Losartan Krka 100 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Losartan Krka 12,5 mg Filmtabletten

Losartan Krka 25 mg Filmtabletten

Losartan Krka 50 mg Filmtabletten

Losartan Krka 100 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 12,5 mg, 25 mg, 50 mg bzw. 100 mg Losartan-Kalium, entsprechend 11,4 mg, 22,9 mg, 45,8 mg bzw. 91,6 mg Losartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat

Losartan Krka 12,5 mg: 13,7 mg je Tablette

Losartan Krka 25 mg: 27,3 mg je Tablette

Losartan Krka 50 mg: 54,7 mg je Tablette

Losartan Krka 100 mg: 109,3 mg je Tablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Losartan Krka 12,5 mg: Ovale, konvexe, gelbe Filmtabletten.

Losartan Krka 25 mg: Ovale, konvexe, gelbe Filmtabletten mit einseitiger Bruchrille. Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

Losartan Krka 50 mg: Runde, konvexe, weiße Filmtabletten mit einseitiger Bruchrille und abgeschrägten Kanten. Die Bruchrille dient nicht zum Teilen der Tablette.

Losartan Krka 100 mg: Ovale, konvexe, weiße Filmtabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6–18 Jahren.

– Behandlung einer Nierenerkrankung bei erwachsenen Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit einer Proteinurie > 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

– Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten, wenn die Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) Hemmer wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Gegenanzeige als nicht geeignet erachtet wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt sind, sollten nicht auf Losartan umgestellt werden. Die Patienten sollen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % aufweisen, sowie unter etablierter Herzinsuffizi­enztherapie klinisch stabil sein. Reduktion des Schlaganfallrisikos bei erwachsenen hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5.1: LIFE Studie, ethnische Zugehörigkeit).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Hypertonie

Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg einmal täglich.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird etwa 3–6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht.

Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg einmal täglich (morgens) kann bei manchen Patienten zu einem besseren Erfolg führen.

Losartan kann zusammen mit anderen Antihypertonika insbesondere Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid) gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Hypertoniepati­enten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit einer Proteinurie > 0,5 g/Tag

Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann, abhängig vom Ansprechen des Blutdrucks, ab einem Monat nach Behandlungsbeginn auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Losartan kann sowohl zusammen mit anderen Antihypertonika (z. B. Diuretika, Kalziumkanalbloc­kern, Alpha- oder Betarezeptoren­blockern sowie zentral wirksamen Antihypertonika) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1) als auch mit Insulin und anderen häufig verwendeten Antidiabetika (z. B. Sulfonylharns­toffen, Glitazonen und Glucosidasehemmern) gegeben werden.

Herzinsuffizienz

Die übliche Anfangsdosis von Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg einmal täglich.

Im Allgemeinen sollte die Dosis, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, im Abstand von jeweils einer Woche (d. h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich, 100 mg täglich, bis zur Tageshöchstdosis 150mg) erhöht werden.

Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie

Die übliche Anfangsdosis von Losartan beträgt 50 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine niedrige Dosis Hydrochlorothiazid zusätzlich verabreicht und/oder die Dosis von Losartan auf 100 mg einmal täglich erhöht werden, abhängig von der Verträglichkeit beim Patienten.

Spezielle Patientengruppen

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsver­lust:

Bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust (z. B. Patienten, die mit Diuretika in hohen Dosen behandelt werden), sollte eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Hämodialyse:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Hämodialyse ist keine Änderung der Anfangsdosierung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion. Daher ist Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

6 Monate bis 6 Jahre

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Losartan bei Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und 6 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

6 Jahre bis 18 Jahre

Für Patienten, die Tabletten schlucken können, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht von > 20 kg und < 50 kg. In Ausnahmefällen kann die Dosis bis maximal 50 mg einmal täglich erhöht werden. Die Dosierung ist dem individuellen Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.

Bei Patienten über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 100 mg einmal täglich eingestellt werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg) täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Die Anwendung von Losartan wird bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur begrenzt Daten zur Verfügung stehen.

Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsra­te unter

30 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Losartan wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten:

Obwohl bei Patienten über 75 Jahren eine niedrigere Inititaldosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden sollte, ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten im Allgemeinen nicht notwendig.

Art der Anwendung

Losartan Tabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Losartan Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).

– Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimenon (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

– Schwere Einschränkung der Leberfunktion.

– Die gleichzeitige Anwendung von Losartan Krka mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wechselwirkungen bei serologischen Untersuchungen

Überempfindlichke­it

Angioödem. Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Vorgeschichte (Schwellungen von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshau­shalts

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme oder nach Erhöhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor der Gabe von Losartan ausgeglichen werden oder es sollte eine niedrigere Anfangsdosis verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt ebenso bei Kindern von 6 bis 18 Jahren.

Störungen des Elektrolythau­shalts

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein Elektrolytungle­ichgewicht vor, das beachtet werden sollte. In einer klinischen Studie, die mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, trat bei der mit Losartan behandelten Patientengruppe eine Hyperkaliämie häufiger auf als in der Placebogruppe (siehe Abschnitt 4.8 unter „Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit Nierenbeteiligung – Untersuchungen“ sowie unter „Erfahrungen nach Markteinführung – Untersuchungen“). Deshalb sollten die Serum-Kaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30–50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzun­gsmitteln und kaliumhaltigem Salzersatz oder anderen Arzneimitteln, die die Serum-Kalium Werte erhöhen können (z. B. Trimethoprimhaltige Produkte) mit Losartan wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktion­sstörungen

Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose kommt, sollte eine niedrigere Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer

Leberfunktion­seinschränkun­g. Daher darf Losartan Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Losartan wird auch bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Auf Grund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenfunktion­sstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Nierenarterien­stenose bei Einzelniere mit Vorsicht eingesetzt werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Aufgrund fehlender Daten wird Losartan wird bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Losartan regelmäßig überwacht werden, da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Losartan unter anderen, die Nierenfunktion möglicherweise beeinträchtigenden Bedingungen (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. (siehe Abschnitt 4.5)

Nierentransplan­tation

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplan­tation.

Primärer Hyperaldostero­nismus

Patienten mit primärem Hyperaldostero­nismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan nicht empfohlen.

Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.

Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten, mit oder ohne Nierenfunktion­sstörung besteht, wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko eines starken arteriellen Blutdruckabfalls und einer (oft akuten) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Es gibt keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und begleitender schwerer Nierenfunktion­sstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse IV), sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörun­gen. Daher sollte Losartan bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Kombination von Losartan mit einem Betablocker sollte mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Aorten- und Mitralklappen­stenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Sonstige Bestandteile

Losartan Krka enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Eine Therapie mit Losartan sollte während einer Schwangerschaft nicht eingeleitet werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit Losartan nicht als unumgänglich angesehen wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative antihypertensive Therapien mit einem bewährten Sicherheitsprofil zur Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft diagnostiziert, sollte die Losartan-Therapie umgehend beendet werden, und falls angezeigt, sollte eine alternative Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wie bei ACE-Hemmern beobachtet sind Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe. Möglicherweise liegt das an einer höheren Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der Population von Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan kann durch andere Antihypertonika verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die als Nebenwirkung eine Hypotonie verursachen können (wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen, Amifostin) kann das Risiko für eine Hypotonie erhöhen.

Losartan wird überwiegend über Cytochrom P450 (CYP) 2C9 zum aktiven Carboxylsäure­metaboliten metabolisiert. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Fluconazol (ein CYP2C9-Hemmer) die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um ca. 50 % verringert. Eine begleitende Behandlung von Losartan mit Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) führte zu einer Reduktion der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um 40 %. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist nicht bekannt. Bei einer begleitenden Behandlung mit Fluvastatin (ein schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine Beeinflussung der Plasmakonzentration festgestellt.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin-II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die Kalium sparen (z. B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen (z. B. Heparin, Trimethoprim-haltige Produkte) können, von Kaliumergänzun­gsmitteln oder kaliumhaltigen

Salzersatzstoffen, zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der SerumLithium Konzentrationen und Toxizität berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde dies auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Lithium und Losartan mit Vorsicht durchzuführen. Falls diese Kombination notwendig ist, wird eine Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und NSAR (d. h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammato­rischer Dosierung und nicht-selektive NSAR) gleichzeitig angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Diuretika mit NSAR kann besonders bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion zu einem erhöhten Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens und eines Anstiegs des Serum-Kaliums führen. Diese Kombinationen sollten mit Vorsicht besonders bei älteren Patienten angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationsthe­rapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Losartan im 1. Trimenon der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Losartan im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsri­sikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer während des 1. Trimenons der Schwangerschaft ist nicht schlüssig, jedoch kann ein geringfügig erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da derzeit keine kontrollierten epidemiologischen Daten über das Risiko zur Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verfügbar sind, könnte ein ähnliches Risiko für diese Arzneimittelklasse bestehen. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein bewährtes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Losartan umgehend abgesetzt, und falls erforderlich, eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit AIIRA während des 2. und 3. Trimenons beim Menschen fötotoxisch wirkt (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, verlangsamte Ossifikation der Schädelknochen) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslösen kann (siehe auch Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Sollte ab dem 2. Trimenon einer Schwangerschaft eine Exposition mit Losartan stattgefunden haben, werden Ultraschallun­tersuchungen zur Kontrolle der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter Losartan eingenommen haben, sollten engmaschig hinsichtlich einer Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillen

Da keine Information zur Anwendung von Losartan während der Stillzeit zur Verfügung steht, wird Losartan nicht empfohlen und alternative Behandlungen mit besser etabliertem Sicherheitsprofil während der Stillzeit sind vorzuziehen, insbesondere beim Stillen von Neu- oder Frühgeborenen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen muss jedoch berücksichtigt werden, dass es bei der Einnahme von blutdrucksenkenden Mitteln gelegentlich zu Schwindelgefühl oder Müdigkeit kommen kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder wenn die Dosis erhöht wird.

4.8 Nebenwirkungen

Losartan wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

– In einer kontrollierten klinischen Studie mit > 3.000 erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit essenzieller Hypertonie

– In einer kontrollierten klinischen Studie mit 177 hypertonen pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 16 Jahren

– In einer kontrollierten klinischen Studie mit > 9.000 hypertonen Patienten zwischen 55 und 80 Jahren mit linksventrikulärer Hypertrophie (siehe LIFE Studie, Abschnitt 5.1)

– In kontrollierten klinischen Studien mit > 7.700 erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (siehe ELITE I, ELITE II und HEAAL Studie, Abschnitt 5.1)

– In einer kontrollierten klinischen Studie mit >1.500 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ab 31 Jahren mit Proteinurie (Siehe RENAAL Studie, Abschnitt 5.1)

In diesen klinischen Studien war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.

sehr häufig (> 1/10),

häufig (> 1/100 bis < 1/10),

gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100),

selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000),

sehr selten (< 1/10.000),

nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen aus placebo-kontrollierten klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung

einschließlich Schwellung von Larynx und Glottis mit nachfolgender Atemwegsobstruktion und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde über ein Angioödem in der Vorgeschichte in Verbindung mit der Gabe anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern berichtet

^einschließlich Purpura Schoenlein-Henoch

^Insbesondere bei Patienten mit intravasalem Flüssigkeitsver­lust, z. B. bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter Behandlung mit hochdosierten Diuretika.

t häufig bei Patienten, die 150 mg Losartan anstatt 50 mg Losartan bekamen

In einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer Nephropathie durchgeführt wurde, entwickelten 9,9 % der mit Losartan-Tabletten behandelten Patienten und 3,4 % der Patienten unter Placebo eine Hyperkaliämie > 5,5 mmol/l.

§ nach Absetzen der Therapie gewöhnlich reversibel

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen traten häufiger bei Patienten auf die mit Losartan anstelle von Placebo behandelt wurden (Häufigkeit nicht bekannt): Rückenschmerzen, Harnwegsinfekte und Grippe-ähnliche Symptome.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:

Als Folge einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten Nierenfunktion­sstörungen einschließlich Nierenversagen berichtet, die nach Absetzen der Behandlung reversibel sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen scheint jenem von Erwachsenen ähnlich zu sein.

Die Daten zu Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinliche Symptome sind Blutdruckabfall und Tachykardie; Bradykardie könnte durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten.

Therapie von Intoxikationen

Wenn ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten sollte, sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Die Maßnahmen sind abhängig vom Zeitpunkt der Einnahme des Arzneimittels sowie von der Art und Schwere der Symptome. Die Stabilisierung des Herz-Kreislaufsystems sollte Vorrang haben. Nach oraler Einnahme ist die Gabe einer ausreichenden Dosis Aktivkohle indiziert. Anschließend sollten eine engmaschige Überwachung und gegebenenfalls eine Korrektur der Vitalparameter erfolgen. Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, rein ATC-Code: C09CA01.

Losartan ist ein synthetischer oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz), und entfaltet mehrere wichtige biologische Wirkungen einschließlich Vasokonstriktion und Aldosteronfre­isetzung. Außerdem stimuliert Angiotensin II die Proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen sowohl Losartan als auch sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure­metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Ursprung oder Syntheseweg.

Losartan hat weder eine agonistische Wirkung noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder für die kardiovaskuläre Regulation wichtige Ionenkanäle. Darüber hinaus hemmt Losartan auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Folglich kommt es nicht zur Potenzierung unerwünschter bradykininver­mittelter Wirkungen.

Während der Therapie mit Losartan führt der Wegfall des negativen Feedbacks von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Zunahmen der PRA führen zu Anstiegen von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Anstiege bleiben die blutdrucksenkende Wirkung und die Unterdrückung der Plasmaaldoste­ronkonzentrati­on erhalten, was auf eine wirksame Angiotensin-II-Rezeptorblockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan fallen PRA und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen wieder auf die Ausgangswerte zurück. Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität zu dem AT1-Rezeptor als zu dem AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10– bis 40-mal wirksamer als Losartan.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie zu statistisch signifikanten Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Messwerte des Blutdrucks 24 Stunden nach der Einnahme im Verhältnis zu den Werten 5 – 6 Stunden nach der Einnahme bewiesen eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdruckabnahme am Ende des

Dosierungsinter­valls entsprach etwa 70 – 80 % der Abnahme, die 5 – 6 Stunden nach der Einnahme beobachtet wurde.

Das Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahre) und älteren Hypertonikern gleich wirksam.

LIFE-Studie

Die ‚Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension‘ (LIFE)-Studie war eine randomisierte, dreifachblinde, aktiv kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg. Wurde der Zielblutdruck (< 140/90 mm Hg) nicht erreicht, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) hinzugegeben und, falls erforderlich, die Dosis von Losartan oder Atenolol auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls erforderlich, wurden zusätzlich weitere Antihypertonika mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Betablockern verabreicht, um den Zielblutdruck zu erreichen.

Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zusammensetzung aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen signifikant auf ein ähnliches Niveau gesenkt. Die Therapie mit Losartan senkte das Risiko der Patienten, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen, im Vergleich zu Atenolol um 13,0 % (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77–0,98). Dies war hauptsächlich auf eine Abnahme der Schlaganfallin­zidenz zurückzuführen. Die Therapie mit Losartan senkte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63–0,89). Bei den Raten von kardiovaskulärem Tod und Myokardinfarkt ergab sich zwischen den beiden Therapiegruppen kein signifikanter Unterschied.

Rasse

In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Farbigen ein höheres Risiko, den primären zusammengesetzten Endpunkt, d.h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z. B. Myokardinfarkt, kardiovaskulären Tod) und insbesondere einen Schlaganfall, zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten Farbigen. Deshalb sind die in der LIFE-Studie mit Losartan im Vergleich zu Atenolol beobachteten Ergebnisse hinsichtlich der kardiovaskulären Morbidität/Mor­talität nicht auf farbige Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie zu übertragen.

RENAAL-Studie

Die ‚Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan‘ (RENAAL)-Studie war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit mit 1.513 Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie mit oder ohne Hypertonie durchgeführt wurde. 751 Patienten wurden mit Losartan behandelt. Ziel der Studie war der Nachweis einer über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehenden nephroprotektiven Wirkung von Losartan-Kalium.

Patienten mit Proteinurie und einem Serumkreatinin von 1,3–3,0 mg/dl erhielten vor dem Hintergrund einer konventionellen antihypertensiven Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten randomisiert entweder Losartan 50 mg einmal täglich mit der Möglichkeit, die Dosis zur Erreichung der Blutdrucksenkung gegebenenfalls zu erhöhen, oder Placebo.

Die Prüfärzte wurden angewiesen, die Studienmedikation bei Bedarf auf 100 mg einmal täglich zu erhöhen. 72 % der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis von 100 mg. Andere Antihypertonika (Diuretika, Calciumantago­nisten, Alpha- und Betablocker und zentral wirksame Antihypertonika) waren bei Bedarf in beiden Gruppen als Zusatztherapie erlaubt. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre (im Durchschnitt 3,4 Jahre) beobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdoppelung des Serumkreatinins, terminalem Nierenversagen (Dialysepflicht oder Transplantation) oder Tod.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Therapie mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Placebo (359 Ereignisse) das Risiko der Patienten, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen, um 16,1 % reduzierte (p=0,022). Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts zeigten die Ergebnisse in der mit Losartan behandelten Gruppe ebenfalls eine signifikante Risikoreduktion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serumkreatinins (p=0,006); 28,6 % Risikoreduktion für terminales Nierenversagen (p=0,002); 19,9 % Risikoreduktion für terminales Nierenversagen oder Tod (p=0,009); 21,0 % Risikoreduktion für Verdoppelung des Serumkreatinins oder terminales Nierenversagen (p=0,01).

Bei der Rate der Gesamtmortalität zeigte sich zwischen den beiden Therapiegruppen kein signifikanter Unterschied. Wie die der Placebogruppe vergleichbare Rate von Therapieabbrüchen wegen Nebenwirkungen belegt, wurde Losartan in dieser Studie im Allgemeinen gut vertragen.

HEAAL-Studie

Die „Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan“-(HEAAL) Studie war eine weltweit durchgeführte kontrollierte klinische Studie mit 3.834 Patienten zwischen 18 und 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II-IV), die eine Intoleranz gegenüber ACE-Hemmern aufwiesen. Die Patienten bekamen zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern randomisiert entweder 50 mg Losartan einmal/Tag oder 150 mg Losartan einmal/Tag. Die Patienten wurden über 4 Jahre (Mittelwert [Median] 4,7 Jahre) beobachtet. Der primäre Endpunkt der Studie war ein kombinierter Endpunkt aus Gesamtmortalität oder Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.

Die Ergebnisse zeigten, dass eine Behandlung mit 150 mg Losartan (828 Ereignisse) im Vergleich zu 50 mg Losartan (889 Ereignisse) zu einer Risikoreduktion von 10,1 % (p=0,027 95 % Konfidenzintervall 0,82–0,99) führte, hinsichtlich der Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt erreichten. Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der Häufigkeit der Krankenhausein­weisungen aufgrund von Herzinsuffizienz zurückzuführen. Im Vergleich zu 50 mg Losartan reduzierte die Behandlung mit 150 mg Losartan das Risiko für Krankenhausein­weisungen um 13,5 % (p=0,025 95 % Konfidenzintervall 0,76–0,98). Die Gesamtmortalitätsra­te war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. Niereninsuffizienz, Hypotonie und Hyperkaliämie traten in der Gruppe unter 150 mg Losartan häufiger auf als in der Gruppe unter 50 mg, jedoch führten diese unerwünschten Ereignisse in der Gruppe unter 150 mg nicht signifikant häufiger zu einem Therapieabbruch.

ELITE-I- und ELITE-II-Studie

In der über 48 Wochen an 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführten ELITEI-Studie wurde hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Veränderung der Nierenfunktion zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten kein Unterschied beobachtet. Die Beobachtung der ELITE-I-Studie, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril senkte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die im Folgenden beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Initialdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Initialdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.

In dieser Studie wurden 3.152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) für fast zwei Jahre beobachtet (median 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan bei der Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. Bei dem primären Endpunkt, d.h. der Senkung der Gesamtmortalität, ergab sich zwischen Losartan und Captopril kein statistisch signifikanter Unterschied.

In beiden mit einem Vergleichspräparat kontrollierten (nicht placebokontro­llierten) klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan der von Captopril überlegen, nachgewiesen durch eine signifikant geringere Rate an Therapieabbrüchen aufgrund Nebenwirkungen und eine signifikant geringere Hustenfrequenz.

In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22 % aller HI-Patienten) unter Betablockern bei Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität beobachtet.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Kinder und Jugendliche

Hypertonie bei Kindern und Jugendliche

Die antihypertensive Wirkung von Losartan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6–16 Jahren mit einem Körpergewicht über 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m2 untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5 mg, 25 mg oder 50 mg Losartan. Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg erhielten täglich entweder 5 mg, 50 mg oder 100 mg Losartan. Am Ende der dritten Woche kam es durch die einmal tägliche Losartan-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdruckwertes am Ende des Dosierungsinter­valls.

Insgesamt gesehen zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-Wirkungsbeziehung war im Vergleich der Gruppe mit der niedrigen Dosis zu der mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: –6,2 mmHg vs. –11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis zu der mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: –11,65 mmHg vs.-12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten in den Studien untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente antihypertensive Wirkung.

Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Behandlungswochen zur Weiterführung der Therapie mit Losartan- oder Placebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Placebo war in der mittleren Dosierungsgruppe am größten (6,70 mmHg bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdruckwerts am Ende des Dosierungsinter­valls war in der Patientengruppe unter Placebo und bei Patienten unter der niedrigsten Losartan-Dosis in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine signifikante antihypertensive Wirkung hatte.

Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der antihypertensiven Therapie mit Losartan in der Kindheit auf die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.

Die Wirkung von Losartan auf eine Proteinurie wurde in einer 12-wöchigen, placebo- und aktivkontrollierten (Amlodipin) Studie mit hypertonen (N=60) und normotonen (N=246) Kindern mit Proteinurie untersucht. Proteinurie wurde als ein Protein/Kreatinin-Verhältnis von > 0,3 definiert. Die hypertonen Patienten (im Alter von 6–18 Jahren) erhielten nach der Randomisierung entweder Losartan (n=30) oder Amlodipin (n=30). Die normotensiven Patienten (im Alter von 1–18 Jahren) erhielten nach der Randomisierung entweder Losartan (n=122) oder Placebo (n=124). Losartan wurde in Dosierungen von 0,7 mg/kg bis 1,4 mg/kg (maximal bis zu einer Dosis von 100 mg/Tag) verabreicht. Amlodipin wurde in Dosierungen von 0,05 mg/kg bis 0,2 mg/kg (maximal bis zu einer Dosis von 5 mg/Tag) verabreicht.

Insgesamt zeigte sich nach einer 12-wöchigen Behandlung bei den Patienten, die Losartan erhielten, eine statistisch signifikante Senkung der Proteinurie um 36 % vom Ausgangswert versus einer Erhöhung um 1 % in der Placebo/Amlodipin-Gruppe (p < 0,001). Hypertone Patienten, die Losartan einnahmen, zeigten eine Senkung der Proteinurie um –41,5 % vom Ausgangswert (95 % KI –29,4; –51,1) versus + 2,4 % (95 % KI –22,2; 14,1) in der Amlodipin-Gruppe. Die Verminderung des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks war in der Losartan-Gruppe (-5,5/-3,8 mmHg) größer als in der AmlodipinGruppe (-0,1/+0,8 mmHg). Bei normotonen Kindern wurde im Vergleich zu Placebo eine geringe Senkung des Blutdrucks in der Losartan-Gruppe (-3,7/-3,4 mmHg) beobachtet. Es konnte keine signifikante Korrelation zwischen der Verringerung der Proteinurie und des Blutdrucks festgestellt werden, jedoch ist es möglich, dass die Senkung des Blutdrucks in der mit Losartan behandelten Gruppe, zumindest teilweise, für die Verminderung der Proteinurie verantwortlich ist. Langzeiteffekte auf eine Verminderung der Proteinurie bei Kindern wurden nicht untersucht.

Die Langzeitwirkungen von Losartan bei Kindern mit Proteinurie wurden bis zu 3 Jahre in der offenen Sicherheits-Verlängerungsphase derselben Studie untersucht, in die alle Patienten zur Teilnahme eingeladen wurden, welche die 12-wöchige Behandlung der Basisstudie beendet hatten. Insgesamt nahmen 268 Patienten an der offenen Verlängerungsphase teil und wurden erneut zu Losartan (n = 134) oder Enalapril (n = 134) randomisiert. 109 Patienten wurden mehr als 3 Jahre behandelt und nachbeobachtet (vorab definierte Beendigung der Studie bei Abschluss der 3-jährigen Verlängerungsphase durch mehr als 100 Patienten). Die Dosierungen von Losartan betrugen nach Ermessen der Prüfärzte 0,30–4,42 mg/kg/Tag, die von Enalapril 0,02–1,13 mg/kg/Tag. Die Tageshöchstdosen von 50 mg für ein Körpergewicht < 50 kg und 100 mg für ein Körpergewicht > 50 kg wurden bei den meisten Patienten während der Verlängerungsphase der Studie nicht überschritten.

Insgesamt zeigten die Daten der Sicherheits-Verlängerungsphase, dass Losartan gut vertragen wurde und über 3 Jahre lang zu anhaltenden Reduktionen der Proteinurie ohne nennenswerte Veränderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führte. Bei normotonen Patienten (n = 205) hatte Enalapril eine numerisch größere Wirkung auf die Proteinurie als Losartan (-33,0 % [95 %CI –47,2;-15,0] vs –16,6 % [95 %CI –34,9; 6.8]) und GFR (9,4 [95 % CI 0,4; 18,4]) vs –4,0 [95 %CI –13,1; 5,0) ml/min/1,73m2]). Bei hypertonen Patienten (n = 49) hatte Losartan eine numerisch größere Wirkung auf die Proteinurie (-44,5 % [95 % CI –64,8; –12,4] vs –39,5 % [95 %CI –62,5; –2,2]) und GFR (18,9 (95 %CI 5,2; 32,5) vs –13,4 [95 %CI –27,3; 0,6] ml/min/1,73m2).

Eine unverblindete klinische Dosisfindungsstudie diente zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Losartan bei Kindern mit Hypertonie im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren. Insgesamt wurden 101 Patienten randomisiert und sollten unverblindet Losartan in einer von drei unterschiedlichen Anfangsdosierungen erhalten: eine niedrige Dosis von 0,1 mg/kg/Tag (n = 33), eine mittlere Dosis von 0,3 mg/kg/Tag (n = 34) oder eine hohe Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (n = 34). Darunter waren 27 Säuglinge und Kleinkinder im Alter von 6 bis 23 Monaten. Wenn die Patienten ihren Blutdruck-Zielwert nicht erreichten und noch nicht die Höchstdosis (1,4 mg/kg/Tag, wobei 100 mg/Tag nicht überschritten werden durften) von Losartan erhalten hatten, wurde die Studienmedikation in den Wochen 3, 6 und 9 auf die nächste Stufe erhöht.

Von den 99 Patienten unter Studienmedikation nahmen 90 (90,9 %) Patienten an der Verlängerungsstudie teil, in der alle 3 Monate Folgeuntersuchungen zur Nachbeobachtung stattfanden. Die mittlere Therapiedauer betrug 264 Tage.

Insgesamt kam es in allen Behandlungsgruppen zu einer ähnlichen mittleren Blutdrucksenkung vom Ausgangswert (Veränderung vom Ausgangswert in Woche 3 für den systolischen Blutdruckwert: minus 7,3 mmHg für die niedrige Dosis, minus 7,6 mmHg für die mittlere Dosis und minus 6,7 mmHg für die hohe Dosis; Veränderung vom Ausgangswert in Woche 3 für den diastolischen Blutdruckwert: minus 8,2 mmHg für die niedrige Dosis, minus 5,1 mmHg für die mittlere Dosis und minus 6,7 mmHg für die hohe Dosis); allerdings gab es keine statistisch signifikante Dosis-Wirkungsbeziehung für das Ansprechen, weder beim systolischen noch beim diastolischen Blutdruckwert.

Losartan in Dosierungen bis zu 1,4 mg/kg wurde bei Kindern mit Hypertonie im Alter zwischen 6 Monaten und 6 Jahren im Laufe der 12-wöchigen Therapie im Allgemeinen gut vertragen. Das Sicherheitsprofil zwischen den Behandlungsgruppen schien insgesamt ähnlich zu sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus, wobei ein aktiver Carboxylsäure­metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan Tabletten beträgt ungefähr 33 %. Die Plasma-Spitzenkonzen­trationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach 1 Stunde bzw. 3–4 Stunden erreicht.

Verteilung

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu > 99 % an Plasmaproteine, primär Albumin, gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 l.

Biotransformation

Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Gabe von 14C-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität primär auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen. Bei etwa 1 % der Probanden wurde eine geringere Umwandlung von Losartan in den aktiven Metaboliten beobachtet.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Losartan bzw. seines aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance liegen bei etwa 74 ml/min (Losartan) und 26 ml/min (aktiver Metabolit). Nach oraler Einnahme werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden, etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu oralen Dosen von 200 mg Losartan-Kalium pro Tag ist die Pharmakokinetik von Losartan und dem aktiven Metaboliten linear.

Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasmakonzentra­tionen von Losartan und seines aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6–9 Stunden. Bei einer Dosierung mit 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler/intravenöser Gabe von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % / 43 % der Radioaktivität im Urin und 58 % / 50 % in den Faeces gefunden.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren männlichen Hypertonikern waren die Plasmakonzentra­tionen von Losartan und seines aktiven Metaboliten nicht wesentlich unterschiedlich zu jenen, die bei jungen männlichen Hypertonikern beobachtet wurde.

Bei Frauen mit Hypertonie waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu 2fach höher als bei Männer mit Hypertonie, während die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschiedlich wa­ren.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und seines aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5fach bzw. 1,7fach höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Plasmakonzentra­tionen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über

10 ml/min unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Dialysepatienten die AUC für Losartan etwa 2fach höher.

Die Plasmakonzentra­tionen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkung ebenso wie bei Dialysepatienten unverändert.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten

Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 hypertensiven Kindern im Alter zwischen > 1 Monat und < 16 Jahren untersucht. Es wurde eine tägliche Dosis von 0,54–0,77 mg Losartan/kg KG gegeben (mittlere Dosen).

Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird.

Die Ergebnisse zeigten für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmakokinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren im Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kle­inkindern war vergleichswei­se hoch.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die Verabreichung von Losartan zu einer Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einer Zunahme des Harnstoff-N im Serum und zu gelegentlichen Anstiegen des Serumkreatinins, einer Abnahme des Herzgewichts (ohne ein histologisches Korrelat) und zu gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsi­onen, Ulzera, Erosionen, Blutungen). Wie andere Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System direkt beeinflussen, übte auch Losartan unerwünschte Wirkungen auf die fetale Entwicklung aus, die zum Tod der Feten und zu Missbildungen führten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Losartan Krka 12,5 mg/25 mg/50 mg/100 mg

Tablettenkern: Cellactose (Lactose-Monohydrat und Cellulosepulver), vorverkleisterte Maisstärke, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid (wasserfrei), Magnesiumstearat.

Losartan Krka 12,5 mg/25 mg

Filmüberzug: Hypromellose, Talkum, Propylenglycol, Titandioxid (E171) und Farbstoff Chinolingelb (E104).

Losartan Krka 50 mg/100 mg

Filmüberzug: Hypromellose, Talkum, Propylenglycol, Titandioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

Tablettenbehältnis aus Polyethylen (HDPE) mit manipulationssiche­rem Verschluss aus Polypropylen (PP):

Losartan Krka 12,5 mg: Nach dem ersten Öffnen des Behälters sollte das Produkt innerhalb von 250 Tagen verbraucht werden.

Losartan Krka 100 mg: Nach dem ersten Öffnen des Behälters sollte das Produkt innerhalb von 100 Tagen verbraucht werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedin­gungen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Losartan Krka 12,5 mg: 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Losartan Krka 25 mg: 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Losartan Krka 50 mg: 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Losartan Krka 100 mg: 7, 10, 14, 15, 20 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Polyethylen- (HDPE, weiß) Tablettenbehältnis mit Polypropylenver­schluss. PolyethylenTroc­knungsmittel mit Silicagel-Füllung.

Losartan Krka 50 mg: 250 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Tablettenbehältnis aus Polyethylen (HDPE, weiß) mit manipulationssiche­rem Verschluss aus Polypropylen (PP):

Losartan Krka 12,5 mg: 250 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Losartan Krka 100 mg: 100 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d.

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

12,5 mg: 1–28620

25 mg: 1–28621

50 mg: 1–28622

100 mg: 1–28623

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.09.2009

Datum der Verlängerung der Zulassung 08.05.2011

10. STAND DER INFORMATION

12/2021

Mehr Informationen über das Medikament Losartan Krka 100 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28623
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Krka, d. d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien