Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Losartan/HCT ratiopharm GmbH 50 mg/12,5 mg - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Losartan/HCT ratiopharm GmbH 50 mg/12,5 mg – Filmtabletten
Losartan/HCT ratiopharm GmbH 100 mg/25 mg – Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
50 mg/12,5 mg
Jede Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
100 mg/25 mg
Jede Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium und 25 mg Hydrochlorothiazid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
50 mg/12,5 mg
Jede Filmtablette enthält 135 mg Lactose-Monohydrat
100 mg/25 mg
Jede Filmtablette enthält 270 mg Lactose-Monohydrat
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
50 mg/12,5 mg
Gelbe, ovale, bikonvexe Tabletten mit der Kennzeichnung „5“ und „0“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
100 mg/25 mg
Gelbe, ovale, bikonvexe Tabletten mit der Prägung „1“ und „00“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Losartan/ HCT ratiopharm GmbH ist zur Behandlung von essentieller Hypertonie indiziert bei Patienten, bei denen der Bluthochdruck mit Losartan oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Hypertonie
Losartan und Hydrochlorothiazid dienen nicht zur Anfangsbehandlung, sondern ist für Patienten bestimmt, deren Bluthochdruck mit Losartan-Kalium oder Hydrochlorothiazid alleine nicht entsprechend eingestellt werden kann.
Es wird empfohlen, eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Losartan und Hydrochlorothiazid) vorzunehmen.
Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten mit unzureichender Blutdruckkontrolle eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Die übliche Erhaltungsdosis von Losartan/HCT beträgt einmal täglich eine Tablette Losartan/HCT 50 mg/12,5 mg (50 mg Losartan/12,5 mg HCT). Bei Patienten, die nicht ausreichend auf Losartan/HCT 50 mg/12,5 mg ansprechen, kann die Dosis auf einmal täglich eine Tablette Losartan/HCT 100 mg/25 mg (100 mg Losartan/25 mg HCT) erhöht werden. Die maximale Dosis ist eine Tablette Losartan/HCT 100 mg/25 mg einmal täglich. Im Allgemeinen tritt die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von drei bis vier Wochen nach Therapiebeginn ein.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialysepatienten
Bei Patienten mit einer mäßig eingeschränkten Nierenfunktion (d. h. einer Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Losartan/Hydrochlorothiazid Tabletten sind nicht für Patienten unter Hämodialyse empfohlen. Losartan/HCT Tabletten dürfen nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (d. h. einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust
Ein Flüssigkeits- und/oder Natriumverlust ist vor der Gabe von Losartan/HCT Tabletten auszugleichen.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Losartan/HCT ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei älteren Patienten
Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist normalerweise nicht notwendig.
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)
Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Deshalb sollten Losartan/HCT Tabletten Kindern und Jugendlichen nicht gegeben werden
Art der Anwendung
Losartan/HCT kann mit anderen Antihypertonika angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
Losartan/HCT Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Losartan/HCT kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Losartan, Sulfonamid-Derivate (wie Hydrochlorothiazid) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Therapieresistente Hypokaliämie oder Hyperkalziämie Schwere Einschränkung der Leberfunktion, Cholestase und obstruktive Erkrankungen der Gallenwege Therapierefraktäre Hyponatriämie Symptomatische Hyperurikämie/Gicht Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance <30ml/min) Anurie Die gleichzeitige Anwendung von Losartan/HCT ratiopharm GmbH mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Losartan
Angioödem
Patienten mit einem Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) in der Vorgeschichte sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).
Hypotonie und intravasaler Flüssigkeitsverlust
Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme oder nach Erhöhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor der Gabe von Losartan/HCT Tabletten ausgeglichen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Störungen des Elektrolythaushalts
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein Elektrolytungleichgewicht vor, das ausgeglichen werden sollte. Deshalb sollten die Serum-Kaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30–50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln, kaliumhaltigen Salzersatz oder anderen Arzneimitteln, die die Serum-Kalium Werte erhöhen können, (z.B. Trimethoprimhaltige Produkte) mit Losartan/HCT wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leberfunktionsstörungen
Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose kommt, sollte Losartan/HCT bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte mit Vorsicht eingesetzt werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung. Daher ist Losartan/HCT bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Nierenfunktionsstörungen
Auf Grund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin- Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung).
Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit bilateraler
Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere mit Vorsicht eingesetzt werden.
