Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Losartan +pharma 100 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Losartan +pharma 100 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 100 mg Losartan (als Kaliumsalz).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 51,0 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Weiße, runde Filmtabletten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
– Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren.
– Behandlung einer Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2– Diabetes mellitus mit einer Proteinurie > 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
– Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz (bei Patienten > 60 Jahren), wenn die Behandlung mit einem ACE-Hemmer wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Gegenanzeige als nicht geeignet erachtet wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt sind, sollten nicht auf Losartan umgestellt werden. Die Patienten sollen eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40% aufweisen sowie unter Herzinsuffizienztherapie klinisch stabil sein.
– Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG- dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5.1 LIFE Studie, ethnische Zugehörigkeit ).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Hypertonie
Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg einmal täglich.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird etwa 3–6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg einmal täglich (morgens) kann bei manchen Patienten zu einem besseren Erfolg führen.
Losartan kann zusammen mit anderen Antihypertonika, insbesondere Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid), gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit einer Proteinurie > 0,5 g/Tag
Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann, abhängig von der Blutdrucksenkung, ab einem Monat nach Behandlungsbeginn auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Losartan kann sowohl zusammen mit anderen Antihypertonika (z. B. Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betarezeptorenblockern sowie zentral wirksamen Antihypertonika) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1) als auch mit Insulin und anderen häufig angewendeten Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffen, Glitazonen und Glucosidasehemmern) gegeben werden.
Herzinsuffizienz
Die übliche Anfangsdosis von Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg einmal täglich.
Im Allgemeinen sollte die Dosis, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, im Abstand von jeweils einer Woche (d.h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich, 100 mg täglich, bis zu einer Maximaldosis von 150 mg einmal pro Tag) erhöht werden.
Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie
Die übliche Anfangsdosis von Losartan beträgt 50 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine niedrige Dosis von Hydrochlorothiazid zusätzlich verabreicht und/oder die Dosis von Losartan auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.
Spezielle Patientengruppen
Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust
Bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust (z.B. Patienten, die mit Diuretika in hohen Dosen behandelt werden), ist eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Hämodialyse
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Hämodialyse ist keine Änderung der Anfangsdosierung erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte ist eine niedrigere Dosis in Betracht zu ziehen. Es gibt keine therapeutische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion. Daher ist Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Anwendung bei älteren Patienten
Obwohl bei Patienten über 75 Jahren eine niedrigere Initialdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden sollte, ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten im Allgemeinen nicht notwendig.
Kinder und Jugendliche
Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Losartan bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 18 Jahren stehen eingeschränkt Daten zur Behandlung einer Hypertonie zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Bei hypertonen Kindern, die älter als 1 Monat sind, stehen eingeschränkt pharmakokinetische Daten zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.2).
Für Patienten, die Tabletten schlucken können, beträgt die empfohlene Dosis 25 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht zwischen > 20 kg und < 50 kg. In Ausnahmefällen kann die Dosis bis maximal 50 mg einmal täglich erhöht werden. Die Dosierung ist dem individuellen Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.
Bei Patienten > 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 100 mg einmal täglich eingestellt werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg) täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Die Anwendung von Losartan wird bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur begrenzt Daten zur Verfügung stehen.
Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Losartan wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Losartan Filmtabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.
Losartan Filmtabletten können unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1)
– Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
– Schwere Einschränkung der Leberfunktion
Die gleichzeitig Anwendung von Losartan +pharma mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeit
Angioödem. Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Vorgeschichte (Schwellungen von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).
Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts
Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme oder nach Erhöhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände müssen vor der Gabe von Losartan ausgeglichen werden oder es ist eine niedrigere Anfangsdosis zu verwenden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt ebenso für Kinder von 6 bis 18 Jahren.
Störungen des Elektrolythaushalts
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mit oder ohne Diabetes mellitus, liegt häufig ein Elektrolytungleichgewicht vor, das zu beachten ist. In einer klinischen Studie, die mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, trat bei der mit Losartan behandelten Patientengruppe eine Hyperkaliämie häufiger auf als in der Plazebogruppe (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb sind die Serum-Kaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig zu überwachen; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30–50 ml/min sind engmaschig zu überwachen.
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigem Salzersatz mit Losartan wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leberfunktionsstörungen
Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose kommt, ist eine niedrigere Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte in Betracht zu ziehen. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion. Daher darf Losartan Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Losartan wird auch bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörungen
Auf Grund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-
Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan ist bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere mit Vorsicht einzusetzen.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Nierenfunktion ist während der Behandlung mit Losartan regelmäßig zu überwachen, da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Losartan unter anderen, die Nierenfunktion möglicherweise beeinträchtigenden Bedingungen (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird.
Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Nierentransplantation
Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan nicht empfohlen.
Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung
Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.
Herzinsuffizienz
Bei herzinsuffizienten Patienten, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung, besteht, wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko für einen starken arteriellen Blutdruckabfall und eine (oft akute) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
Es gibt keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und begleitender schwerer Nierenfunktionsstörung, Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV), sowie Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen. Daher ist Losartan bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht einzusetzen. Die Kombination von Losartan mit einem Betablocker ist mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1).
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, darf dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dürfen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Schwangerschaft
Eine Therapie mit Losartan sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem AT II Blocker nicht als unbedingt notwendig erachtet wird, sind Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf eine alternative blutdrucksenkende Therapie mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umzustellen. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, ist die Losartan-Therapie umgehend zu beenden, und falls erforderlich, mit einer alternativen Behandlung zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wie bei ACE-Hemmern beobachtet sind Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit dunkler Hautfarbe offensichtlich weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten heller Hautfarbe. Möglicherweise liegt das an einer höheren Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der Population von Hypertonikern mit dunkler Hautfarbe.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan kann durch andere Antihypertonika verstärkt werden. : Die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die als Nebenwirkung eine Blutdrucksenkung verursachen können (wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen, Amifostin), kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
Losartan wird überwiegend über Cytochrom P450 (CYP) 2C9 zum aktiven Carboxylsäuremetaboliten metabolisiert. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Fluconazol (ein CYP2C9-Hemmer) die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um ca. 50% verringert. Eine begleitende Behandlung von Losartan und Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) führte zu einer Reduktion der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um 40%. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist nicht bekannt. Bei einer begleitenden Behandlung mit Fluvastatin (ein schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine Beeinflussung der Plasmakonzentration festgestellt.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin-II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die Kalium sparen (z.B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen können (z.B. Heparin) Kalium- oder kaliumhaltigen Salzergänzungsmitteln, zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der SerumLithium-Konzentration und Toxizität berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde dies auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Lithium und Losartan mit Vorsicht durchzuführen. Falls diese Kombination notwendig ist, wird eine Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.
Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR, d.h. COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung und nicht-selektive NSAR) gleichzeitig angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Diuretika mit NSAR kann besonders bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion zu einem erhöhtem Risiko für eine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens und eines Anstiegs des Serum-Kaliums.
Diese Kombinationen ist besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten müssen ausreichend hydriert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach ist in Erwägung zu ziehen.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern/ Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von Losartan wird im 1. Trimenon der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Losartan ist im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer während des 1. Trimenons der Schwangerschaft ist nicht schlüssig, jedoch kann ein geringfügig erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da derzeit keine kontrollierten epidemiologischen Daten über das Risiko einer Anwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (AIIRAs) verfügbar sind, könnte ein ähnliches Risiko bei dieser Arzneimittelklasse bestehen. Sofern die Fortsetzung einer Therapie mit einem ATIIRAs nicht als unbedingt notwendig angesehen wird, sind Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Behandlungen mit bewährtem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umzustellen. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, muss die LosartanTherapie umgehend beendet werden, und falls angezeigt, sollte eine alternative Therapie begonnen werden.
Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ATIIRAs im 2. und 3. Trimenon beim Menschen fetotoxisch wirkt (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, verlangsamte Ossifikation der Schädelknochen) und zu toxischen Effekten beim Neugeborenen führt (Nierenversagen, Hypotension, Hyperkaliämie) (siehe Abschnitt 5.3).
Sollte es ab dem 2. Trimenon der Schwangerschaft zu einer Losartan-Exposition gekommen sein, sollten Ultraschalluntersuchungen zur Kontrolle der Nierenfunktion und des Schädels durchgeführt werden.
