arzneimittels in entweder 0,9 %-iger Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke oder 5 %iger Glukoselösung für Injektionszwecke bis zu einer Endkonzentration von 1 bis 20 mg/ml. Chemische und physikalische Anwendungssta­bilität der vorbereiteten Lösung für die Infusion wurde für bis zu 1 Stunde bei Temperaturen bis zu 25 °C oder unter gekühlten Bedingungen (2 °C – 8 °C) nachgewiesen.

Vom mikrobiologischen Standpunkt her sollte die Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Art des Öffnens/Lösens und Verdünnens schließt ein mikrobiologisches Kontamination­srisiko aus. Bei nicht sofortiger Verwendung liegt die Verantwortung für die Lagerungszeit und Bedingungen beim Anwender.

Lösungen die in 5 %iger Glukoselösung rekonstituiert wurden sollten sofort verwendet werden.

Die gebrauchsfertigen Lösungen dürfen nicht eingefroren werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Die gebrauchsfertige Lösung nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Zu Lagerungsbedin­gungen des rekonstituier­ten/verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Meropenem Noridem 500 mg:

674 mg Pulver in einer 20-ml-Durchstechflasche aus Typ III Glas mit Stopfen (Bromobutylkau­tschuk) und verschlossen mit Aluminiumkappen mit einer Flip-Top-Kunststoff-Abdeckung.

Meropenem Noridem 1 g:

1348 mg Pulver in einer 30-ml-Durchstechflasche aus Typ III Glas mit Stopfen (Bromobutylkau­tschuk) und verschlossen mit Aluminiumkappen mit einer Flip-Top-KunststoffAbdec­kung.

Das Arzneimittel wird in Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflas­chen geliefert.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Injektion

Meropenem Noridem, das für die intravenöse Bolusinjektionen verwendet wird, sollte mit sterilem Wasser für Injektionszwecke nach den nachstehenden Anleitungen rekonstituiert werden:

So erhält man eine Konzentration von ca. 50 mg/ml. Zubereitete Lösungen sind farblos bis gelblich.

Infusion

Für die intravenöse Infusion von Meropenem Noridem können die Durchstechflaschen direkt mit 0.9%igem Natriumchlorid oder 5%iger Glukose-Lösung für Infusionen zubereitet werden.

Jede Durchstechflasche ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Für die Zubereitung und Verabreichung der Lösung sollten aseptische Standardmethoden angewendet werden.

Die rekonstituierte Lösung ist eine blassgelbe Lösung ohne sichtbare Partikel.

7.

Noridem Enterprises Ltd.

Evagorou & Makariou,

Mitsi Building 3

Büro 115, 1065 Nicosia, Zypern

8.

500mg: 1–31723

1g: 1–31724

9.

17/12/2012

Mehr Informationen über das Medikament Meropenem Noridem 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31723
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Noridem Enterprises Ltd, Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Suit 115 -, 1065 Nicosia, Zypern