Nierentransplantation
Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan/HCT Tabletten nicht empfohlen.
Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung
Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.
Herzinsuffizienz
Bei herzinsuffizienten Patienten, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht, wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko eines starken arteriellen Blutdruckabfalls und einer (oft akuten) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.
Ethnische Unterschiede
Wie bei ACE-Hemmern beobachtet, sind Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe. Möglicherweise liegt das an einer höheren Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der Population von Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.
Schwangerschaft
Eine Therapie mit Angiotensin II -Rezeptor Antagonisten (AIIRAs) sollte während einer Schwangerschaft nicht eingeleitet werden. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sollten auf alternative blutdrucksenkende Therapien mit einem bewährten Sicherheitsprofil zur Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden, es sei denn, dass die Fortführung einer AIIRA-Therapie als unbedingt erforderlich erachtet wird.
Wird eine Schwangerschaft diagnostiziert, sollte die Therapie mit einem AIIRA umgehend beendet werden, und falls angezeigt, sollte eine alternative Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-konvertierenden Enzymen (ACE) -Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Hydrochlorothiazid
Hypotonie und Elektrolvt-F'lüssigkeitsungleichgewicht
Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann es bei einigen Patienten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen eines Flüssigkeits- oder Elektrolytverlusts beobachtet werden, wie z. B. Flüssigkeitsverlust, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei zusätzlichem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Regelmäßige Bestimmungen der Elektrolyte im Serum sollten in angemessenen zeitlichen Abständen bei solchen Patienten durchgeführt werden. Bei heißem Wetter kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshyponatriämie auftreten.
Metabolische und endokrine Effekte
Eine Thiazid-Therapie kann die Glucose-Toleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika einschließlich Insulin kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazid-Therapie manifest werden.
Thiazide können zu einer Erniedrigung der Kalziumausscheidung über den Urin und zu einer vorübergehenden geringen Erhöhung des Serum-Kalziums führen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann ein Hinweis auf eine unerkannte Nebenschilddrüsenüberfunktion sein.
Bevor Nebenschilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden, sollten Thiazide abgesetzt werden.
Unter einer Diuretikabehandlung mit Thiaziden kann es zu einer Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid-Werte kommen.
Eine Thiazid-Therapie kann bei einigen Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gicht verursachen. Da Losartan den Harnsäuregehalt reduziert, kann die Kombination von Losartan und Hydrochlorothiazid die durch Diuretika induzierte Hyperurikämie abschwächen.
Augenerkrankungen
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom: Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Zu den Symptomen gehören akutes Auftreten verminderter Sehschärfe oder Augenschmerzen, typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu dauerhaftem Verlust der Sehkraft führen. Als Sofortmaßnahme ist die Einnahme des Arzneimittels so rasch wie möglich zu beenden. Eine unverzügliche medizinische Versorgung oder gegebenenfalls chirurgische Behandlung sollte bei unkontrollierbarem Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlussglaukoms stellen möglicherweise eine Sulfonamid- oder Penizillinallergie in der Vorgeschichte dar.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder einer progressiven Lebererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht angewendet werden, da sie eine intrahepatische Cholestase verursachen können und da kleine Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zum hepatischen Koma führen können. Losartan/HCT ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen. Patienten, die HCT einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCT überdacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Losartan/HCT ratiopharm GmbH abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Sonstiges
Bei Patienten unter Thiaziden kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, unabhängig davon, ob eine Allergie oder ein Bronchialasthma in der Vorgeschichte bekannt ist oder nicht. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.
Sonstige Bestandteile
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder GlucoseGalactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Losartan
Es wurde berichtet, dass Rifampicin und Fluconazol die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten verringern. Die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist unbekannt.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid) von Kaliumergänzungsmitteln, kaliumhaltigen Salzergänzungsmitteln oder anderen Arzneimitteln, die die Serum-Kalium Werte erhöhen können (z.B. Trimethoprim-haltige Produkte), zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Eine Co-Medikation ist nicht ratsam.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Natriumausscheidung beeinflussen, kann die Lithiumausscheidung reduziert werden. Deshalb sollte eine sorgfältige Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels bei gleichzeitiger Anwendung von Lithiumsalzen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten stattfinden.
Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR; d. h. COX- 2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung und nicht-selektive NSAR) gleichzeitig angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Besonders bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSAR zu einem erhöhten Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens und eines Anstiegs des SerumKaliums führen.