Neugeborene, deren Mütter Losartan eingenommen haben, sind engmaschig hinsichtlich einer Hypotonie zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Da keine Informationen über die Anwendung von Losartan während der Stillzeit vorhanden ist, wird die Anwendung von Losartan nicht empfohlen und eine alternative Behandlung mit einem etablierten Sicherheitsprofil ist während der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere während der Stillzeit von Neugeborenen oder Frühgeborenen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist bei aktiver Teilnahme am Straßenverkehr oder Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass unter antihypertensiver Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können, insbesondere zu Behandlungsbeginn oder nach Dosiserhöhung.
4.8 Nebenwirkungen
Losartan wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:
in einer kontrollierten klinischen Studie mit > 3.000 erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit essenzieller Hypertonie in einer kontrollierten klinischen Studie mit 177 hypertonen pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 16 Jahren in einer kontrollierten klinischen Studie mit > 9.000 hypertonen Patienten zwischen 55 und80 Jahren mit linksventrikulärer Hypertrophie (siehe LIFE-Studie, Abschnitt 5.1)
in kontrollierten klinischen Studien mit > 7.700 erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (siehe ELITE-I-, ELITE-II- und HEAAL-Studie, Abschnitt 5.1) in einer kontrollierten klinischen Studie mit > 1.500 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ab31 Jahren mit Proteinurie (siehe RENAAL-Studie, Abschnitt 5.1)
In diesen klinischen Studien war die häufigste Nebenwirkungen Schwindel.
Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:
Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen in Plazebo-kontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung
| Nebenwirkung | Häufigkeit der Nebenwirkungen nach Indikation | Andere | |||
| Hypertonie | Hypertonie patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie | Chron ische Herzinsuf fizienz | Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung | Erfahrungen nach Marktein führung | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |||||
| Anämie | häufig | Häufigkeit nicht bekannt | |||
| Thrombozytopenie | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Erkrankungen des Immunsystems | |||||
| Überempfindlichkeitsreakti onen, anaphylaktische Reaktionen, Angioödem* und Vaskulitis ** | selten | ||||
| Psychiatrische Erkrankungen | |||||
| Depression | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | |||||
| Schwindel | häufig | häufig | häufig | häufig | |
| Somnolenz | gelegentlich | ||||
| Kopfschmerzen | gelegentlich | gelegent lich | |||
| Schlafstörungen | gelegentlich | ||||
| Parästhesien | selten | ||||
| Migräne | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Dysgeusie | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |||||
| Vertigo | häufig | häufig | |||
| Tinnitus | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Herzerkrankungen | |||||
| Palpitationen | gelegentlich | ||||
| Angina pectoris | gelegentlich | ||||
| Nebenwirkung | Häufigkeit der Nebenwirkungen nach Indikation | Andere | |||
| Hypertonie | Hypertonie patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie | Chron ische Herzinsuf fizienz | Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung | Erfahrungen nach Marktein führung | |
| Synkope | selten | ||||
| Vorhofflimmern | selten | ||||
| zerebraler Insult | selten | ||||
| Gefäßerkrankungen | |||||
| (orthostatische) Hypotonie (einschließlich dosisabhängiger orthostatischer Effekte)^ | gelegentlich | häufig | häufig | ||
| Erkrankungen der Atemwe | ge, des Brustraums und Mediastinums | ||||
| Dyspnoe | gelegen tlich | ||||
| Husten | gelegent lich | Häufigkeit nicht bekannt | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |||||
| Bauchschmerzen | gelegentlich | ||||
| Obstipation | gelegentlich | ||||
| Durchfall | gelegent lich | Häufigkeit nicht bekannt | |||
| Übelkeit | gelegent lich | ||||
| Erbrechen | gelegent lich | ||||
| Leber- und Gallenerkrankungen | |||||
| Pankreatitis | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Hepatitis | selten | ||||
| Leberfunktionsstörungen | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |||||
| Urtikaria | gelegent lich | Häufigkeit nicht bekannt | |||
| Pruritus | gelegen tlich | Häufigkeit nicht bekannt | |||
| Hautausschlag | gelegentlich | gelegent lich | Häufigkeit nicht bekannt | ||
| Photosensitivität | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |||||
| Myalgie | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Arthralgie | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Rhabdomyolyse | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |||||
| Nierenfunktionsstörungen | häufig | ||||
| Nierenversagen | häufig | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |||||
| Erektile Dysfunktion / Impotenz | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |||||
| Asthenie | gelegentlich | häufig | gelegent lich | häufig | |
| Müdigkeit | gelegentlich | häufig | gelegent lich | häufig | |
| Ödeme | gelegentlich | ||||
| Unwohlsein | Häufigkeit nicht | ||||
| Nebenwirkung | Häufigkeit der Nebenwirkungen nach Indikation | Andere | |||
| Hypertonie | Hypertonie patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie | Chron ische Herzinsuf fizienz | Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung | Erfahrungen nach Marktein führung | |
| bekannt | |||||
| Untersuchungen | |||||
| Hyperkaliämie | häufig | gelegent licht | häufig! | ||
| Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) § | selten | ||||
| Erhöhungen des Harnstoffs im Blut, des SerumKreatinins und des SerumKaliums | häufig | ||||
| Hyponatriämie | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Hypoglykämie | häufig | ||||
* Einschließlich Schwellung von Larynx, Glottis, Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder Zunge (mit nachfolgender Atemwegsobstruktion); bei einigen dieser Patienten wurde über ein Angioödem in der Vorgeschichte in Verbindung mit der Gabe anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern berichtet
* *Einschließlich Purpura Schoenlein-Henoch
II Besonders bei Patienten mit intravasalem Flüssigkeitsverlust, z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter Behandlung mit hochdosierten Diuretika
t Häufig bei Patienten, die 150 mg Losartan anstatt 50 mg Losartan erhielten
1 In einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer Nephropathie durchgeführt wurde, entwickelten 9,9% der mit Losartan behandelten Patienten und 3,4% der Patienten unter Plazebo eine Hyperkaliämie > 5,5 mmol/l
§ Dieser war nach Absetzen der Therapie gewöhnlich reversibel
Folgende zusätzliche Nebenwirkungen traten bei Patienten unter Losartan häufiger auf als unter Plazebo (Häufigkeiten nicht bekannt): Rückenschmerzen, Harnwegsinfektionen und grippeähnliche Symptome.
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:
Als Folge einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten über Nierenfunktionsstörungen einschließlich Nierenversagen berichtet, die nach Absetzen der Behandlung reversibel sein können (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen scheint jenem von Erwachsenen ähnlich zu sein.
Die Daten zu Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
Symptome einer Intoxikation
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinliche Symptome sind Blutdruckabfall und Tachykardie; Bradykardie könnte durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten.
Behandlung einer Intoxikation
Tritt symptomatischer Blutdruckabfall auf, sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme des Arzneimittels und Art und Schwere der Symptome. Die Wiederherstellung stabiler Herzkreislaufverhältnisse sollte im Vordergrund stehen. Nach oraler Aufnahme ist die Gabe ausreichender Mengen von Aktivkohle indiziert. Anschließend müssen die Vitalparameter überwacht und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II-Antagonisten, rein ATC-Code: C09CA01
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z.B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren und Herz), und ruft wichtige biologische Wirkungen hervor, wie beispielsweise Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.
Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Entstehung.
Eine agonistische Wirkung besitzt Losartan nicht, auch erfolgt keine Blockierung anderer Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind. Losartan hemmt auch nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu einer Verstärkung bradykininvermittelter unerwünschter Wirkungen.
Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma Aldosteron-Konzentration erhalten, was auf eine effektive Angiotensin II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan sanken die PRA- und Angiotensin II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10– bis 40fach wirksamer auf Gewichtsbasis als Losartan.
Hypertoniestudien
In kontrollierten klinischen Studien reduzierte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie statistisch signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5–6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug etwa 70–80 % des Effekts, der 5–6 Stunden nach der Gabe zu sehen war. Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Losartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz. Losartan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen, bei jüngeren Hypertonikern (unter 65 Jahren) ebenso wie bei älteren.
LIFE-Studie
Die Losartan-Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine randomisierte, dreifach-verblindete und aktivkontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie.
