Meropenem Accord 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Meropenem Accord 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Meropenem Accord 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Meropenem Accord 500 mg

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg wasserfreies Meropenem (als Meropenem-Trihydrat).

Meropenem Accord 1 g

Jede Durchstechflasche enthält 1 g wasserfreies Meropenem (als Meropenem-Trihydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Meropenem Accord 500 mg

Jede Durchstechflasche enthält ca. 45,1 mg Natrium.

Meropenem Accord 1 g

Jede Durchstechflasche enthält ca. 90,2 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3 DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Weißes bis hellgelbes Pulver.

4 KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Meropenem Accord wird zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab 3

Monaten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) angewendet:

Schwere Pneumonien, einschließlich nosokomiale und ventilatorasso­ziierte Pneumonien Bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose Komplizierte Harnwegsinfektionen Komplizierte intraabdominelle Infektionen Intra- und postpartale Infektionen Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen Akute bakterielle Meningitis

Meropenem Accord kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber angewendet werden, das vermutlich durch eine bakterielle Infektion verursacht wurde.

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt, oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.

Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die unten aufgeführten Tabellen enthalten allgemeine Empfehlungen zur Dosierung.

Bei der Bestimmung der Dosierung von Meropenem und der Dauer der Behandlung ist die Art der zu behandelnden Infektion, ihr Schweregrad und das Ansprechen auf die Therapie zu berücksichtigen.

Eine Dosierung von bis zu 2 g dreimal täglich bei Erwachsenen und Jugendlichen und von bis zu 40 mg/kg dreimal täglich bei Kindern kann vor allem bei der Behandlung bestimmter Infektionen angebracht sein, wie z. B. bei Infektionen durch weniger empfindliche bakterielle Erreger (z. B. Enterobacteri­aceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) oder bei sehr schweren Infektionen.

Zusätzliche Überlegungen hinsichtlich der Dosierung sind bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich (siehe weiter unten).

Erwachsene und Jugendliche

Infektion	Dosis (Verabreichung alle 8 Stunden)
Schwere Pneumonien, einschließlich nosokomiale und ventilatorasso­ziierte Pneumonien	500 mg oder 1 g
Bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose	2 g
Komplizierte Harnwegsinfektionen	500 mg oder 1 g
Komplizierte intraabdominelle Infektionen	500 mg oder 1 g
Intra- und postpartale Infektionen	500 mg oder 1 g
Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen	500 mg oder 1 g
Akute bakterielle Meningitis	2 g
Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber	1 g

Meropenem wird gewöhnlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6).

Alternativ können Dosierungen von bis zu 1 g als venöse Bolusinjektion über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten zur Anwendung einer 2-g-Dosis als intravenöse Bolusinjektion bei Erwachsenen vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Dosis von Erwachsenen und Jugendlichen ist wie unten aufgeführt anzupassen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 51 ml/min beträgt. Es liegen begrenzte Daten vor, die eine Anwendung dieser Dosierungsanpas­sungen bei einer Dosierungseinheit von 2 g unterstützen.

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosis (basierend auf einer Dosierungseinheit von 500 mg oder 1 g oder 2 g, wie oben angegeben)	Häufigkeit
26–50	eine Dosierungseinheit	alle 12 Stunden
10–25	eine halbe Dosierungseinheit	alle 12 Stunden
< 10	eine halbe Dosierungseinheit	alle 24 Stunden

Meropenem wird durch Hämodialyse und Hämofiltration eliminiert. Die erforderliche Dosis ist nach Beendigung der Hämodialyse zu verabreichen.

Es bestehen keine etablierten Dosisempfehlungen für Patienten unter Peritonealdialyse.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Kreatinin-Clearance-Werten über 50 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Kinder unter 3 Monaten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Meropenem bei Kindern unter 3 Monaten wurde nicht untersucht und die optimale Dosierung wurde nicht ermittelt. Begrenzte pharmakokinetische Daten deuten jedoch darauf hin, dass eine Gabe von 20 mg/kg alle 8 Stunden eine angemessene Dosierung darstellen könnte (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder von 3 Monaten bis 11 Jahren und bis zu 50 kg Körpergewicht Die empfohlenen Dosierungen sind in der folgenden Übersicht dargestellt:

Infektion	Dosis (Verabreichung alle 8 Stunden)
Schwere Pneumonien, einschließlich nosokomiale und ventilatorasso­ziierte Pneumonien	10 oder 20 mg/kg
Bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose	40 mg/kg
Komplizierte Harnwegsinfektionen	10 oder 20 mg/kg
Komplizierte intraabdominelle Infektionen	10 oder 20 mg/kg
Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen	10 oder 20 mg/kg
Akute bakterielle Meningitis	40 mg/kg
Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber	20 mg/kg

Kinder über 50 kg Körpergewicht

Es ist die Dosierung für Erwachsene anzuwenden.

Zu Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor.

Art der Anwendung

Meropenem wird gewöhnlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6). Alternativ können Meropenem-Dosierungen von bis zu 20 mg/kg als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten zur Anwendung einer Dosis von 40 mg/kg als intravenöse Bolusinjektion bei Kindern vor.

Anleitungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegenüber einem anderen Carbapenem-Antibiotikum.

Schwere Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenüber anderen Beta-Laktam-Antibiotika (z.B. Penicillinen oder Cephalosporinen).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Wahl von Meropenem zur Behandlung eines individuellen Patienten sollte anhand von Faktoren wie dem Schweregrad der Infektion, der Häufigkeit von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen und dem Risiko der Selektion Carbapenem-resistenter Bakterien abgewogen werden, ob ein Carbapenem-Antibiotikum geeignet ist.

Resistenz von Enterobacteri­aceae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp.

Resistenzen von Enterobacteri­aceae , Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp. gegenüber Penemen variieren innerhalb der Europäischen Union. Bei der Verordnung sollte daher die lokale Häufigkeit von Resistenzen dieser Bakterien gegen Peneme berücksichtigt werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Wie bei allen Beta-Laktam-Antibiotika wurden schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Carbapenem, Penicilline oder andere Beta-Laktam-Antibiotika in der Anamnese können auch auf Meropenem überempfindlich reagieren. Vor Einleitung einer Therapie mit Meropenem sollten frühere aufgetretene Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Beta-Laktam-Antibiotika sorgfältig erfragt werden.

Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion sollte das Arzneimittel abgesetzt und es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Im Zusammenhang mit einer Meropenem-Behandlung wurde über schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme (EM) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Anzeichen und Symptome, die diese Reaktionen vermuten lassen, auftreten, muss Meropenem sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Antibiotika-assoziierte Kolitis

Bei fast allen Antibiotika, einschließlich Meropenem, wurde über Antibiotika-assoziierte Kolitis oder pseudomembranöse Kolitis berichtet, die leicht bis lebensbedrohlich sein kann. Es ist daher wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen während oder nach der Anwendung von Meropenem Durchfall auftritt (siehe Abschnitt 4.8).

Ein Absetzen von Meropenem und die Einleitung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile sollten in Erwägung gezogen werden. Es sollten keine Arzneimittel gegeben werden, die die Peristaltik hemmen.

Krampfanfälle

In seltenen Fällen wurden während der Behandlung mit Carbapenemen, einschließlich Meropenem, Krampfanfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Überwachung der Leberfunktion

Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Meropenem engmaschig überwacht werden, da das Risiko einer Lebertoxizität (Leberfunktion­sstörung mit Cholestase und Zytolyse) besteht (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankung: Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung ist während der Behandlung mit Meropenem die Leberfunktion zu überwachen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Serokonversion im direkten Antiglobulintest (Coombs-Test)

Ein direkter oder indirekter Coombs-Test kann während der Behandlung mit Meropenem positiv ausfallen.

Gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Na­triumvalproat/Val­promid

Die gleichzeitige Anwendung von Meropenem und Valproinsäure/Na­triumvalproat/Val­promid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Meropenem Accord enthält Natrium

Meropenem Accord 500 mg: Dieses Arzneimittel enthält etwa 45,1 mg Natrium pro Gramm je 500-mg-Dosis. Dies sollte bei Patienten unter natriumkontro­llierter Diät berücksichtigt werden.

Meropenem Accord 1 g: Dieses Arzneimittel enthält etwa 90,2 mg Natrium pro Gramm je 1-g-Dosis. Dies sollte bei Patienten unter natriumkontro­llierter Diät berücksichtigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Spezifische Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nur mit Probenecid durchgeführt.

Probenecid konkurriert mit Meropenem um die aktive tubuläre Sekretion und hemmt daher die renale Ausscheidung von Meropenem. Hierdurch kommt es zu einem Anstieg der Eliminationshal­bwertszeit und der Plasmakonzentration von Meropenem. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und Meropenem ist Vorsicht geboten.

Die mögliche Wirkung von Meropenem auf die Proteinbindung anderer Arzneimittel oder deren Metabolismus wurde nicht untersucht. Die Proteinbindung ist jedoch so gering, dass auf Basis dieses Mechanismus keine Wechselwirkungen mit anderen Substanzen zu erwarten sind.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbapenemen wurde ein Absinken der Blutspiegel von Valproinsäure berichtet; der Valproinsäures­piegel sank in etwa zwei Tagen um 60–100 %. Aufgrund des raschen Einsetzens und des Ausmaßes des Absinkens wird die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Na­triumvalproat/Val­promid und Carbapenemen als nicht kontrollierbar angesehen und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien

Die gleichzeitige Anwendung von Antibiotika kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken. Es liegen zahlreiche Berichte über eine Zunahme der gerinnungshemmenden Wirkungen oral verabreichter Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten vor, die gleichzeitig Antibiotika erhalten. Das Risiko kann abhängig von der zugrunde liegenden Infektion, dem Alter und der generellen Verfassung des Patienten variieren. Der Einfluss des Antibiotikums auf den Anstieg der INR (International Normalised Ratio) ist daher schwierig zu bestimmen. Es wird empfohlen, die INR während und kurz nach der gleichzeitigen Verabreichung von Antibiotika mit oralen Antikoagulanzien häufig zu kontrollieren.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Meropenem bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktionsto­xizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Vorsichtshalber wird empfohlen die Anwendung von Meropenem während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Berichten zufolge gehen kleine Mengen Meropenem in die menschliche Muttermilch über. Meropenem sollte während der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das Kind rechtfertigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen bzw. Bedienen von Maschinen ist jedoch zu beachten, dass unter Meropenem über Kopfschmerzen, Parästhesie und Krampfanfälle berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In einer Auswertung von 4.872 Patienten, die 5.026 Behandlungen mit Meropenem erhielten, waren die am häufigsten mit Meropenem im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen Durchfall (2,3 %), Ausschlag (1,4 %), Übelkeit/Erbrechen (1,4 %) und Entzündungen an der Injektionsstelle (1,1 %). Die am häufigsten mit Meropenem im Zusammenhang stehenden Veränderungen von Laborparametern waren Thrombozytose (1,6 %) und ein Anstieg der Leberenzyme (1,5–4,3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Sämtliche Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgelistet: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Systemorganklasse	Häufigkeit	Ereignis
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Orale und vaginale Candidosen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Thrombozythämie
	Gelegentlich	Eosinophilie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Angioödem, Anaphylaxie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen	Selten	Delirium
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen
	Gelegentlich	Parästhesien
	Selten	Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen
	Gelegentlich	Antibiotika-assoziierte Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Anstieg der Transaminasen, Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Anstieg der Laktatdehydrogenase im Blut.
	Gelegentlich	Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig	Hautausschlag, Juckreiz
	Gelegentlich	Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme
	Nicht bekannt	DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Erhöhter Kreatinin-Blutspiegel, erhöhte Blutharnstoffwerte
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Entzündung, Schmerzen
	Gelegentlich	Thrombophlebitis, Schmerzen an der Injektionsstelle

Kinder und Jugendliche

Meropenem Accord ist für die Anwendung bei Kindern älter als 3 Monaten zugelassen. Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten besteht kein Hinweis auf ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei Kindern. Alle Berichte stimmten mit den bei Erwachsenen beobachteten Ereignissen überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine relative Überdosierung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglich, wenn die Dosierung nicht wie in Abschnitt 4.2 beschrieben angepasst wurde. Begrenzte Erfahrungen aus Anwendungsbeo­bachtungen deuten darauf hin, dass bei Auftreten von Nebenwirkungen nach einer Überdosierung diese dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungsprofil entsprechen, allgemein von geringer Intensität sind und nach Absetzen oder einer Dosisreduktion abklingen. Es sollte eine symptomatische Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erfolgt eine rasche renale Ausscheidung. Eine Hämodialyse eliminiert Meropenem und dessen Metaboliten.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme, ATC-Code: J01DH02

Wirkungsweise

Meropenem übt seine bakterizide Wirkung aus, indem es durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP) die Zellwandsynthese grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD-Verhältnis)

Ähnlich wie bei anderen Beta-Laktam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der Zeitraum, in dem die Meropenem-Konzentrationen die MHK (T>MHK) überschreiten, am besten mit der Wirksamkeit korreliert. In präklinischen Modellen zeigte Meropenem eine Aktivität bei Plasmakonzentra­tionen von etwa 40% des Dosierungsinter­valls über der MHK des infizierenden Organismus. Dieses Ergebnis wurde klinisch nicht belegt.

Resistenzmechanismus

Eine bakterielle Resistenz gegenüber Meropenem kann entstehen durch: (1) verminderte Durchlässigkeit der äußeren Membran gramnegativer Bakterien (durch reduzierte Produktion von Porinen), (2) reduzierte Affinität der Meropenem bindenden PBP, (3) vermehrte Expression der Komponenten von Effluxpumpen und (4) die Synthese von Beta-Laktamasen, die Carbapeneme hydrolysieren können.

In der Europäischen Union wurden lokale Häufungen von Infektionen durch Carbapenem-resistente Bakterien berichtet.

Es gibt keine durch den gleichen Angriffspunkt bedingte Kreuzresistenz zwischen Meropenem und Chinolonen, Aminoglykosiden, Makroliden und Tetracyclinen. Bakterien können jedoch gegen mehr als eine Klasse von Antibiotika resistent sein, wenn die Resistenz durch Undurchlässigkeit der Zellmembran und/oder Effluxpumpen zustande kommt.

Grenzwertkonzentrationen

Die klinischen Grenzwerte des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für den MHK-Test sind in der untenstehenden Tabelle aufgelistet.

Klinische MHK-Grenzwerte für Meropenem (EUCAST, 10.03.2017, V.7.1).

Erreger	Empfindlich (S) (mg/l)	Resistent ® (mg/l)
Enterobacteri­aceae	< 2	> 8
Pseudomonas spp.	< 2	> 8
Acinetobacter spp.	< 2	> 8
Streptococcus- Gruppen A, B, C und G	Fußnote 5	Fußnote 5
Streptococcus pneumoniae(andere Infektionen als Meningitis)	< 2	> 2
Streptokokken der Viridans -Gruppe	< 2	> 2
Enterococcus spp.	--	--
Staphylococcus spp.	Fußnote	Fußnote
Haemophilus influenza1,2(andere Infektionen als Meningitis) und Moraxella catarrhalis	< 2	> 2
Neisseria meningitidis2,4	< 0,25	> 0,25
Grampositive Anaerobier außer Clostridium difficile	< 2	> 8
Gramnegative Anaerobier	< 2	> 8
Listeria monocytogenes	< 0,25	> 0,25
Speziesunabhängige Grenzwertkonzen­trationen5	< 2	> 8

gelten für Meropenem 1.000 mg 3-mal täglich, in der niedrigsten Dosis intravenös über 30 Minuten verabreicht. 2 g 3-mal täglich wurden bei schweren Infektionen und beim Bestimmen der I/R-Grenzwertkonzen­tration in Betracht gezogen.

6 Die Empfindlichkeit der Streptokokken-Gruppen A, B, C und G gegenüber Carbapenemen wird von der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.

-- = Empfindlichke­itsprüfungen werden nicht empfohlen, da diese Spezies für eine Behandlung mit diesem Arzneimittel wenig geeignet ist. Isolate können ohne vorausgegangene Prüfung als resistent berichtet werden.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann in geographischer und zeitlicher Hinsicht variieren. Deshalb sollten, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen, lokale Informationen über Resistenzen eingeholt werden. Wenn aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen der Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage gestellt ist, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.

Die folgende Übersicht pathogener Keime wurde anhand klinischer Daten und Behandlungsrichtli­nien erstellt.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Grampositive Aerobier

Enterococcus faecalis $

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)£

Staphylococcus -Spezies (Methicillin-empfindlich) einschließlich Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Gruppe B)

Streptococcus milleri -Gruppe (S. anginosus , S. constellatus und S. intermedius )

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Gruppe A)

Gramnegative Aerobier

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Grampositive Anaerobier

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococ­cus -Spezies (einschließlich P. micros, P. anaerobius, P. magnus )

Gramnegative Anaerobier

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis -Gruppe

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz problematisch sein könnte

Grampositive Aerobier

Enterococcus faecium $t

Gramnegative Aerobier

Acinetobacter- Spezies Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Inhärent resistente Erreger

Gramnegative Aerobier

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella -Spezies

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Spezies mit natürlicher mittlerer Empfindlichkeit

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Meropenem resistent t Resistenzrate > 50% in einem oder mehreren EU-Staaten

Maliasmus und Melioidose Die Anwendung von Meropenem beim Menschen basiert auf In-vitroEmpfindlichke­itsdaten gegenüber B. mallei und B. pseudomallei sowie auf begrenzten Daten aus der humanen Anwendung. Der behandelnde Arzt sollte bei der Behandlung von Maliasmus und Melioidose die nationalen und/oder internationalen Behandlungsle­itfäden berücksichtigen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei gesunden Probanden betragt die mittlere Halbwertszeit etwa 1 Stunde; das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,25 l/kg (11–27 l). Die mittlere Clearance beträgt bei einer Dosis von 250 mg 287 ml/min und fällt bei einer Dosis von 2 g auf 205 ml/min ab. Intravenös über 30 Minuten verabreichte Dosierungen von 500, 1.000 und 2.000 mg ergeben mittlere Cmax-Werte von etwa 23, 49 und 115 gg/ml; die entsprechenden AUC-Werte betragen 39,3, 62,3 und 153 gg.h/ml. Nach einer intravenös über 5 Minuten verabreichten Dosierung von 500 mg bzw. 1.000 mg wurden Cmax-Werte von 52 bzw. 112 gg/ml erreicht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die Gabe wiederholter Dosen im Abstand von 8 Stunden zu keiner Akkumulation von Meropenem.

Eine Studie mit 12 an intraabdominellen Infektionen erkrankten Patienten, die nach einer Operation alle 8 Stunden 1.000 mg Meropenem erhielten, zeigte vergleichbare Cmax-Werte und Halbwertszeiten wie bei gesunden Probanden, aber ein größeres Verteilungsvolumen von 27 l.

Verteilung

Die durchschnittliche Plasmaprotein­bindung von Meropenem betrug etwa 2% und war unabhängig von der Konzentration. Nach einer schnellen Gabe (5 Minuten oder kürzer) verläuft die Pharmakokinetik biexponentiell; nach einer 30-minütigen Infusion ist dies jedoch bedeutend weniger deutlich. Meropenem dringt nachweislich gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und -gewebe ein, einschließlich Lunge, Bronchialsekret, Galle, Liquor cerebrospinalis, gynäkologische Gewebe, Haut, Faszien, Muskeln und peritoneale Exsudate.

Biotransformation

Meropenem wird durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings verstoffwechselt, wobei ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit gebildet wird. In vitro zeigt Meropenem im Vergleich zu Imipenem eine geringere Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse durch humane Dehydropeptidase-I (DHP-I). Die zusätzliche Gabe eines DHP-I-Hemmers ist nicht erforderlich.

Elimination

Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden; ungefähr 70% (50 – 75%) einer Dosis werden innerhalb von 12 Stunden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Weitere 28% werden als mikrobiologisch inaktiver Metabolit wiedergefunden. Nur etwa 2% der Dosis werden über die Faeces eliminiert. Die gemessene renale Clearance und die Wirkung von Probenecid zeigen, dass Meropenem sowohl der Filtration als auch der tubulären Sekretion unterliegt.

Niereninsuffizienz

Eine renale Insuffizienz führt zu höheren AUC-Werten und einer längeren Halbwertszeit von Meropenem. Die AUC erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden (CrCL > 80 ml/min) 2,4-fach bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (CrCL 33–74 ml/min), 5-fach bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCL 4–23 ml/min) und 10-fach bei dialysepflichtigen Patienten (CrCL < 2 ml/min). Die AUC des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten mit offenem Beta-Laktam-Ring war bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ebenfalls beträchtlich erhöht. Bei Patienten mit mäßigen und schweren Nierenfunktion­sstörungen wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Meropenem wird durch Hämodialyse eliminiert, wobei die Clearance während der Dialyse etwa 4-mal höher ist als bei Patienten mit Anurie.

Leberinsuffizienz

Eine Studie mit Patienten, die an einer alkoholbedingten Zirrhose litten, zeigte nach wiederholter Gabe keinen Einfluss der Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Meropenem.

Erwachsene Patienten

Pharmakokinetische Studien mit Patienten haben keine signifikanten Unterschiede zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden mit vergleichbarer Nierenfunktion gezeigt. Ein Populationsmodell mit Daten von 79 Patienten mit einer intraabdominellen Infektion oder Lungenentzündung zeigte eine Abhängigkeit des zentralen Verteilungsvolumens vom Körpergewicht und der Clearance von der Kreatinin-Clearance und vom Alter.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kleinkindern und Kindern mit Infektionen, die Dosierungen von 10, 20 und 40 mg/kg erhielten, zeigte Cmax-Werte, die etwa denen von Erwachsenen nach Gabe von 500-mg-, 1.000mg- und 2.000-mg-Dosierungen entsprachen. Vergleiche zeigten eine konsistente Pharmakokinetik zwischen den Dosierungen sowie Halbwertszeiten, die denen bei Erwachsenen glichen, mit Ausnahme der jüngsten Kinder (< 6 Monate, t1/2 1,6 Stunden). Die mittlere Meropenem-Clearance betrug 5,8 ml/min/kg (6–12 Jahre), 6,2 ml/min/kg (2–5 Jahre), 5,3 ml/min/kg (6–23 Monate) and 4,3 ml/min/kg (2–5 Monate). Etwa 60% der Dosis werden innerhalb von 12 Stunden unverändert als Meropenem über den Urin ausgeschieden, weitere 12% als dessen Metabolit. Die Meropenem-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis von Kindern, die an Meningitis erkrankt sind, liegen bei etwa 20% der entsprechenden Plasmaspiegel, wobei eine signifikante interindividuelle Variabilität besteht.

Die Pharmakokinetik von Meropenem bei Neugeborenen, die eine antiinfektive Behandlung benötigten, zeigte eine größere Clearance bei Neugeborenen mit einem höheren chronologischen Alter oder Gestationsalter; die mittlere Halbwertszeit lag bei 2,9 Stunden. Eine Monte-Carlo-Simulation auf der Basis eines Populations-PK-Modells zeigte, dass ein Dosierungsschema von 20 mg/kg alle 8 Stunden bei 95% der Frühgeborenen und 91% der zum Termin Geborenen zu 60% T >MHK für P. aeruginosa führte.

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Studien mit gesunden älteren Probanden (65–80 Jahre) zeigten eine Abnahme der Plasma-Clearance, die mit der altersbedingten Verringerung der Kreatinin-Clearance korreliert war, sowie eine geringere Abnahme der nicht-renalen Clearance. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, außer bei mäßiger bis schwerer Störung der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass Meropenem gut nierenverträglich ist. Histologische Nachweise einer Schädigung der Nierentubuli wurden in einer 7-tägigen Studie nach einer einzelnen Gabe bei Mäusen und Hunden nur bei Dosierungen von 2.000 mg/kg und mehr und bei Affen bei einer Dosierung von 500 mg/kg beobachtet.

Meropenem wird vom Zentralnervensystem allgemein gut vertragen. In Studien zur akuten Toxizität bei Nagern wurden Wirkungen bei Dosierungen über 1.000 mg/kg beobachtet.

Die intravenöse LD50 von Meropenem bei Nagern beträgt mehr als 2.000 mg/kg.

In Studien mit wiederholter Dosierung von bis zu 6 Monaten Dauer wurden nur geringfügige Wirkungen beobachtet, darunter ein Absinken der Erythrozytenpa­rameter bei Hunden.

In einer konventionellen Testbatterie wurden keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial und in Studien mit Ratten mit Dosierungen von bis zu 750 mg/kg und mit Affen bis zu 360 mg/kg wurden keine Hinweise auf eine Reproduktionsto­xizität gefunden.

Es bestanden keine Hinweise auf eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Meropenem bei juvenilen im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die intravenöse Formulierung wurde in Tierstudien gut vertragen.

Der einzige Metabolit von Meropenem zeigte in Tierstudien ein vergleichbares Toxizitätsprofil.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcarbonat, wasserfrei

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen als den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet:

2 Jahre

Nach Rekonstitution:

Die rekonstituierten Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion sind sofort zu verwenden. Die Zeit zwischen dem Beginn der Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung und dem Ende der intravenösen Injektion oder Infusion darf eine Stunde nicht überschreiten.

Injektion

Meropenem, das für eine intravenöse Bolusinjektion verwendet wird, ist mit sterilem Wasser für Injektionszwecke zu einer Endkonzentration von 50 mg/ml zu lösen.

Infusion

Für die intravenöse Injektion kann der Inhalt der Meropenem-Durchstechflaschen direkt mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucoselösung für Injektionszwecke zu einer Endkonzentration von 1 bis 20 mg/ml gelöst werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Lagerungsbedin­gungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Meropenem Accord 500 mg

25-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Stopfen (20-mm-Stopfen aus grauem Bromobutyl-Gummi mit 20-mm-Aluminiumkappe mit unbeschrifteter grüner Flip-off-Scheibe)

Meropenem Accord 1 g

30-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Stopfen (20-mm-Stopfen aus grauem Bromobutyl-Gummi mit 20-mm-Aluminiumkappe mit blauer Flip-off-Scheibe)

Das Arzneimittel ist in Packungsgrößen von 1, 5 und 10 Durchstechflas­chen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Injektion

Meropenem, das für eine intravenöse Bolusinjektion verwendet wird, ist mit sterilem Wasser für Injektionszwecke zu einer Endkonzentration von 50 mg/ml zu lösen.

Das Produkt ist vor der Anwendung visuell auf Partikel, Beschädigung des Behältnisses oder Verfärbungen (die Lösung muss farblos bis hellgelb sein) zu prüfen. Wenn entsprechende Veränderungen beobachtet werden, ist das Produkt zu verwerfen.

Infusion

Für die intravenöse Injektion kann der Inhalt der Meropenem-Durchstechflasche direkt mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucoselösung für Injektionszwecke zu einer Endkonzentration von 1 bis 20 mg/ml gelöst werden.

Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die standardmäßigen aseptischen Vorgehensweisen zu beachten.

Lösung vor Gebrauch schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8 ZULASSUNGSNUMMERN

Z.Nr:

Meropenem Accord 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösun­g: 138067

Meropenem Accord 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösun­g: 138066

9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01.12.2017

10 STAND DER INFORMATION

08/2021

Mehr Informationen über das Medikament Meropenem Accord 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138066
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande