Lutrate 3-Monats-Depot 22,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension - Zusammengefasste Informationen

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lutrate 3-Monats-Depot 22,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer DepotInjektion­ssuspension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 22,5 mg Leuprorelinacetat (entspricht 21,42 mg Leuprorelin freier Base).

1 ml rekonstituierte Suspension enthält 11,25 mg Leuprorelinacetat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension

Pulver: weißes bis weißgraues Pulver.

Lösungsmittel: klare farblose und partikelfreie Lösung (pH 5,0 – 7,0).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Lutrate 3-Monats-Depot ist indiziert für die palliative Behandlung von Hormon-abhängigem fortgeschrittenem Prostatakrebs.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die üblicherweise empfohlene Dosis von Lutrate 3-Monats-Depot ist 22,5 mg, die in Form einer dreimonatlichen Depot-Injektion angeboten und einmal alle drei Monate in Form einer intramuskulären Injektion verabreicht wird.

Die Dosis von Lutrate 3-Monats-Depot, die die kontinuierliche Abgabe von Leuprorelinacetat über einen Zeitraum von drei Monaten ermöglicht, ist in einer Depotrezeptur integriert. Das gefriergetrocknete Pulver ist zu rekonstituieren und als eine intramuskuläre Injektion in dreimonatlichen Abständen zu verabreichen. Intraarterielle oder intravenöse Verabreichung ist zu vermeiden. Das mikrosphärische Pulver aus der Lutrate 3-Monats-Depot Durchstechflasche ist unmittelbar vor der intramuskulär injizierten Verabreichung zu rekonstituieren. Wie auch bei anderen, in regelmäßigen Abständen durch Injektion verabreichten, Arzneimitteln ist der Einstichort von Zeit zu Zeit zu ändern.

Die Lutrate 3-Monats-Depot Therapie soll nicht abgesetzt werden, wenn Rückbildung oder Besserung eintritt.

Das Ansprechen auf die Lutrate 3-Monats-Depot Therapie ist durch periodische Messung des Testosteron Serumspiegels sowie des PSA Wertes zu überwachen. Klinische Studien haben gezeigt, dass während der ersten 4 Tage der Behandlung bei der Mehrzahl von Patienten ohne Orchiektomie der Testosteronspiegel ansteigt. Dann nahm er ab und erreichte innerhalb von 3–4 Wochen Kastrationsniveau. Sobald dies erreicht war, wurde das Kastrationsniveau (definiert mit der Konzentration von Testosteron gleich oder unter 0,5 ng/ml) aufrechterhalten, solange die Therapie mit dem Arzneimittel andauerte.

Wenn sich suboptimales Ansprechen eines Patienten zeigt, ist es ratsam sich zu versichern, dass der Serumtestoste­ronspiegel das Kastrationsniveau erreicht hat oder auf diesem verbleibt. Eine vorübergehende Erhöhung des sauren Phosphatasespiegels tritt manchmal in der Anfangsperiode der Behandlung auf, kehrt jedoch normalerweise ab der 4. Behandlungswoche auf normale oder beinahe normale Werte zurück.

Dauer der Behandlung

Lutrate 3-Monats-Depot wird als intramuskuläre Injektionen alle drei Monate verabreicht.

Als Regel gilt, dass die Therapie von fortgeschrittenem Prostatakrebs mit Lutrate 3-Monats-Depot als Langzeittherapie angesehen wird und die Therapie bei Rückbildung oder Verbesserung nicht abgebrochen werden soll.

Besondere Bevölkerungsgrup­pen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lutrate 3-Monats-Depot bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Deswegen darf Lutrate 3-Monats-Depot nicht bei Kindern oder Jugendlichen angewendet werden, bis Daten über Sicherheit und Wirkung verfügbar sind.

Renale/hepatische Insuffizienz

Die Pharmakokinetik von Lutrate 3-Monats-Depot bei hepatisch und renal beeinträchtigten Patienten wurde nicht festgestellt.

Ältere Patienten

Bei den klinischen Studien mit Lutrate 3-Monats-Depot betrug das Durchschnittsalter der Probanden 71,0 ±9,02 Jahre. Deswegen gibt die Fachinformation die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit und die Sicherheit von Lutrate 3-Monats-Depot in dieser Bevölkerungsgruppe wieder.

Art der Verabreichung

Lutrate-Depot darf nur von medizinischem Fachpersonal zubereitet, rekonstituiert und verabreicht werden, das mit der sachgemäßen Handhabung vertraut ist.

Lutrate 3-Monats-Depot ist nur auf intramuskulärem Weg zu verabreichen. Wenden Sie keine andere Art der Verabreichung an. Wurde es irrtümlich subkutan verabreicht, ist der Patient sorgfältig zu überwachen, da es für Lutrate 3-Monats-Depot keine Daten über andere Verabreichungswege neben dem intramuskulären gibt. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon (LHRH) Analoga oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Berichte über anaphylaktische Reaktionen auf synthetisches LHRH oder agonistische LHRH Analoga wurden in der medizinischen Literatur berichtet.

Frühere Orchiektomie

Lutrate 3-Monats-Depot darf nicht als einzige Behandlung für Patienten mit Prostatakrebs und mit nachgewiesener Rückenmarkkom­pression oder spinalen Metastasen eingesetzt werden.

Lutrate 3-Monats-Depot ist nicht indiziert für die Anwendung bei Frauen.

Lutrate 3-Monats-Depot ist nicht indiziert für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Im Anfangsstadium einer Lutrate 3-Monats-Depot Behandlung kann, wie bei Behandlung mit anderen LHRH Agonisten, ein vorübergehendes Ansteigen des Testosteronspiegels auftreten. In einigen Fällen kann das mit einem „Aufflammen“ oder Verschärfung des Tumorwachstums einhergehen, wodurch sich die Prostatakrebssym­ptome vorübergehend verschlechtern. Diese Symptome gehen gewöhnlich vorüber bei der Fortsetzung der Therapie (siehe Abschnitt 4.8). „Aufflammen“ kann sich in einzelnen Fällen in Form von systemischen oder neurologischen Symptomen äußern (z.B. Knochenschmerz). Auch Fälle von Orchiatrophie und Gynäkomastie wurden bei anderen LHRH Agonisten beschrieben.

Die Behandlung soll sofort abgesetzt werden, wenn der Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Anaphylaxis/a­naphylaktische Reaktion schließen lassen (Dyspnoe, Asthma, Rhinitis, Angioneurotisches Ödem oder Glottis, niedriger Blutdruck, Urticaria, Ausschlag, Pruritus oder interstitielle Lungenentzündung). Vor dem Beginn der Behandlung sind die Patienten zu informieren und darauf aufmerksam zu machen, dass sie diese absetzen müssen und ihren Arzt aufsuchen müssen, wenn eines der obigen Symptome auftritt. Patienten, die eine Überempfindlichke­itsreaktion auf Leuprolid entwickelt haben, sind genau zu überwachen und sollen nicht erneut mit Lutrate 3-Monats-Depot behandelt werden.

Bei mit Leuprorelinacetat behandelten Patienten wurden isolierte Fälle von urethraler Obstruktion (mit oder ohne Hämaturie) und Rückenmarkkom­pression oder metastatischen Wirbelsäulenläsi­onen beobachtet, die zu Lähmung mit oder ohne letalen Komplikationen beitragen können. Patienten mit dem Risiko urethraler Obstruktion, Rückenmarkkom­pressionen oder metastatischen Wirbelsäulenläsi­onen sind sorgfältig zu beobachten und in den ersten Wochen der Behandlung genau zu überwachen. Diese Patienten sind für prophylaktische Behandlung mit Antiandrogenen in Betracht zu ziehen.

Sollten urologische/ne­urologische Komplikationen auftreten, sind diese mit entsprechenden besonderen Maßnahmen zu behandeln.

Es gibt ein erhöhtes Risiko depressiver Störungen (die schwerwiegend sein können) bei Patienten die einer Behandlung mit GnRH Agonisten, wie zum Beispiel Leuprolidacetat, unterzogen werden. Die Patienten sind entsprechend zu informieren und entsprechend zu behandeln, falls Symptome auftreten.

Reduzierte Knochendichte wurde in der medizinischen Literatur bei Männern berichtet, die Orchiektomie hatten oder mit einem LHRH Agonisten behandelt wurden. Zusätzliche Antiandrogenthe­rapie zum Behandlungsregime reduziert den Knochenverlust, erhöht aber das Risiko anderer nachteiliger Auswirkungen wie zum Beispiel Koagulationspro­bleme und Ödeme. Wird ein Antiandrogen längere Zeit verwendet, ist auf die mit seinem längeren Einsatz verbundenen Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen entsprechend zu achten. Patienten mit einem Risiko oder einer Vorgeschichte von Osteoporose sind sorgfältig zu beobachten und während einer Behandlung mit Leuprorelinacetat genau zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatische Funktionsstörung und Gelbsucht mit erhöhtem Leberenzymniveau wurden bei Verwendung von Leuprorelinacetat berichtet. Es ist daher genaue Beobachtung erforderlich und geeignete Maßnahmen sind im Bedarfsfall zu treffen.

Die Reaktion auf Lutrate 3-Monats-Depot Therapie ist in periodischen Abständen mit klinischen Parametern zu überwachen sowie durch Messung von Testosteron und PSA Serumniveau.

Patienten können Stoffwechselverände­rungen ausgesetzt sein (z.B. Glucoseintoleranz oder Verschlechterung eines bestehenden Diabetes), Bluthochdruck, Gewichtsveränd­erungen und kardiovaskulären Erkrankungen. Wie bei einem derartigen Arzneimittel zu erwarten ist, kann sich Diabetes entwickeln oder verstärken, deswegen ist für Diabetespatienten häufigere Überwachung der Blutglucose während einer Behandlung mit Lutrate 3-Monats-Depot erforderlich. Patienten mit einem hohen Risiko für Stoffwechsel- oder kardiovaskulären Erkankungen sind sorgfältig zu untersuchen, bevor eine Behandlung begonnen wird und während der Androgenentzug­stherapie entsprechend zu überwachen. Die Therapie mit Leuprorelinacetat führt zu Unterdrückung des Hypophysengona­densystems. Die Ergebnisse der Diagnosetests der Hypophysengona­dotropischen und -gonadalen Funktionen, die während und nach der Leuprorelinace­tattheraphie durchgeführt werden, können beeinflusst werden.

Über eine verlängerte Prothrombinzeit wurde bei Behandlung von Patienten mit Leuprorelinacetat berichtet. Leuprorelinacetat ist mit Vorsicht einzusetzen bei Patienten mit bekannten Blutgerinnungsstörun­gen, Thrombozytopenie oder bei Behandlung mit Antikoagulantien.

Bei Verabreichung von Leuprorelinacetat wurden Anfälle berichtet. Solche Fälle wurden bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Anfällen, Epilepsie, zerebrovaskulären Störungen, Anomalien oder Tumoren des Zentralnerven­systems beobachtet und bei Patienten mit begleitender Medikation, wie zum Beispiel Bupropion und selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI), die mit Anfällen in Zusammenhang standen. Es wurden auch Anfälle bei Patienten berichtet, die keinen der zuvor beschriebenen medizinischen Zustände aufwiesen.

Leuprorelinacetat ist mit Vorsicht einzusetzen bei Vorhandensein von kardiovaskulären Erkrankungen (darunter auch kongestives Herzversagen), Thromboembolismus, Ödem, Depression und Hypophysenapo­plexie.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von oder Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, welche das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), soll der Arzt das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschließlich des Potenzials für Torsade-de-Pointes-Tachykardie vor Beginn der Therapie mit Lutrate 3-Monats-Depot bewerten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine pharmakokinetisch basierten Arzneimittel-Wechselwirkun­gsstudien mit Leuprorelinacetat durchgeführt. Weil jedoch Leuprorelinacetat ein Peptid ist, das in erster Linie durch Peptidasen abgebaut wird und nicht durch Cytochrom P-450 Enzyme, wie in speziellen Studien festgestellt wurde, und das Arzneimittel nur zu ungefähr 46% an Plasmaproteine gebunden ist, sind pharmakokinetische Arzneimittel-Wechselwirkungen nicht zu erwarten.

Da die Androgen-Entzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Lutrate 3-Monats-Depot mit Arzneimitteln, welche dafür bekannt sind das QT Intervall zu verlängern oder Arzneimittel welche Torsade-de-Pointes-Tachykardie verursachen können wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika, usw. sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Lutrate 3-Monats-Depot ist nicht indiziert für die Anwendung bei schwangeren Frauen.

Leuprorelinacetat-Injektionen können den Fötus schädigen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden.

Daher kann ein spontaner Abortus auftreten, wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft verabreicht wird.

Stillzeit:

Lutrate 3-Monats-Depot darf nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.

Fertilität:

Tierstudien haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien auf den Effekt von Lutrate 3-Monats-Depot bezüglich der Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Wegen eventuell auftretender Sehstörungen und Schwindel kann Lutrate 3-Monats-Depot die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

4.8 Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Lutrate 3-Monats-Depot basiert auf den Ergebnissen einer Phase III Studie, bei der Prostatakrebspa­tienten mit zwei sequenziellen intramuskulären Dosen, gegeben in einem 3-Monatsintervall, von Lutrate 3-Monats-Depot behandelt wurden und anschließend insgesamt 6 Monate weiter unter Beobachtung standen. Die meisten behandlungsbe­zogenen berichteten Nebenwirkungen waren hauptsächlich zurückzuführen auf die pharmakologischen Wirkung von Leuprorelinacetat, welche mit einer Testosteron-Unterdrückungsthe­rapie assoziiert ist.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Lutrate 3-Monats-Depot sind Hitzewallungen, Erschöpfung, Asthenie, Hyperhidrose, Übelkeit und Knochenschmerzen.

Die angeführten Nebenwirkungen aus klinischen Untersuchungen werden im Folgenden für die Systemorganklassen (SOC) und in der Reihenfolge abnehmenden Auftretens (sehr häufig: >1/10; häufig: >1/100 bis <1/10; gelegentlich: >1/1.000 bis <1/100; selten: >1/1.000 bis <1/100; sehr selten: <1/10.000) aufgelistet.

Tabelle 1. Anzahl und Häufigkeit von Nebenwirkungen der Lutrate 3-Monats-Depot Therapie.

Kategorie

SOC

Häufigkeit Bezeichnung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

häufig verminderter Appetit

gelegentlich Hypercholeste­rinämie

Psychiatrische Erkrankungen

häufig Schlaflosigkeit, verminderte Libido. Bei Langzeitanwendung:

Stimmungsänderungen und Depression

gelegentlich Schlafstörungen, emotionale Störung, Angstzustände, Wut.

Bei kurzzeitiger Anwendung: Stimmungsänderungen und Depression

Erkrankungen des Nervensystems
häufig	Schwindel
gelegentlich	Dysgenesie, Ameisenlaufen, Kopfschmerzen, Lethargie

Augenerkrankungen

______gelegen­tlich ___________<u­>verschwommenes Se­hen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
gelegentlich Häufigkeit nicht bekannt	Pleuritis Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths gelegentlich Tinnitus
Gefäßerkrankungen sehr häufig häufig	Hitzewallung gerötete Haut
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts häufig Übelkeit, Diarrhöe gelegentlich Schmerzen im Oberbauch, Verstopfung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes häufig Hyperhidrose, Pruritus, Kaltschweiß gelegentlich Papel, Ausschlag, Pruritus generalisiert, Nachtschweiß
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen häufig Knochenschmerzen, Arthralgie gelegentlich Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen
Erkrankungen der Nieren häufig	und Harnwege Pollakisurie, Nykturie, Schmerzen im Harnwegsbereich, schwacher Urinstrahl
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse häufig Erektile Dysfunktion gelegentlich Brustwarzenschmerz, Beckenschmerz, Hodenatrophie, Hodenerkrankung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Müdigkeit, Asthenie, Schmerz, lokale unerwünschte Reaktionen (siehe Tabelle 2) gelegentlich Wärmegefühl, Hyperhidrosis
Untersuchungen häufig gelegentlich	erhöhte AST, erhöhte ALT, Triglyzeride hoch, Kreatinkinase hoch, Blutzucker erhöht Calcium im Blut erhöht, Kreatin im Blut erhöht, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Kalium im Blut erniedrigt, Kalium im Blut erhöht, Harnstoff erhöht, EKG QT verlängert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5), EKG QT verkürzt, EKG T-Wellen Inversion, Gammaglutamyl­transferase erhöht, glomeruläre Filtrationsrate vermindert, Hämatokrit niedrig, Hämatologie-Test anomal, Hämoglobin erniedrigt, mittleres Erythrozytenvolumen erhöht, Erythrozytenzahl erniedrigt, Restharn erhöht

Hinsichtlich des Schweregrads waren 84,7% aller behandlungsbe­zogenen Nebenwirkungen mild oder mäßig. Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung war Hitzewallungen (77,3%), 57,7% der Hitzewallungen wurden als mild und 17,2% als mäßig berichtet. Fünf Fälle von Hitzewallungen (3,1%) wurden als schwer berichtet.

Insgesamt 38 lokale unerwünschte Reaktionen (LAR – local adverse reactions) an der Injektionsstelle wurden während der Studie mit 24 Patienten (14,7%) berichtet.

Lokale unerwünschte Reaktionen nach der Injektion von Lutrate 3-Monats-Depot sind ähnlich wie bei anderen ähnlichen Produkten, die intramuskulär injiziert verabreicht werden. Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem und Verhärtung an der Injektionsstelle waren die am häufigsten berichteten. Gelegentlich auftretende unerwünschte Reaktionen waren Unbehagen, Urtikaria an der Injektionsstelle, Wärme an der Injektionsstelle, Schmerz an der Gefäßpunktion­sstelle, Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems und Verletzungen und Blutungen an der Injektionsstelle (Tabelle 2)

Tabelle 2. Häufigkeit von Patienten mit lokalen unerwünschten Reaktionen während der Lutrate 3 -Monats-Depot Therapie. _____________­________________________­_______________________

Primäre SOC*	Patienten mit ähnlichen LAR
PT Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	%
Sehr Häufig: Schmerzen an Injektionsstelle	10,4
Häufig: Erythema an Injektionsstelle	3,1
Verhärtung an Injektionsstelle	2,5
Gelegentlich: Unbehagen an Injektionsstelle	0,6
Urtikaria an Injektionsstelle	0,6
Wärme an Injektionsstelle	0,6
Blutung an Injektionsstelle	0,6
Arthralgie	0,6
Muskel- und Skelettschmerzen	0,6
Schmerz an Gefäßpunktion­sstelle	0,6

*Probanden können in mehr als eine Kategorie fallen; LAR: lokale unerwünschte Reaktion; SOC: Systemorganklasse.

Alle diese Vorkommnisse wurden als nicht ernsthaft und als mild oder mäßig berichtet. Kein Patient setzte die Therapie wegen lokal auftretender unerwünschter Reaktionen ab.

Sonstige Nebenwirkungen wurden generell bei Leuprorelinace­tatbehandlung berichtet: peripheres Ödem, Pulmonarembolismus, Herzklopfen, Myalgie, Muskelschwäche, Schüttelfrost, peripherer Schwindel, Ausschlag, Amnesie, Sehstörungen und eine Änderung in der Hautempfindlichke­it. Infarkt von schon bestehendem Hypophysen-Adenom wurde selten nach Verabreichung von sowohl kurz als auch lang wirkenden LHRH Agonisten berichtet. Es gab seltene Berichte von Thrombozytopenie und Leukopenie. Veränderungen der Glucosetoleranz wurden berichtet.

Verminderte Knochendichte:

Über verminderte Knochendichte wurde in der medizinischen Literatur bei Männern nach Orchiektomie oder nach Behandlung mit LHRH-Analoga berichtet. Es ist zu erwarten, dass bei längerer Behandlung mit Leuprorelin Anzeichen von Osteoporose auftreten. In Bezug auf ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche aufgrund von Osteoporose siehe Abschnitt 4.4.

Verschlimmerung der Anzeichen und Symptome der Krankheit:

Die Behandlung mit Leuprorelinacetat kann zu einer Verschlimmerung der Anzeichen und Symptome der Krankheit während der ersten paar Wochen führen. Wenn sich Symptome, wie vertebrale Metastasen und/oder Harnstauung oder Hämaturie verschlimmern, können neurologische Probleme wie Schwäche und/oder Paraästhesie der unteren Gliedmaßen oder eine Verschlechterung der urogenitalen Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Es gibt keine klinische Erfahrung mit der Wirkung einer akuten Überdosis von Lutrate 3-Monats-Depot oder Leuprorelinacetat. Bei klinischen Versuchen mit täglich subkutanem Leuprorelinacetat bei Patienten mit Prostatakrebs verursachten Dosen bis zu 20 mg/Tag über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren keine Nebenwirkungen, die sich von denen mit der 1 mg/Tag Dosis unterschieden.

Bei Tierversuchen resultierten Dosierungen von bis zu 500-mal der empfohlenen Dosis für Menschen in Atemnot, verringerte Aktivität und lokaler Irritation der Injektionsstelle. In Fällen von Überdosierung ist der Patient genau zu überwachen und die Betreuung soll symptomorientiert und unterstützend sein.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Endokrine Therapie, Hormone und verwandte Mittel, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga, ATC Code: L02AE02.

Wirkmechanismus

Die chemische Bezeichnung von Leuprorelinacetat ist 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-ethylamid.

Leuprorelinacetat ist bei oraler Verabreichung inaktiv auf Grund der schlechten Membranpermea­bilität und der fast vollständigen Inaktivierung durch intestinale proteolytische Enzyme.

Leuprorelinacetat hat potente LHRH Agonisteigenschaf­ten bei kurzfristiger und intermittierender Therapie, jedoch bei Verabreichung in kontinuierlicher nichtpulsatiler Weise rufen LHRH Analoga Inhibition von Gonadotropinse­kretion und Unterdrückung testikulärer Steroidogenese hervor.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Bindung an hypophysäre LHRH Rezeptoren ruft Leuprorelinacetat eine anfängliche Steigerung des zirkulierenden Niveaus von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimu­lierendem Hormon (FSH) hervor, was zu einem akuten Ansteigen von Testosteron und Dihydrotestosteron führt. Zwischen fünf und acht Tagen nach der Verabreichung des Arzneimittels rufen jedoch LHRH Analoga eine Desensibilisierung des LHRH Rezeptorkomplexes und/oder Herunterregulieren der vorderen Hypophyse hervor. Da sich weniger Rezeptoren auf der Zelloberfläche befinden, ist die Zellstimulation herabgesetzt, und weniger Gonadotropin wird synthetisiert und sekretiert. Schließlich wird nach mehreren Wochen von LHRH Agonisttherapie die LH und FSH Sekretion unterdrückt. Dies führt dazu, dass Leydig-Zellen in den Hoden kein Testosteron mehr erzeugen, und das Serum-Testosteron innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Beginn der Behandlung auf Kastrationsebene sinkt (weniger als 0,5 ng/ml).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer offenen multizentrierten mehrfachdosierten klinischen Studie von Lutrate 3-Monats-Depot waren 163 Patienten mit Prostatakrebs eingeschlossen. Das Ziel war die Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Lutrate 3-Monats-Depot bei Verabreichung an Prostatakrebspa­tienten, die von einer Androgenentzug­stherapie profitieren könnten. Lutrate 3-Monats-Depot wurde intramuskulär in 2 Dosen in einem 3-monatigen Intervall verabreicht.

Der Testosteronspiegel wurde 168 Tage lang an verschiedenen Tagen gemessen. Die Proben zur Bestimmung des Testosteronspiegels wurden genommen an Tag 0 (1h und 4 h), 2, 14, 28, 56, 84 vor Medikation, 84 (1h und 4h), 86, 112 und 168. Der primäre Endpunkt wurde mit einem Testosteronspiegel <0,5 ng/ml und keine fehlenden Daten an den Tagen 28, 84 und 168 festgelegt. Jeder Patient, bei dem der Testosteronspiegel größer als 0,5 ng/ml war, oder wenn die Daten für den Testosteronspiegel an einem der Schlüsselzeitpunkte (d.h. Tag 28, 84 und 168) fehlten, wurde als Misserfolg klassifiziert, außer wenn die fehlenden Daten auf ein Ereignis, wie zum Beispiel Tod nicht im Zusammenhang mit dem Studienarznei­mittel, zurückzuführen waren. Wenn Daten an einem der Schlüsselzeitpunkte (Tag 28, 84 und 168) aufgrund einer wirkstoffbezogenen Nebenwirkung für einen Patienten fehlten, wurde dieser als Misserfolg klassifiziert.

Nach der ersten Injektion stieg der durchschnittliche Testosteronspiegel rasch vom Basisniveau (4,09±1,79 ng/ml) auf Spitzenwerte (Cmax) von 6,33±3,40 ng/ml am zweiten Tag an. Nach Erreichen der Spitze fiel der Testosteronspiegel und 98,8% (159/161) der auswertbaren Patienten erreichten medizinische Kastration an Tag 28 (definiert als Testosteron unter 0.5 ng/ml). Zusätzlich hatten zu dieser Zeit 77,0% der Patienten das striktere Kriterium von Testosteron <0,2 ng/ml erreicht (Abbildung 1). Am Tag 168 zeigten 99,4% der auswertbaren Patienten (150/151) einen Testosteronspiegel unter 0,5 ng/ml und 90,7% waren unter <0,2 ng/ml.

Entsprechend der Definition des primären Endpunkts (siehe Definition oben) betrug die Rate der Patienten, bei denen die medizinische Kastration während der Studiendauer aufrechterhalten wurde, 98,1% (158/161)

Abbildung 1. Durchschnit­tlicher (±SD) Testosteronplas­maspiegel während der Behandlung mit zwei sequentiellen i.m. Dosen von Lutrate 3-Monats-Depot in einem 3 Monatsintervall

Ergebnisse einer durchgeführten Sensitivitätsa­nalyse, welche entweder einzelne Testosteronau­sbrüche oder fehlende Daten als Misserfolg ansieht, zeigte Kastrationsraten um oder über 92% an jedem Zeitpunkt (Tag 28, 97,5% (157/161); Tag 56, 93,2% (150/161); Tag 84predose 96,9% (156/161); Tag 841h post-dose 91,9% (148/161); Tag 844h post-dose 91,9% (148/161); Tag 86 93,8% (151/161); Tag 112 92,5% (149/161) und Tag 168 93,2% (150/161)).

Die Häufigkeit von Ausbrüchen gleich nach der zweiten Verabreichung war 6,8% (11/161) und die Häufigkeit einer Testosterondur­chbruchsreakti­on lag bei 6,2% (10/161). Keiner der vorübergehenden Ausbrüche war verbunden mit einem LH Anstieg, klinischen Symptomen oder PSA Erhöhungen.

Wirkstoffbezogene Nebenwirkungen, die auf klinisches Testosteronau­fflammen schließen lassen (Harnretention, Rückenmarkkom­pression oder Verschärfung von Knochenschmerzen), wurden bei keinem der Patienten mit Testosterondur­chbruchwirkung beobachtet.

Die sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte umfassten die Bestimmung von Serum-LH-, FSH- und PSA-Konzentrationen. Am Tag 14 nach der ersten Lutrate 3-Monats-Depot Injektion waren der mittlere LH und FSH Serumspiegel unter die Basislinienkon­zentration gefallen. Die Konzentrationen blieben ausreichend unter den Basislinienwerten ab Tag 28 bis zum Ende der Studie. Während der Behandlung nahm der mittlere PSA Serum-Spiegel allmählich ab (erster Monat) und blieb dann konstant unter dem Basislinienniveau bis zum Ende der Studie. Jedoch, wie erwartet, wurde eine breitere und erwartete interindividuelle Abweichung der PSA-Konzentrationen während der gesamten Studie beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach zwei sequentiellen Injektionen von Lutrate 3-Monats-Depot, verabreicht im 3-Monatsintervall, war in einer Auswahl von Prostatakrebspa­tienten (n=30) die beobachtete maximale Leuprorelinacetat-Plasmakonzentration in den zwei Zyklen ähnlich. Nach der ersten Verabreichung (Tage 0–84), war Cmax 46,79±18,008 ng/ml. Die mittlere Dauer zur Erreichung von Cmax (Tmax) betrug 0,07 Tage, entsprechend 1,68 h (Bereich 1,008 – 4,008 h).

Verteilung:

Es wurde keine Arzneimittelver­teilungsstudie mit Lutrate 3-Monats-Depot durchgeführt. Jedoch betrug bei gesunden männlichen Probanden das mittlere stationäre Volumen der Verteilung von Leuprorelinacetat nach einem intravenösen (i.V.) 1,0 mg Bolus 27 l. Die in vitro Bindung an menschliche Plasmaproteine betrug zwischen 43% und 49%.

Elimination

Es wurde keine Arzneimittelstof­fwechsel- oder Arzneimittelau­sscheidungsstu­dien mit Lutrate 3-Monats-Depot durchgeführt.

Leuprorelin soll in kleinere inaktive Peptide abgebaut werden, die ausgeschieden oder weiter katabolisiert werden.

Lutrate 3-Monats-Depot zeigte bei gesunden männlichen Probanden eine 1,0 mg i.V. Schnellverabre­ichung von Leuprorelinacetat, dass die durchschnittliche systemische Ausscheidung 7,6 l/h betrug, mit einer terminalen Eliminationshal­bwertzeit von rund 3 Stunden auf der Grundlage eines Zweifachmodells.

Nach Verabreichung von Leuprorelinacetat an 3 Patienten wurde weniger als 5% der Dosis als Ursprung- und M-I Metabolit im Harn festgestellt.

Besondere Bevölkerungsgrup­pen

Renale/hepatische Insuffizienz

Die Pharmakokinetik des Arzneimittels bei hepatisch und renal beeinträchtigten Patienten wurde nicht bestimmt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinische Daten mit Leuprorelinacetat kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.

Wie aus seinen bekannten pharmakologischen Eigenschaften zu erwarten ist, zeigten nichtklinische Studien Auswirkungen auf die Reproduktivsysteme, die reversibel waren. In den Reproduktivto­xizitätsstudi­en zeigte Leuprorelinacetat keine Teratogenität. Jedoch wurde Embryotoxizität /Letalität bei Kaninchen beobachtet.

Karzinogenitätsstu­dien bei Ratten mit subkutan verabreichtem Leuprorelinacetat (0,6 bis 4 mg/kg/Tag) zeigten ein dosisbezogenes Ansteigen bei Hypophysenadenomen. Weiters wurde ein signifikantes, jedoch nicht dosisbezogenes Ansteigen von Pankreas-Inselzelladenomen bei Weibchen und testikular interstitiellen Zelladenomen bei Männchen festgestellt, wobei der höchste Anteil bei der niedrigdosierten Gruppe lag. Die Verabreichung von Leuprorelinacetat führte zu Inhibition des Wachstums bestimmter hormonabhängiger Tumore (Prostatatumore bei männlichen Noble und Dunning Ratten und DMBA induzierte Brusttumore bei weiblichen Ratten). Bei Karzinogenitätsstu­dien an Mäusen wurden solche Effekte nicht festgestellt. Es wurde keine Karzinogenitätsstu­dien mit Lutrate 3-Monats-Depot durchgeführt.

Studien mit Leuprorelinacetat zeigten, dass das Produkt in einer Serie von in vitro und in vivo Proben nicht mutagen war. Es wurde keine Mutagenitätsstudien mit Lutrate 3-Monats-Depot durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Bestandteile des gefriergetrockneten Pulvers (Durchstechflas­che):

Polysorbat 80

Mannitol (E 421)

Carmellose Natrium (E 466)

Triethylcitrat

Poly-(Milchsäure) (PLA)

Bestandteile des Lösungsmittels (Fertigspritze):

Mannitol (E 421)

Natriumhydroxi­dlösung (zur pH-Einstellung)

Salzsäurelösung (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Für die Rekonstitution des Lutrate 3-Monats-Depot Pulvers ist nur das für Lutrate 3-Monats-Depot vorgesehene Lösungsmittel zu verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre ungeöffnet.

Sobald die Suspension mit dem Lösungsmittel hergestellt ist, ist sie unverzüglich zu verabreichen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahme für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Packung enthält:

1. Eine (1) Glas-Durchstechflasche Type I mit 22,5 mg Leuprorelinacetat als gefriergetrocknetes Pulver, versiegelt mit einem elastomeren Stopper und einer Aluminiumkappe mit abziehbarem Plastikverschluss.

2. Eine (1) Glas-Fertigspritze Type I mit 2 ml Lösungsmittel, versiegelt mit einer Elastomerkappe.

3. Ein (1) Polykarbonat-/HDPE Adaptersystem mit einer (1) sterilen Nadel der Größe 20.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Art der Verabreichung

Die Lutrate 3-Monats-Depot Durchstechflasche ist unmittelbar vor der Verabreichung durch intramuskuläre Injektion zu rekonstituieren. Stellen Sie sicher, dass aseptisch vorgegangen wird.

Das rekonstituierte Produkt ist eine milchig-weißliche Suspension.

Verwenden Sie das im Produkt-Kit enthaltene Lösungsmittel. Zur Rekonstitution von Lutrate 3-Monats-Depot darf kein anderes Lösungsmittel verwendet werden.

Das Produkt ist zur einmaligen Injektion bestimmt. Eventuell verbleibende Lösung ist zu entsorgen.

Die Rekonstitution von Lutrate 3-Monats-Depot ist gemäß nachfolgenden Anweisungen durchzuführen.

Vor der Verabreichung des Produkts sorgfältig lesen:

1	0 4– ß2_J	Entfernen Sie den Flip-off-Verschluss vollständig von der Oberseite der Durchstechflasche und legen Sie so den Gummistopfen frei. Vergewissern Sie sich, dass keine Teile des Flip-off-Verschlusses an der Durchstechflasche zurückbleiben.
2		Stellen Sie die Durchstechflasche in aufrechter Position auf einen Tisch. Lösen Sie die Abdeckung von der Blisterpackung mit dem Durchstechflas­chenadapter (MIXJECT). Nehmen Sie den Durchstechflas­chenadapter nicht aus der Blisterpackung heraus. Setzen Sie die Blisterpackung mit dem Durchstechflas­chenadapter in vollständig vertikaler Position fest auf die Oberseite der Durchstechflasche auf. Drücken Sie ihn vorsichtig nach unten, bis Sie merken, dass er eingerastet ist.
3	Tu i__i	Befestigen Sie die weiße Finger-Halterung an der Spitze bis sie einschnappt. Schrauben Sie die Gummikappe der Spritze entgegen dem Uhrzeigersinn ab. Entfernen Sie dann die Blisterverpackung vom MIXJECT®.

4		Verbinden Sie die Spritze mit dem Flaschenadapter und schrauben Sie die Spritze im Uhrzeigersinn in die Öffnung an der Seite des Flaschenadapters. Drehen Sie die Spritze vorsichtig, bis sie sich nicht mehr dreht, um eine dichte Verbindung zu gewährleisten.
5		Während die – mit der Durchstechflasche sicher verbundene – Spritze in aufrechter Position gehalten wird, drücken Sie den Kolben langsam in die Spritze, um das gesamte Verdünnungsmittel in das Fläschchen zu füllen.
6		Mit noch am Fläschchen befindlicher Spritze schütteln Sie das Fläschchen leicht für etwa eine Minute bis eine gleichförmig milchig-weiße Suspension entstanden ist. Um eine Trennung der in der Suspension enthaltenen Bestandteile zu vermeiden, führen Sie die nächsten Schritte ohne Verzögerung sofort aus.
7	—_^jfjL~>, 0—Cr ^>/	Drehen Sie das MIXJECT®-System um, so dass das Fläschchen oben ist. Greifen Sie das MIXJECT®-System an der Spritze fest an und ziehen Sie die Kolbenstange langsam zurück, um das rekonstituierte Arzneimittel in die Spritze zu ziehen. Einige Klümpchen des Arzneimittels können an der Wand der Durchstechflasche hängen bleiben. Dies ist normal.
8	J>>*	Trennen Sie den oberen Teil des Flaschenadapters von der MIXJECT-Spritze: Halten Sie die Spritze fest und drehen Sie die Durchstechflasche im Uhrzeigersinn, indem Sie die Plastikkappe des Adapters halten.
9	!T B	Halten Sie die Spritze aufrecht. Mit der anderen Hand ziehen Sie die Nadelkappe nach oben. Schieben Sie nun den Kolben nach oben, bis die Luft aus der Spritze entweicht. Die Spritze mit dem Arzneimittel ist nun bereit zur sofortigen Anwendung.

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Verabreichen Sie die intramuskuläre Injektion durch Einführen der Nadel in einem 90-Grad-Winkel in den Glutealbereich. Stellen Sie sicher, dass die volle Menge des Arzneimittels injiziert wird. Die Injektionsstellen sollten gewechselt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Kwizda Pharma GmbH

Effingergasse 21

1160 Wien

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.: 136252

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: 09.06.2015

10. STAND DER INFORMATION

11/2020

Mehr Informationen über das Medikament Lutrate 3-Monats-Depot 22,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136252
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Kwizda Pharma GmbH, Effingergasse 21, 1160 Wien, Österreich