Die Patienten erhielten zu Beginn randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan- oder Atenolol-Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertonika (nicht jedoch ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-
Antagonisten oder Betarezeptorenblocker) in beiden Gruppen zusätzlich gegeben, um das Ziel einer vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks in beiden Gruppen zu erreichen. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.
Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In beiden Behandlungsgruppen kam es zu einer signifikanten, vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks. Die Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion um 13,0 % (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77–0,98) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt. Dies war hauptsächlich auf die Senkung der Schlaganfallsrate zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte das relative Risiko für einen Schlaganfall um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63–0,89) im Vergleich zu Atenolol. Die Rate der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle und Myokardinfarkte unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.
Ethnische Zugehörigkeit
In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe (6 % der Gesamtpatienten) ein höheres Risiko, den primären zusammengesetzten Endpunkt, d. h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z. B. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere Schlaganfall zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe. Daher treffen die in der LIFE-Studie beobachteten Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol bezüglich kardiovaskulärer Morbidität/Mortalität nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu, die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden.
RENAAL-Studie
Die RENAAL-Studie (Reduction of Endpoints in NIDDM [Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus] with the Angiotensin-II-Receptor-Antagonist Losartan) war eine kontrollierte, weltweit durchgeführte klinische Studie mit 1513 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie, mit oder ohne Hypertonie. 751 Patienten erhielten Losartan.
Ziel der Studie war es, die über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehende nephroprotektive Wirkung von Losartan-Kalium zu zeigen. Patienten mit Proteinurie und einem Serum-Kreatinin von 1,3–3,0 mg/dl wurden auf der Basis einer konventionellen antihypertensiven Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten randomisiert und entweder mit Losartan 50 mg einmal täglich, das abhängig von der Blutdrucksenkung titriert wurde, oder mit Plazebo behandelt. Die Prüfärzte wurden angehalten, gegebenenfalls auf 100 mg täglich zu titrieren; 72 % der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis 100 mg. Andere Antihypertonika (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betarezeptorenblocker sowie zentral wirksame Antihypertonika) konnten in beiden Gruppen je nach Bedarf zusätzlich gegeben werden. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahren beobachtet (Mittelwert 3,4 Jahre).
Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdoppelung des SerumKreatinins, terminaler Niereninsuffizienz (Dialysepflicht oder Transplantation) oder Tod.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Plazebo (359 Ereignisse) für die Patienten zu einer Risikoreduktion von 16,1 % (p=0,022) führte, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts ergab sich bei den mit Losartan behandelten Patienten eine signifikante Risikoreduktion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serum-Kreatinins (p = 0,006); 28,6 % Risikoreduktion für die terminale Niereninsuffizienz (p =0,002); 19,9 % Risikoreduktion für die terminale Niereninsuffizienz oder Tod (p = 0,009); 21,0 % Risikoreduktion für eine Verdoppelung des Serum-Kreatinins oder terminale Niereninsuffizienz ( p = 0,01).
Die Rate der Gesamttodesfälle war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.
In dieser Studie wurde Losartan im Allgemeinen gut vertragen, wie die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zur Plazebogruppe belegte.
ELITE-I- und ELITE-II-Studie
In der ELITE-Studie über 48 Wochen bei 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) wurde kein Unterschied hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Änderung der Nierenfunktion zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten beobachtet. Die Beobachtung der ELITE-Studie, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril verringerte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die nachfolgend beschrieben wird, nicht bestätigt.
In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann auf 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.
In dieser Studie wurden 3152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) fast zwei Jahre beobachtet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan Captopril bei
der Senkung der Gesamtmortalität überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Losartan und Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität.
In beiden Wirkstoff-kontrollierten klinischen Studien (nicht Plazebo-kontrolliert) an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan jener von Captopril überlegen, gemessen anhand einer signifikant geringeren Therapieabbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen und einer signifikant geringeren Hustenhäufigkeit.
In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22 % aller HI-Patienten) unter Betablockern bei Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität beobachtet.
ONTARGET Studie, VA NEPHRON-D Studie und ALTITUDE Studie
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [the Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angitensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde mit Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde mit Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während im Vergleich zur Monotherapie ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sind ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovasculas and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für unerwünschte Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger auf als in der Plazebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende Nebenwirkungen (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Hypertonie bei Kindern
Die antihypertensive Wirkung von Losartan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6–16 Jahren mit einem Körpergewicht über 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m2 untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5 mg, 25 mg oder 50 mg Losartan. Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg erhielten täglich entweder 5 mg, 50 mg oder 100 mg Losartan. Am Ende der dritten Woche kam es durch die einmal tägliche Losartan-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdruckwertes am Ende des Dosierungsintervalls.
Insgesamt gesehen zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-Wirkungsbeziehung war im Vergleich der Gruppe mit der niedrigen Dosis zu der mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: –6,2 mmHg vs. –11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis zu der mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: –11,65 mmHg vs.-12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten in den Studien untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente antihypertensive Wirkung.
Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Behandlungswochen zur Weiterführung der Therapie mit Losartan- oder Plazebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Plazebo war in der mittleren Dosierungsgruppe am größten (6,70 mmHg bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdruckwerts am Ende des Dosierungsintervalls war in der Patientengruppe unter Plazebo und bei Patienten unter der niedrigsten Losartan-Dosis in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine signifikante antihypertensive Wirkung hatte. Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.
Die Langzeitwirksamkeit der antihypertensiven Therapie mit Losartan in der Kindheit auf die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus. Es werden ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Filmtabletten beträgt ca. 33 %. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen von Losartan werden in einer Stunde, des aktiven Metaboliten in 3–4 Stunden erreicht.
Verteilung
Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu >D99 % eiweißgebunden, primär an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter.
Biotransformation
Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die Untersuchungen mit 14C-markiertem Losartan zeigten nach oraler und intravenöser Gabe, dass die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Losartan und seinem aktiven Metaboliten zuzuschreiben ist. Bei etwa 1 % der Probanden war eine geringe Konversion von Losartan in seinen aktiven Metaboliten festzustellen. Zusätzlich zum aktiven Metaboliten, werden inaktive Metaboliten gebildet.
Ausscheidung
Die Plasma-Clearance von Losartan bzw. seines aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance liegen bei etwa 74 ml/min (Losartan) und 26 ml/min (aktiver Metabolit). Nach oraler Einnahme werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden, etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu oralen Dosen von 200 mg Losartan-Kalium pro Tag ist die Pharmakokinetik von Losartan und dem aktiven Metaboliten linear.
Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seines aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6–9 Stunden. Bei einer Dosierung mit 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.
Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler/intravenöser Gabe von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % / 43 % der Radioaktivität im Urin und 58 % / 50 % in den Faeces gefunden.
Besondere Patientengruppen
Bei älteren männlichen Hypertonikern waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seines aktiven Metaboliten nicht wesentlich unterschiedlich zu jenen, die bei jungen männlichen Hypertonikern beobachtet wurde.
Bei Frauen mit Hypertonie waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu 2-fach höher als bei Männern mit Hypertonie, während die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschiedlich waren.
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und seines aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5-fach bzw. 1,7-fach höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/min unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Dialysepatienten die AUC für Losartan etwa 2fach höher. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ebenso wie bei Dialysepatienten unverändert.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten
Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 hypertensiven Kindern im Alter zwischen > 1 Monat und < 16 Jahren untersucht. Es wurde eine tägliche Dosis von 0,54–0,77 mg Losartan/kg KG gegeben (mittlere Dosen).
Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird. Die Ergebnisse zeigten für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmakokinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren im Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Studien, einschließlich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe induzierte die Verabreichung von Losartan eine Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen Anstieg des Harnstoff-Stickstoffes im Serum sowie gelegentliche Erhöhungen des Serumkreatinins, eine Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinale Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen Substanzen, die das ReninAngiotensin-System beeinflussen, wurde bei Losartan die Induktion von unerwünschten Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und Missbildungen führen, gezeigt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Lactose-Monohydrat
Vorverkleisterte Maisstärke
Magnesiumstearat (E572)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Losartan +pharma 100 mg Filmtabletten enthalten 8,48 mg (0,216 mEq) Kalium.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC Blisterpackungen mit Aluminiumfolie beschichtet mit 7, 10, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 210 oder 280 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Mehr Informationen über das Medikament Losartan +pharma 100 mg Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28915
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich