Meropenem Dr. F. Eberth 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Meropenem Dr. F. Eberth 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält Meropenem-Trihydrat entsprechend 500 mg Meropenem, wasserfrei.

Sonstiger Bestandteil:

Jede 500 mg-Durchstechflasche enthält 104 mg Natriumcarbonat entsprechend etwa 2,0 mmol Natrium (ungefähr 45 mg).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Weißes bis hellgelbes Pulver

4. Klinische Angaben

Meropenem Dr. F. Eberth ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern älter als 3 Monate (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

Schwere Pneumonien, einschließlich krankenhaus- oder beatmungsasso­ziierte Pneumonien, Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose, komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege, komplizierte intraabdominelle Infektionen, intra- und postpartale Infektionen, komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen, akute bakterielle Meningitis.

Meropenem Dr. F. Eberth kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, das vermutlich durch eine bakterielle Infektion ausgelöst wurde, angewendet werden.

Behandlung von Patienten mit Bakteriämien welche gemeinsam mit oben aufgelisteten Infektionen auftreten oder bei dahingehenden Verdacht.

Für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten die offiziellen Leitlinien beachtet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die unten aufgeführten Tabellen enthalten allgemeine Empfehlungen zur Dosierung. Bei der Bestimmung der Dosierung von Meropenem und der Dauer der Behandlung sind die zu behandelnde Infektion, ihr Schweregrad, und ihr Ansprechen auf die Therapie zu berücksichtigen.

Eine Dosierung von bis zu 2 g dreimal täglich bei Erwachsenen und Jugendlichen sowie eine Dosierung von bis zu 40 mg/kg dreimal täglich bei Kindern kann vor allem bei der Behandlung bestimmter Infektionen angebracht sein, wie z. B. Infektionen durch weniger empfindliche Bakterienstämme (z.B. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa oder Acinetobacter spp.) oder sehr schwerwiegenden Infektionen.

Bei der Behandlung von Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung sind zusätzliche Erwägungen bei der Dosierung erforderlich (siehe weiter unten).

Erwachsene und Jugendliche

Infektion	Dosis, alle 8 Stunden zu verabreichen
Schwere Pneumonien, einschließlich krankenhaus-	500 mg oder 1 g
oder beatmungsasso­ziierte Pneumonien
Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose	2 g
Komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden	500 mg oder 1 g
Harnwege
Komplizierte intraabdominelle Infektionen	500 mg oder 1 g
Intra- und postpartale Infektionen	500 mg oder 1 g
Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen	500 mg oder 1 g
Akute bakterielle Meningitis	2 g
Behandlung von Fieberepisoden bei neutropenischen	1 g
Patienten

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Meropenem wird üblicherweise als intravenöse Infusion über etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitt 6.2, 6.3 und 6.6).

Alternativ können Dosierungen bis zu 1 g als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung einer intravenösen 2-g-Bolusinjektion bei Erwachsenen vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 51 ml/min beträgt, ist die Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen wie unten aufgeführt anzupassen. Es liegen begrenzte Daten vor, die eine Anwendung dieser Dosierungsanpas­sungen für eine 2-g-Dosis stützen. _____________­________________________­________________________­__

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosis (basierend auf einer Dosierungseinheit von 500 mg, 1 g oder 2 g alle 8 Stunden, wie oben angegeben)	Dosierungsh äufigkeit
26 – 50	1 Dosierungseinheit	alle

12 Stunden

10 – 25 % Dosierungseinheit alle

12 Stunden

< 10 % Dosierungseinheit alle

_____________­________________________­______________24 Stunden

Meropenem wird durch Hämodialyse und Hämofiltration eliminiert. Die benötigte Dosis soll nach Beendigung der Hämodialyse verabreicht werden.

Es gibt keine gesicherten Dosisempfehlungen für Patienten mit Peritonealdialyse.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion oder einer Kreatinin-Clearance über 50 ml/Minute ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patientengruppen

Kinder unter 3 Monaten

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 3 Monaten wurde nicht untersucht und eine optimale Dosierung wurde nicht ermittelt. Es liegen jedoch begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor, die auf eine Dosierung von 20 mg/kg alle 8 Stunden als angemessene Behandlung hindeuten.

Kinder ab 3 Monaten bis 11 Jahren und bis zu 50 kg Körpergewicht

Die empfohlenen Dosierungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Infektion	Dosis, alle 8 Stunden zu verabreichen
Schwere Pneumonien, einschließlich krankenhaus- oder beatmungsasso­ziierte Pneumonien	10 oder 20 mg/kg
Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose	40 mg/kg
Komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege	10 oder 20 mg/kg
Komplizierte intraabdominelle Infektionen	10 oder 20 mg/kg
Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen	10 oder 20 mg/kg
Akute bakterielle Meningitis	40 mg/kg
Behandlung von Fieberepisoden bei neutropenischen Patienten	20 mg/kg

Kinder mit einem Körpergewicht über 50 kg

Es soll die Erwachsenendosis angewendet werden.

Für Kinder mit einer Nierenfunktion­sstörung liegen keine Erfahrungen vor.

Meropenem wird üblicherweise als intravenöse Infusion über etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitt 6.2, 6.3 und 6.6). Alternativ können Dosierungen bis zu 20 mg/kg Meropenem als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung einer 40 mg/kg-Bolusinjektion bei Kindern vor.

Aussehen der rekonstituierten Lösung: Die gebrauchsfertige Lösung soll klar bis leicht gelb und transparent sowie frei von sichtbaren Partikeln sein.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegenüber einem anderen Carbapenem-Antibiotikum.

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenüber anderen Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicillinen oder Cephalosporinen)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Wahl von Meropenem zur Behandlung eines individuellen Patienten muss anhand verschiedener Faktoren wie Schwere der Infektion, Häufigkeit von Resistenzen gegenüber anderen Antibiotika und Risiko der Selektion Carbapenem-resistenter Bakterien abgewogen werden, ob diese Therapie angemessen ist.

Enterobacteri­aceae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp – Resistenz Die Resistenz zu Penem von Enterocateriacae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. variiert im Bereich der Europäischen Union. Beim Verschreiben sollte das lokale Auftreten einer solchen Penemresistenz der aufgelisteten Bakterien berücksichtigt werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika sind schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichke­itsreaktionen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8). Patienten mit einer Überempfindlichke­itsreaktion gegen Carbapeneme, Penicilline oder andere Betalaktam-Antibiotika in der Anamnese, können auch auf Meropenem überempfindlich reagieren.

Vor Beginn einer Behandlung mit Meropenem sollten frühere Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Betalaktam-Antibiotika sorgfältig erfragt werden.

Bei Auftreten schwerer allergischer Reaktionen sollte das Arzneimittel abgesetzt und es sollten angemessene Maßnahmen ergriffen werden.

Antibiotika-assoziierte Kolitis

Es wurde, wie bei fast allen Antibiotika, auch bei Meropenem Dr. F. Eberth über eine Antibiotika-assoziierte Kolitis oder pseudomembranöse Kolitis berichtet. Sie können in ihrem Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich variieren. Es ist daher wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen während oder nach der Verabreichung von Meropenem eine Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Eine Beendigung der Therapie mit Meropenem und die Einleitung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile sollten in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik unterdrücken, sollten nicht angewendet werden.

Krampfanfälle

Selten sind während einer Behandlung mit Carbapenemen inkl. Meropenem Krämpfe aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Überprüfung der Leberfunktion

Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Meropenem engmaschig überprüft werden, da das Risiko einer Lebertoxizität besteht (Leberfunktion­sstörung mit Cholestase und Zytolyse) (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei Patienten mit einer Lebererkrankung: Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollte während der Behandlung mit Meropenem die Leberfunktion überprüft werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Direkter Antiglobulin-Test (Coombs test) Seroconversion

Ein direkter oder indirekter Coombs-Test kann während der Behandlung mit Meropenem positiv ausfallen.

Gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Na­triumvalproat Die gleichzeitige Anwendung von Meropenem und

Valproinsäure/Na­triumvalproat/Val­promid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Meropenem ist für Kinder über 3 Monaten zugelassen. Nach den eingeschränkten, verfügbaren Daten gibt es keinen Beweis für ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei Kindern. Alle erhaltenen Berichte entsprachen den in der adulten Population beobachteten Nebenwirkungen.

Dieses Arzneimittel enthält etwa 46 mg (2 mmol) Natrium je 500 mg, entsprechend 2,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Spezifische Interaktionsstudien wurden nur mit Probenecid durchgeführt.

Probenecid konkurriert mit Meropenem um die aktive tubuläre Sekretion und hemmt daher die renale Ausscheidung von Meropenem. Dies ist mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der Plasmakonzentration von Meropenem verbunden. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Probenecid und Meropenem ist Vorsicht geboten. Die mögliche Wirkung von Meropenem auf die Proteinbindung anderer Arzneimittel oder deren Metabolismus wurde nicht untersucht. Die Proteinbindung ist jedoch so gering, dass auf Basis dieses Mechanismus keine Wechselwirkungen mit anderen Substanzen zu erwarten sind. Ein Absinken der Serumspiegel von Valproinsäure wurde beobachtet, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet werden. Daraus resultiert ein 60–100%iger Abfall des Valproinsäures­piegels innerhalb von etwa 2 Tagen. Aufgrund der Geschwindigkeit und des Ausmaßes des Abfalls wird die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Na­triumvalproat/Val­promid und

Meropenem als nicht kontrollierbar angesehen und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien

Die gleichzeitige Verabreichung von Antibiotika mit Warfarin kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Es gibt viele Berichte über eine Verstärkung des gerinnungshemmenden Effekts oral verabreichter Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten, die gleichzeitig Antibiotika erhalten haben. Das Risiko kann mit der zugrunde liegenden Infektion, dem Alter und der generellen Verfassung des Patienten variieren. Der Einfluss des Antibiotikums auf den Anstieg der INR (international normalised ratio) ist daher schwierig zu bestimmen. Die INR sollte während und kurz nach der gleichzeitigen Verabreichung von Antibiotika mit oralen Antikoagulanzien überprüft werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Verwendung von Meropenem bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktion schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme ist ein Verzicht auf die Anwendung von Meropenem in der Schwangerschaft anzuraten.

Stillzeit

Es gibt Berichte über die Ausscheidung kleiner Mengen Meropenem in die menschliche Muttermilch. In der tierischen Muttermilch wurde Meropenem in sehr niedrigen Konzentrationen nachgewiesen. Meropenem soll nicht bei stillenden Frauen angewendet werden, es sei denn der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Säugling.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Dessen ungeachtet sollte beim Fahren und Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden, dass über Kopfschmerzen, Parästhesien und Krämpfe bei Meropenem berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In einer Auswertung von 4872 Patienten, die 5026 Behandlungen mit Meropenem erhielten, waren die am häufigsten durch Meropenem ausgelösten Nebenwirkungen Diarrhö (2,3 %), Ausschlag (1,4 %), Übelkeit/Erbrechen (1,4 %) und Entzündungen an der Injektionsstelle (1,1 %). Die am häufigsten durch Meropenem ausgelösten Änderungen von Laborparametern waren Thrombozytose (1,6 %) und ein Anstieg der Leberenzyme (1,5 – 4,3 %).

Tabellarisches Risiko von Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten

(< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Ereignis
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	orale und vaginale Candidosen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Thrombozythämie
	Gelegentlich	Eosinophilie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie Agranulozytose, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Angioödem, Anaphylaxie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen
	Gelegentlich	Parästhesien
	Selten	Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen
	Gelegentlich	Antibiotika-assoziierte Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Anstieg der Serumkonzentration der Transaminasen, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Anstieg der Lactatdehydrogenase
	Gelegentlich	Anstieg des Bilirubinswertes
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig	Ausschlag, Juckreiz
	Gelegentlich	Urtikaria
	Selten	toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme
	Nicht bekannt	Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischer Beteiligung (DRESS-Syndrom; Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms )
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	erhöhter Kreatininspiegel im Blut, erhöhter Harnstoffspiegel im Blut
Allgemeine Erkrankungen und	Häufig	Entzündung, Schmerzen

Systemorganklasse	Häufigkeit	Ereignis
Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich	Thrombophlebitis, Schmerzen an der Injektionsstelle

Pädiatrische Population:

Meropenem ist für Kinder über 3 Monaten zugelassen. Nach den eingeschränkten, verfügbaren Daten gibt es keinen Beweis für ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei Kindern. Alle erhaltenen Berichte entsprachen den in der adulten Population beobachteten Nebenwirkungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Eine relative Überdosierung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglich, wenn die Dosierung nicht, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, angepasst wurde. Begrenzte Erfahrungen seit Markteinführung deuten darauf hin, dass, wenn bei einer Überdosierung Nebenwirkungen auftreten, diese dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungsprofil entsprechen. In der Regel sind diese Nebenwirkungen von geringer Intensität und klingen nach Absetzen oder einer Dosisreduktion wieder ab. Eine symptomatische Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erfolgt die renale Eliminierung schnell.

Eine Hämodialyse eliminiert Meropenem Dr. F. Eberth und dessen Metaboliten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Beta-Lactam-Antibiotika, Carbapeneme, ATC-Code: J01D H02

Wirkmechanismus

Meropenem wirkt bakterizid, indem es durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs) die Zellwandsynthese bei grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD-Verhältnis)

Ähnlich wie bei anderen Betalaktam-Antibiotika wurde nachgewiesen, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Meropenem die MHK (T>MHK) überschreitet, am besten mit der Wirksamkeit korreliert. In präklinischen Modellen zeigte Meropenem bei Plasmakonzentra­tionen von etwa 40 % des Dosierungsinter­valls über der MHK des infizierenden Organismus Aktivität. Dieses Ergebnis wurde klinisch nicht belegt.

Resistenzmecha­nismus

Eine bakterielle Resistenz gegenüber Meropenem kann resultieren aus: (1) eingeschränkter Durchlässigkeit der äußeren Membran gramnegativer Bakterien (durch verminderte Produktion von Porinen) (2) reduzierter Affinität der Meropenem bindenden PBPs (3) erhöhter Expression der Komponenten von Effluxpumpen und (4) einer Synthese von Beta-Laktamasen, die Carbapenem hydrolysieren können.

In der Europäischen Union wurden lokale Häufungen von Infektionen durch Carbapenem-resistente Bakterien beobachtet.

Es gibt keine durch den gleichen Angriffspunkt bedingte Kreuzresistenz zwischen Meropenem und Chinolonen, Aminoglykosiden, Makroliden und Tetracyclinen. Bakterien können jedoch gegen mehr als eine Klasse von Antibiotika resistent sein, wenn die Resistenz durch Undurchlässigkeit der Zellmembran oder Effluxpumpen zustande kommt.

Grenzwertkonzen­trationen

Die klinischen Grenzwerte des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für den MHK-Test werden nachstehend aufgelistet.

Klinische MHK-Grenzwerte für Meropenem gemäß EUCAST (11.12.2013, v.

3.1) _____________­________________________­________________________­________________

Erreger	empfindlich (S) (mg/l)	resistent ® (mg/l)
Enterobacteri­aceae	s 2	> 8
Pseudomonas spp.	s 2	> 8
Acinetobacter spp.	s 2	> 8
Streptococcus -Gruppen A, B, C, G	Fußnote 6	Fußnote 6
Streptococcus pneumoniae1	s 2	> 2
Streptokokken der Viridansgruppe	2	2
Enterococcus spp.	--	--
Staphylococcus spp. 2	Fußnote 3	Fußnote 3
Haemophilus influenzae1 und Moraxella	s 2	> 2
catarrhalis
Neisseria meningitidis2,4	s 0.25	> 0.25
grampositive Anaerobier außer Clostridium	s 2	> 8
difficile
gramnegative Anaerobier	s 2	> 8
Listeria monocytogenes	s 0.25	> 0.25
speziesunabhängige	s 2	> 8

Grenzwertkonzen­trationen5

1 Grenzwerte von Meropenem für Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae betragen bei Meningitis 0,25 mg/l (empfindlich) und 1mg/ml (resistent) 2 Isolate mit MHK-Werten über der empfindlichen Grenzwertkonzen­tration sind sehr selten oder wurden noch nicht beobachtet. Die Tests zur Identifikation und Empfindlichkeit bei diesen Isolaten müssen wiederholt werden. Sollte sich das Ergebnis bestätigen, muss das Isolat zu einem Referenzlabor geschickt werden. Solange es für bestätigte Isolate mit einer MHK über der derzeitigen Resistenz-Grenzwertkonzen­tration (in Kursiv-Schrift) keinen Beweis für ein klinisches Ansprechen gibt, sollten sie als resistent bezeichnet werden.

3 Die Cefoxitin-Empfindlichkeit von Staphylokokken lässt Rückschlüsse auf eine Carbapenem-Empfindlichkeit zu.

4 Die Grenzwerte beziehen sich nur auf Meningitis.

5 Speziesunab­hängige Grenzwerte wurden hauptsächlich unter Verwendung von PK/PD-Daten definiert. Sie sind unabhängig von der Verteilung von MHK-Werten bei einzelnen Spezies. Sie werden für Spezies verwendet, die keine spezifischen Grenzwerte haben. Speziesunabhängige Grenzwerte basieren auf folgenden Dosierungen: EUCAST-Grenzwerte mit einer Mindestdosis von Meropenem 1000mg 3× täglich intravenös über 30 Minuten verabreicht. 2g 3× täglich wurde für schwerwiegende Infektionen und im Setting des I/R Grenzwertes in Betracht gezogen.

6 Die Penicillinempfin­dlichkeit der Streptococcus Gruppen A, B, C und G lässt Rückschlüsse auf eine Beta-Lactam Empfindlichkeit zu.

-- = Empfindlichke­itsprüfungen werden nicht empfohlen, da sich die Spezies für eine Behandlung mit diesem Arzneimittel kaum anbietet. Isolate können ohne vorangegangene Testung als R berichtet werden.

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.

Die folgende Übersicht pathogener Keime wurde anhand klinischer Daten und Behandlungsrichtli­nien erstellt.

Im Allgemeinen empfindliche Erreger

Grampositive Aerobier

Enterococcus faecalis $

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)£

Staphylococcus spp. (nur Methicillin-empfindliche Stämme), einschließlich Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Gruppe B)

Streptococcus-milleri-Gruppe (S. anginosus, S. constellatus und

S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Gruppe A)

Gramnegative Aerobier

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Grampositive Anaerobier

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus-Spezies (einschließlich P. micros, P.

anaerobius, P. magnus )

Gramnegative Anaerobier

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis-Gruppe

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Keime, bei denen eine erworbene Resistenz problematisch sein könnte

Grampositive Aerobier

Enterococcus faecium £ t

Gramnegative Aerobier

Acinetobacter-Spezies

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Inhärent resistente Erreger

Gramnegative Aerobier

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella-Spezies

Andere Mikroorganismen Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$ Spezies, die eine natürliche mittlere Empfindlichkeit aufweisen.

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylococcii sind resistent gegenüber Meropenem.

t Resistenzrate > 50 % in einem oder mehreren Staaten der EU.

Malleus und Melioidose: Die Anwendung von Meropenem am Menschen basiert auf in vitro B.mallei und B. pseudomallei Empfindlichke­itsdaten und auf eingeschränkten humanen Daten. Der behandelnde Arzt soll nationale und/oder internationale Konsensus Dokumente bezüglich der Behandlung von Malleus und Melioidose zu Rate ziehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Halbwertszeit von Meropenem etwa 1 Stunde; das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,25 l/kg (11–27 l). Die mittlere Plasma-Clearance beträgt 287 ml/min bei 250 mg und fällt bei einer Dosis von 2 g auf 205 ml/min. Intravenös über 30 Minuten verabreichte Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg ergeben mittlere Spitzenplasmas­piegel (Cmax) von etwa 23, 49 bzw. 115 pg/ml; die entsprechenden AUC-Werte betragen 39,3; 62,3 sowie 153 pg^h/ml. Nach einer intravenös über 5 Minuten verabreichten Dosierung von 500 mg bzw. 1000 mg wurden Cmax-Werte von etwa 52 pg/ml bzw. 112 pg/ml erreicht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die Gabe wiederholter Dosen im Abstand von 8 Stunden zu keiner Akkumulation von Meropenem.

Eine Studie mit 12 an einer intraabdominellen Infektion erkrankten Patienten, die nach einer Operation alle 8 Stunden 1000 mg Meropenem erhielten, zeigte vergleichbare Cmax und Halbwertszeiten wie bei gesunden Probanden, aber ein größeres Verteilungsvolumen von 27 l.

Verteilung

Die durchschnittliche Plasmaprotein­bindung von Meropenem beträgt etwa 2 % und ist unabhängig von der Konzentration. Nach einer schnellen Gabe (5 Minuten oder kürzer) verläuft die Pharmakokinetik biexponentiell; nach einer 30-minütigen Infusion ist dies jedoch weniger deutlich. Es wurde nachgewiesen, dass Meropenem gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe eindringt: zum Beispiel in Lunge, Bronchialsekret, Galle, Liquor cerebrospinalis, gynäkologische Gewebe, Haut, Faszie, Muskeln und peritoneale Exsudate.

Biotransformation

Meropenem wird durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings verstoffwechselt, wobei ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit gebildet wird. In-vitro zeigt Meropenem im Vergleich zu Imipenem eine geringe Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse durch humane Dehydropeptidase-I (DHP-I). Die zusätzliche Gabe eines DHP-I-Hemmers ist nicht erforderlich.

Elimination

Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden; ungefähr 70 % (50–75 %) einer Dosis werden innerhalb von 12 Stunden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Weitere 28 % werden als mikrobiologisch inaktiver Metabolit wiedergefunden. Nur etwa 2 % der Dosis werden über die Faeces eliminiert. Die gemessene renale Clearance und die Wirkung von Probenecid zeigen, dass Meropenem sowohl der Filtration als auch der tubulären Sekretion unterliegt. Die Kinetik von Meropenem verläuft bis zu einer Dosierung von 1 g linear.

Niereninsuffi­zienz

Bei renaler Insuffizienz ergaben sich höhere AUC-Werte und eine längere Halbwertszeit von Meropenem. Die AUC erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden (CrCL < 80 ml/min) 2,4fach bei Patienten mit mäßigen Funktionsstörungen (CrCL 33–74 ml/min), 5fach bei schweren Funktionsstörungen (CrCL 4–23 ml/min) und 10fach bei dialysepflichtigen Patienten (CrCL < 2 ml/min). Die AUC des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten mit offenem Beta-Laktam-Ring war bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ebenfalls beträchtlich erhöht. Eine Dosierungsanpassung ist bei Patienten mit mäßigen und schweren Störungen der Nierenfunktion zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.2).

Meropenem wird durch Hämodialyse eliminiert, wobei die Clearance während der Dialyse etwa 4-mal höher ist als bei Patienten mit Anurie.

Leberinsuffizienz

Eine Studie mit Patienten, die an einer alkoholinduzierten Zirrhose litten, zeigte nach wiederholter Gabe keinen Einfluss der Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Meropenem.

Erwachsene Patienten

Pharmakokinetische Studien mit Patienten haben keine signifikanten Unterschiede zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden mit vergleichbarer Nierenfunktion gezeigt. Ein Populationsmodell mit Daten von 79 Patienten mit einer intraabdominellen Infektion oder Lungenentzündung zeigte eine Abhängigkeit des zentralen Verteilungsvolumens vom Körpergewicht und der Clearance von der Kreatinin-Clearance und vom Alter.

Kinder

Die Pharmakokinetik bei Kleinkindern und Kindern mit Infektionen, die Dosierungen von 10, 20 und 40 mg/kg erhielten, zeigte Cmax-Werte, die in etwa denen von Erwachsenen nach Gabe von 500 mg-, 1000 mg- und 2000-mg-Dosierungen entsprachen. Vergleiche zeigten weiterhin eine konsistente Pharmakokinetik zwischen den Dosierungen sowie Halbwertszeiten, die denen bei Erwachsenen glichen, mit Ausnahme der jüngsten Kinder (< 6 Monate t1/2 1,6 Stunden). Die mittlere Meropenem-Clearance betrug 5,8 ml/min/kg (6–12 Jahre), 6,2 ml/min/kg (2–5 Jahre), 5,3 ml/min/kg (6–23 Monate) und 4,3 ml/min/kg (2–5 Monate). Etwa 60 % der Dosis werden innerhalb von 12 Stunden unverändert als Meropenem über den Urin ausgeschieden, weitere 12 % als dessen Metabolit. Meropenem-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis von Kindern die an Meningitis erkrankt sind liegen bei etwa 20 % der entsprechenden Plasmaspiegel, wobei es eine signifikante interindividuelle Variabilität gibt.

Die Pharmakokinetik von Meropenem bei Neugeborenen die eine antiinfektive Behandlung benötigten zeigte bei einer mittleren Halbwertszeit von 2,9 Stunden eine größere Clearance bei Neugeborenen mit einem höheren chronologischen Alter oder Gestationsalter. Eine Monte-Carlo-Simulation, die auf einem Populations-PK-Modell beruhte, zeigte, dass ein Dosierungsschema von 20 mg/kg alle 8 Stunden bei 95 % der Frühgeborenen und 91 % der zum Termin Geborenen zu 60 % T > MHK für P. aeruginosa führte.

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Studien bei gesunden älteren Probanden (65–80 Jahre) zeigten eine Abnahme der Meropenem-Plasma-Clearance , die mit der altersbedingten Reduktion der Kreatinin-Clearance korreliert sowie eine geringere Reduktion der nicht-renalen Clearance. Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht notwendig, außer bei Fällen mäßiger bis schwerer Störungen der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen an Tieren weisen darauf hin, dass Meropenem gut nierenverträglich ist. Histologische Befunde einer Schädigung der Nierentubuli gab es in einer Studie bei Mäusen und Hunden über 7 Tage nach einer Einmal-Dosis nur bei Dosierungen von 2000 mg/kg und mehr und bei Affen bei 500 mg/kg.

Meropenem wird vom Zentralnervensystem grundsätzlich gut vertragen. Wirkungen wurden in Studien zur akuten Toxizität an Nagetieren bei Dosierungen über 1000 mg/kg beobachtet.

Die intravenöse LD50 von Meropenem bei Nagetieren beträgt mehr als 2000 mg/kg.

In Studien mit wiederholten Dosierungen von bis zu 6 Monaten Dauer zeigten sich nur geringfügige Wirkungen, unter anderem ein Abfall der roten Blutkörperchen bei Hunden.

In einer konventionellen Testbatterie ergab sich kein Hinweis auf mutagenes Potenzial und in Studien an Ratten mit Dosierungen bis zu 750 mg/kg und bei Affen mit bis zu 360 mg/kg wurde kein Hinweis auf eine Reproduktionsto­xizität oder ein teratogenes Potenzial gefunden.

Es gab keinen Hinweis auf eine erhöhte Empfindlichkeit juveniler Tiere gegenüber Meropenem im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die intravenöse Formulierung wurde in Tierstudien gut vertragen.

In Tierstudien zeigte der einzige Metabolit von Meropenem ein vergleichbares Toxizitätsprofil wie die Muttersubstanz.

6. Pharmazeutische Angaben

Natriumcarbonat, wasserfrei

6.2 Inkompati­bilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung:

Die gebrauchsfertigen Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen dem Beginn der Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung und dem Ende der intravenösen Injektion oder Infusion sollte eine Stunde nicht überschreiten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Die gebrauchsfertige Lösung nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

674 mg Pulver in einer 10-ml-Durchstechflasche aus Typ I Glas mit Stopfen (grauer Butyl-Gummistopfen mit einer Aluminiumkappe).

Das Arzneimittel wird in Packungsgrößen zu 10 Durchstechflas­chen angeboten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wie das Arzneimittel zubereitet wird

1. Waschen Sie Ihre Hände und trocknen Sie sie gut ab. Reinigen Sie den Arbeitsbereich.

2. Nehmen Sie eine Durchstechflasche Meropenem Dr. F. Eberth aus der Packung. Prüfen Sie die Durchstechflasche und das Verfalldatum auf dem Umkarton und dem Etikett der Durchstechflasche. Prüfen Sie, ob die Durchstechflasche unversehrt ist und nicht beschädigt wurde.

3. Nehmen Sie die farbige Kappe ab und reinigen Sie den grauen Gummistopfen mit einem alkoholgetränkten Tuch. Lassen Sie den Gummistopfen trocknen.

4. Setzen Sie eine neue sterile Nadel auf eine neue sterile Spritze, ohne die Enden zu berühren.

5. Ziehen Sie die empfohlene Menge steriles „Wasser für Injektionszwecke“ in die Spritze auf. Die Menge der benötigten Flüssigkeit ist in der unten angefügten Tabelle aufgeführt:

Meropenem 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung ist in Durchstechflaschen mit 10 ml Inhalt verfügbar und kann mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden.

Dosis von Meropenem Dr. F. Eberth	zur Lösung benötigte Menge „Wasser für Injektionszwecke“
500 mg (Milligramm)	10 ml (Milliliter)
1 g (Gramm)	20 ml

1,5 g	30 ml
2 g	40 ml

Bitte beachten: Wenn die verschriebene Dosis mehr als 500 mg Meropenem Dr. F. Eberth beträgt, benötigen Sie mehr als 1 Durchstechflasche Meropenem Dr. F.

Eberth. Sie können dann die Flüssigkeit aus den beiden Durchstechflaschen in eine Spritze aufziehen.

6. Stechen Sie die Nadel auf der Spritze durch die Mitte des grauen Gummistopfens und injizieren Sie die empfohlene Menge Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche bzw. Durchstechflaschen von Meropenem Dr. F. Eberth.

7. Ziehen Sie die Nadel aus der Durchstechflasche und schütteln Sie die Durchstechflasche gut für etwa 5 Sekunden oder solange, bis sich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Reinigen Sie den grauen Gummistopfen nochmals mit einem alkoholgetränkten Tuch und lassen Sie den Gummistopfen trocknen.

8. Drücken Sie den Kolben in der Spritze ganz nach unten und stechen Sie dann die Nadel wieder durch den grauen Gummistopfen. Sie müssen dann gleichzeitig sowohl die Spritze als auch die Durchstechflasche halten und die Durchstechflasche kopfüber drehen.

9. Achten Sie darauf, dass die Spitze der Nadel in der Flüssigkeit bleibt und ziehen Sie dann den Kolben zurück. Ziehen Sie die gesamte Flüssigkeit aus der Durchstechflasche in die Spritze auf.

10. Ziehen Sie die Nadel mit der Spritze aus der Durchstechflasche und entsorgen Sie die leere Durchstechflasche an einem sicheren Ort.

11. Halten Sie die Spritze aufrecht, mit der Nadel nach oben. Klopfen Sie leicht an die Spritze, so dass die Blasen in der Flüssigkeit an das obere Ende der Spritze steigen.

12. Entfernen Sie die Luft aus der Spritze, indem Sie den Kolben vorsichtig nach oben drücken, bis alle Luft entwichen ist.

13. Wenn Sie Meropenem Dr. F. Eberth zu Hause anwenden, entsorgen Sie Nadel und Infusionssysteme, die Sie benutzt haben, auf eine sachgemäße Art und Weise. Wenn Ihr Arzt entscheidet, Ihre Behandlung abzubrechen, entsorgen Sie alles unverbrauchte Meropenem Dr. F. Eberth auf eine sachgemäße Art und Weise.

Bitte beachten Sie:

Eine intravenöse Infusion von Meropenem kann direkt mit 0,9% Natriumchlorid­Lösung oder 5% Glucose-Lösung zur Infusion hergestellt werden. Bitte folgen Sie den Anweisungen, die unten angegeben sind:

Fügen Sie 10 ml Lösungsmittel zu Meropenem 500 mg hinzu, schütteln Sie die rekonstituierte Lösung gut durch und füllen Sie diese dann in den Infusionsbeutel.

Die folgende Konzentration wird im Infusionsbeutel erreicht, wenn die Infusion nach oben beschriebener Weise vorbereitet wurde:

Meropenem Dr. F. Eberth	Zu verwendendes Lösungsmittel	Erhaltene Konzentration der fertigen Infusionslösung
500 mg	100 ml 0,9% NaCl	5 mg/ ml
500 mg	100 ml 5 % Glucose	5 mg/ ml
1 g	100 ml 0,9% NaCl	10 mg/ ml
1 g	100 ml 5 % Glucose	10 mg/ ml

Aussehen der rekonstituierten Lösung: Die gebrauchsfertige Lösung sollte klar bis leicht gelb und transparent sowie frei von sichtbaren Partikeln sein.

Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche muss gut geschüttelt werden, um den gesamten Inhalt der Durchstechflasche zu lösen.

Injektion

Meropenem, das für die intravenöse Bolusinjektion verwendet wird, sollte mit sterilem Wasser für Injektionszwecke hergestellt werden, wie oben beschrieben.

Infusion

Zur intravenösen Infusion können Durchstechflaschen mit Meropenem direkt mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glukoselösung zur Infusion wie oben beschrieben zubereitet werden.

Jede Durchstechflasche ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Bei der Zubereitung der Lösung und bei der Verabreichung sollten die gebräuchlichen aseptischen Techniken beachtet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Mehr Informationen über das Medikament Meropenem Dr. F. Eberth 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31186
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH, Am Bahnhof 2, 92289 Ursensollen, Deutschland