Diese Kombinationen sollten mit Vorsicht besonders bei älteren Patienten angewendet werden.
Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion, die mit nicht steroidalen Antirheumatika einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, behandelt werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Andere eine Hypotonie verursachende Substanzen wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen, Amifostin: Gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln, deren Haupt- oder Nebenwirkung die Blutdrucksenkung ist, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
Hydrochlorothiazid
Bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Arzneimittel mit Thiazid-Diuretika kann es zu Wechselwirkungen kommen:
Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva
Eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kann auftreten.
Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)
Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Metformin sollte aufgrund des Risikos einer Laktatazidose durch eine durch HCT verursachte mögliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
Andere antihypertensive Arzneimittel
Additiver Effekt.
Colestyramin und Colestipolharze
Bei gleichzeitiger Gabe von anionischen Austauscherharzen wird die Resorption von Hydrochlorothiazid gestört. Einzeldosen von entweder Colestyramin- oder Colestipolharzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 % bzw. 43 %.
Kortikosteroide, ACTH
Verstärkter Elektrolytverlust, vor allem Hypokaliämie.
Blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adrenalin)
Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht in einem Ausmaß, das deren Anwendung ausschließen würde.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)
Mögliche Wirkungsverstärkung der Muskelrelaxanzien.
Lithium
Diuretische Arzneimittel reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen dadurch stark das Risiko für eine Lithium-Toxizität; eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen.
Arzneimittel zur Behandlung der Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazon, und Allopurinol)
Eine Dosisanpassung der urikosischen Arzneimittel kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid den Spiegel der Serum-Harnsäure anheben kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die Koadministration von Thiaziden kann die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperidin)
Durch abnehmende gastroinstestinale Motilität und Entleerungsrate des Magens wird die Bioverfügbarkeit der Diuretika vom Thiazid-Typ erhöht.
Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide können die renale Exkretion von Zytostatika reduzieren und so deren myelosuppressive Effekte verstärken.
Salizylate
Unter hohen Dosen von Salizylaten kann Hydrochlorothiazid die toxischen Effekte der Salizylate auf das zentrale Nervensystem erhöhen.
Methyldopa
Es gab vereinzelte Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.
Cyclosporin
Gleichzeitige Anwendung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen erhöhen.
Digitalisglykoside
Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.
Arzneimittel, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden
Regelmäßiges Überwachen des Serum-Kaliums und des EKGs wird bei Gabe von
Losartan/Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika) sowie mit den folgenden Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) induzierenden Arzneimitteln (einschl. einiger Antiarrhythmika) empfohlen, da Hypokaliämie als prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) gilt:
Klasse Ia Antiarrythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid). Klasse III Antiarrythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid). Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol). Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin als intravenöse Anwendung, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Terfenadin, Vincamin als intravenöse Anwendung).Kalziumsalze
Thiaziddiuretika können die Serum-Kalzium-Spiegel aufgrund verminderter Exkretion erhöhen. Wenn Kalziumersatzmittel verordnet werden müssen, sollte der Serum-Kalzium-Spiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.
Labor-Test-Wechselwirkungen
Wegen ihrer Wirkung auf den Kalzium-Stoffwechsel können Thiazide Nebenschilddrüsenfunktionstests beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).
Carbamazepin
Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische Überwachung und die Überwachung der biologischen Funktionen ist erforderlich.
Iodhaltige Kontrastmittel
Im Falle einer Diuretika-induzierten Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, besonders bei hohen Dosen des iodhaltigen Mittels.
Die Patienten sollten vor der Anwendung rehydriert werden.
Amphotericin B (parenteral), Kortikosteroide, ACTH oder stimulierende Laxanzien oder Glycyrrhicin (gefunden in Lakritze)
Hydrochlorothiazid kann das Elektrolytungleichgewicht intensivieren, insbesondere eine Hypokaliämie.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs):
Die Anwendung von AIIRAs wird während des ersten Schwangerschaftstrimenons nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Epidemiologische Nachweise bezüglich des teratogenen Risikos nach der ACE-Hemmer-Exposition während des ersten Schwangerschaftstrimenons sind bisher nicht aussagekräftig, jedoch kann ein geringfügig erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) vorliegen, ist nicht auszuschließen, dass bei dieser Arzneimittelklasse ähnliche Risiken existieren. Sofern die Therapie mit AIIRAs nicht als unumgänglich angesehen wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, soll die Behandlung mit AIIRAs sofort abgebrochen werden und, wenn nötig, eine alternative Therapie begonnen werden.
Es ist bekannt, dass eine Exposition gegenüber einer Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Trimesters beim Menschen Fötotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, Ossifikationsretardierung des Schädels) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hervorruft (siehe Abschnitt 5.3).
Wenn eine AIIRA-Exposition ab dem zweiten Schwangerschaftstrimenon stattgefunden hat, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter
AIIRAs eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypertonie beobachtet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid:
Es gibt nur wenig Erfahrung mit HCT in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimester. Tierstudien sind unzureichend.
HCT kann die Placentaschranke überwinden. Berücksichtigt man den pharmakologischen
Wirkmechanismus von HCT, kann die Anwendung im 2. und 3. Trimester der Schwangerschaft zu einer verringerten Durchblutung der foetalen Placenta führen. Dies kann beim Foetus oder Neugeborenen Gelbsucht, eine Störung des Elektrolythaushalts oder Thrombozytopenie hervorrufen.
HCT soll nicht bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftsbluthochdruck oder Präklampsie eingesetzt werden, wegen des Risikos von verringertem Plasmavolumen und plazentaler Unterversorgung, ohne positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf.
HCT soll nicht zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Schwangeren eingesetzt werden, außer in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlungsmöglichkeit besteht.
Stillzeit
Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (AIIRAs):
Da keine Informationen zur Anwendung der Kombination von Losartan und Hydrochlorothiazid während des Stillens gibt, wird die Anwendung nicht empfohlen. Andere Therapien mit besser etabliertem Sicherheitsprofil sollten während des Stillens eingesetzt werden, besonders beim Stillen von früh- oder neugeborenen Kindern.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Hohe Dosen von Thiaziden führen zu starker Diurese und können die Milchproduktion verhindern. Die Anwendung der Kombination von Losartan und Hydrochlorothiazid während des Stillens wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination Losartan/Hydrochlorothiazid während des Stillens eingesetzt wird, sollte die Dosis so gering als möglich sein.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Allerdings ist bei aktiver Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass unter einer antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten kann, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.
4.8 Nebenwirkungen
Die unten angeführten Nebenwirkungen wurden entsprechend Systemorganklassen und Häufigkeit nach folgender Definition gruppiert:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)
Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
In klinischen Studien mit Losartan-Kalium-Salz und Hydrochlorothiazid wurden keine besonderen Nebenwirkungen für diese Arzneimittelkombination beobachtet.
Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren auf jene beschränkt, über die bereits unter Losartan-Kalium-Salz und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet wurden.
In kontrollierten klinischen Studien bei essentieller Hypertonie wurde als einzige substanzbezogene Nebenwirkung über Schwindel berichtet, die mit einer Inzidenz von 1% und mehr der Patienten, die mit Losartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, und somit häufiger als bei Placebo auftrat.
Neben diesen Nebenwirkungen wurde über weitere unerwünschte Reaktionen nach Markteinführung wie folgt berichtet:
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Hepatitis | selten |
| Untersuchungen | Hyperkaliämie, Erhöhung der ALT | selten |
Die Nebenwirkungen, welche mit einer der beiden Einzelkomponenten aufgetreten sind und mögliche Nebenwirkungen von Losartan/HCT sein könnten, sind folgende:
Losartan
Folgende Nebenwirkungen wurden unter Losartan in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet:
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie, Purpura Schoenlein-Henoch, Ekchymose, Hämolyse | gelegentlich |
| Thrombozytopenie | nicht bekannt | |
| Herzerkrankungen | Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Sternalgie, Angina pectoris, AV-Block Grad II, zerebraler Insult, Myokardinfarkt, Palpitationen, Arrhythmien (Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern) | gelegentlich |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Vertigo, Tinnitus | gelegentlich |
| Augenerkrankungen | verschwommenes Sehen, Brennen/Stechen im Auge, Konjunktivitis, Verschlechterung der Sehschärfe | gelegentlich |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie | häufig |
| Verstopfung, Zahnschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, Erbrechen | gelegentlich | |
| Pankreatitis | nicht bekannt | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | häufig |
| Gesichtsödem, Ödeme, Fieber | gelegentlich | |
| Grippeartige Symptome, Unwohlsein | nicht bekannt | |
| Leber- und | Leberfunktionsstörungen | nicht bekannt |
| Gallenerkrankungen | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschließlich Schwellung von Larynx und Glottis mit Atembeschwerden und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde bereits ein Angioödem im Zusammenhang mit der Anwendung anderer Arzneimittel, inkl. ACE-Hemmern, berichtet | selten |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Anorexie, Gicht | gelegentlich |
| Skelettmuskulatur,– Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Beinen, Myalgie | häufig |
| Schmerzen in den Armen, Gelenkschwellungen, Knieschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Schulterschmerzen, Steifigkeit, Arthralgie, Arthritis, Coxalgie, Fibromyalgie, Muskelschwäche | gelegentlich | |
| Rhabdomyolyse | nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, Schwindel | häufig |
| Nervosität, Parästhesien, periphere Neuropathie, Tremor, Migräne, Synkope | gelegentlich | |
| Dysgeusie | nicht bekannt | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlaflosigkeit | häufig |
| Angst, Angststörungen, Panikstörungen, Verwirrung, Depression, verändertes Träumen, Schlafstörungen, Somnolenz, Gedächtnisstörungen | gelegentlich | |
| Erkrankungen der Nieren und der Harnwege | Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen | häufig |
| Nykturie, häufiges Wasserlassen, Harnwegsinfektionen | gelegentlich | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | verminderte Libido, erektile Dysfunktion/Impotenz | gelegentlich |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | Husten, Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Sinusitis, Erkrankungen der Nebenhöhlen | häufig |
| Beschwerden im Rachenraum, Pharyngitis, Laryngitis, Dyspnoe, Bronchitis, Epistaxis, Rhinitis, verstopfte Atemwege | gelegentlich | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Alopezie, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Flush, Photosensitivität, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Schwitzen | gelegentlich |
| Gefäßerkrankungen | Vaskulitis | gelegentlich |
| Dosisabhängige orthostatische Effekte | nicht bekannt | |
| Investigations | Hyperkaliämie, leichte Abnahme des Hämatokrit und Hämoglobins, Hypoglykämie | häufig |
| Leichte Erhöhungen des Harnstoffs im Blut und des Serum-Kreatinin-Spiegels | gelegentlich |
| Anstieg von Leberenzymen und Bilirubin | sehr selten | |
| Hyponatriämie | nicht bekannt |
Hydrochlorothiazid
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Leukozytopenie, Purpura, Thrombozytopenie | gelegentlich |
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaktische Reaktionen | selten |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Anorexie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie | gelegentlich |
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlaflosigkeit | gelegentlich |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | häufig |
| Augenerkrankungen | Vorübergehendes verschwommenes Sehen, Xanthopsie | gelegentlich |
| Aderhauterguss, akute Myopie, akutes Winkelverschlussglaukom | nicht bekannt | |
| Gefäßerkrankungen | Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis) | gelegentlich |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4) | sehr selten |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sialoadenitis, Krämpfe, Magenirritationen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung | gelegentlich |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Ikterus (intrahepatische Cholestase), Pankreatitis | gelegentlich |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Photosensitivität, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse | gelegentlich |
| Kutaner Lupus Erythematosus | nicht bekannt | |
| Skelettmuskulatur,– Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelkrämpfe | gelegentlich |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) | nicht bekannt |
| Erkrankungen der Nieren und der Harnwege | Glukosurie, interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen | gelegentlich |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber, Schwindel | gelegentlich |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
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4.9 Überdosierung
Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosis mit Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid vor. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Therapie mit Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid muss abgebrochen und der Patient streng überwacht werden. Vorgeschlagene Maßnahmen beinhalten induziertes Erbrechen, falls die Einnahme erst kürzlich erfolgte, sowie Korrektur der Dehydrierung, Elektrolytstörungen, hepatischem Koma und Blutdruckabfall entsprechend den Leitlinien.
Losartan
Es stehen nur begrenzt Daten mit Überdosierung beim Menschen zur Verfügung. Die wahrscheinlichsten Symptome wären Hypotonie und Tachykardie; Bradykardie könnte durch eine parasympatischen (Vagus) Stimulation auftreten. Wenn symptomatische Hypotonie auftritt sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
Hydrochlorothiazid
Die häufigsten Anzeichen und Symptome, die beobachtet wurden, sind solche, die durch Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) verursacht werden und Dehydrierung infolge einer exzessiven Diurese.
Wenn Digitalis-Präparate eingenommen wurden, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken.
In welchem Ausmaß sich Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernen lässt, wurde nicht untersucht.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II-Antagonisten und Diuretika
ATC-Code: C09DA01
Losartan – Hydrochlorothiazid
Es wurde gezeigt, dass die Komponenten von Losartan/Hydrochlorothiazid eine additive Wirkung auf die Blutdrucksenkung haben, den Blutdruck also stärker senken als jede der beiden Einzelkomponenten. Diese Wirkung ist vermutlich das Ergebnis der komplementären Wirkungen beider Komponenten.
Weiters steigert Hydrochlorothiazid, als Folge seines diuretischen Effekts, die Plasma-Renin-Aktivität und die Aldosteronsekretion, verringert das Serumkalium und steigert die Angiotensin-II-Spiegel. Die Verabreichung von Losartan hemmt alle physiologisch wichtigen Wirkungen von Angiotensin-II und führt, durch Hemmung von Aldosteron, zu einer Abschwächung des durch das Diuretikum induzierten Kaliumverlustes.
Es wurde gezeigt, dass Losartan einen leichten, vorübergehenden urikosurischen Effekt aufweist. Hydrochlorothiazid führt zu mäßigen Anstiegen der Harnsäure; die Kombination von Losartan und Hydrochlorothiazid neigt dazu, die diuretisch-induzierte Hyperurikämie abzuschwächen.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid bleibt über 24 Stunden erhalten. In klinischen Studien mit einer Dauer von mindestens einem Jahr blieb die antihypertensive Wirkung während der fortlaufenden Behandlung erhalten. Trotz der signifikanten Senkung des Blutdrucks, hatte die Anwendung von Losartan-Kalium /Hydrochlorothiazid keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz.
Nach 12 Wochen Behandlung mit Losartan 50 mg /Hydrochlorothiazid 12,5 mg wurde in klinischen Studien der diastolische Blutdruck im Sitzen im Durchschnitt bis zu 13,2 mm Hg gesenkt.
Losartan/HCT reduziert effektiv den Blutdruck bei Männern und Frauen, bei Patienten mit schwarzer und nicht schwarzer Hautfarbe sowie bei jüngeren (<65 Jahre) und älteren (>65 Jahre) Patienten und bei allen Schweregraden der Hypertonie.
Losartan
Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin II-Rezeptor (Typ AT1) -Antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren, Herz), und ruft einige wichtige biologische Wirkungen hervor, einschließlich Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.
Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Entstehung. Eine agonistische Wirkung besitzt Losartan nicht, auch erfolgt keine Blockierung anderer Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind. Losartan hemmt auch nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu einer Verstärkung bradykininvermittelter unerwünschter Wirkungen.
Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Anstiege bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was auf eine effektive Angiotensin II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan sanken die PRA- und Angiotensin II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine weit größere Affinität für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10– bis 40fach wirksamer auf Gewichtsbasis als Losartan.
In einer Studie, deren Design daraufhin abzielte, die Inzidenz von Husten bei Patienten unter Losartan mit der bei Patienten unter ACE-Hemmern zu vergleichen, wurde eine ähnliche Inzidenz von Husten bei Patienten unter Losartan oder Hydrochlorothiazid berichtet, die signifikant geringer war als die bei Patienten unter einem ACE-Hemmer. Insgesamt war darüber hinaus die Inzidenz von Spontanberichten über Husten in einer Meta-Analyse von 16 doppelblinden klinischen Studien mit 4131 Patienten bei den Patienten unter Losartan (3,1 %) ähnlich wie bei den Patienten unter Plazebo (2,6 %) oder unter Hydrochlorothiazid (4,1 %), wohingegen die Inzidenz unter ACE-Hemmern 8,8 % betrug.
Bei nicht-diabetischen Bluthochdruck-Patienten mit Proteinurie reduzierte die Gabe von Losartan- Kalium signifikant die Proteinurie und die fraktionelle Ausscheidung von Albumin und IgG. Unter Losartan bleibt die glomeruläre Filtrationsrate erhalten und die Filtrationsfraktion reduziert. Losartan erniedrigt die Serum-Harnsäure (gewöhnlich <0,4 mg/dl) anhaltend auch unter Dauertherapie.
Losartan hat keine Wirkung auf die autonomen Reflexe und keinen anhaltenden Effekt auf Noradrenalin im Plasma.
Bei Patienten mit linksventrikulärer Herzinsuffizienz führten 25 mg und 50 mg Losartan zu positiven hämodynamischen und neurohormonalen Effekten. Diese zeichnen sich durch eine Erhöhung des Herzindex und einer Erniedrigung des pulmonalen arteriellen Verschlussdrucks, systemischen Gefäßwiderstands, mittleren systemischen arteriellen Drucks und Herzfrequenz sowie einer Erniedrigung der Aldosteron- bzw. Noradrenalinspiegel im Blutkreislauf aus.
Das Auftreten eines Blutdruckabfalls war bei diesen herzinsuffizienten Patienten dosisabhängig.
Hypertoniestudien
In kontrollierten klinischen Studien reduzierte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie statistisch signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5–6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug etwa 70– 80 % des Effekts, der 5–6 Stunden nach der Gabe zu sehen war.
Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Losartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.
Losartan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen, bei jüngeren Hypertonikern (unter 65 Jahren) ebenso wie bei älteren.
LIFE-Studie
Die Losartan-Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine randomisierte, dreifach-verblindete und aktivkontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie.
Die Patienten erhielten zu Beginn randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mm Hg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan- oder Atenolol-Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertonika (nicht jedoch ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten oder Betarezeptorenblocker) in beiden Gruppen zusätzlich gegeben, um das Ziel einer vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks in beiden Gruppen zu erreichen.
Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.
Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In beiden Behandlungsgruppen kam es zu einer signifikanten, vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks. Die Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion um 13,0 % (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77–0,98) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt. Dies war hauptsächlich auf die Senkung der Schlaganfallsrate zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte das relative Risiko für einen Schlaganfall um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63–0,89) im Vergleich zu Atenolol. Die Rate der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle und Myokardinfarkte unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytrückresorption im renalen Tubulus und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in ungefähr gleichen Äquivalentmengen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion gefolgt von einer erhöhten Kalium- und Bikarbonatausscheidung über den Urin und einer Abnahme des Serumkaliumspiegels. Die Verbindung der Renin-Aldosteron-Achse erfolgt über Angiotensin II, daher führt die Koadministration eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und einem Thiazid tendenziell zu einer Umkehr des Thiazidiuretika-assoziierten Kaliumverlusts.
Innerhalb von 2 Stunden nach oraler Verabreichung beginnt die Diurese. Maximalwerte werden nach etwa 4 Stunden erreicht, die diuretische Wirkung dauert 6–12 Stunden, die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (> 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCT: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Losartan
Nach oraler Gabe wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Effekt, wobei ein aktiver Carboxylsäure – Metabolit und andere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan – Tabletten beträgt etwa 33%. Durchschnittliche Maximalkonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach einer Stunde beziehungsweise 3 bis 4 Stunden erreicht. Es zeigte sich kein klinisch signifikanter Effekt auf das Plasmakonzentration-Profil von Losartan, wenn das Arzneimittel mit einer standardisierten Mahlzeit eingenommen wird.
Verteilung
Losartan
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu > 99% an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Studien an Ratten weisen darauf hin, dass Losartan, wenn überhaupt nur schlecht die Blut-Hirn-Schranke passiert.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke, und geht in die Muttermilch über.
Biotransformation
Losartan
Rund 14% einer intravenösen oder oral verabreichten Dosis von Losartan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die Untersuchungen mit 14C-markiertem Losartan-Kalium zeigten nach oraler und intravenöser Gabe, dass die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Losartan und seinem aktiven Metaboliten zuzuschreiben ist. Bei etwa 1 % der Probanden war eine geringe Konversion von Losartan in seinen aktiven Metaboliten festzustellen.
Zusätzlich zum aktiven Metaboliten wurden inaktive Metaboliten gebildet. Dazu gehören 2 bedeutende Metaboliten, die durch Hydroxylierung der Butyl-Seitenkette gebildet wurden und 1 unbedeutender Metabolit, ein N-2 Tetrazol Glucuronid.
Elimination
Losartan
Die Plasma-Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa
600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten liegen bei etwa 74 ml/min bzw. 26 ml/min.
Wenn Losartan oral angewendet wird, werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden, und etwa 6 % der Dosis werden im Urin als aktiver Metabolit ausgeschieden. Bis zu oralen Dosen von 200 mg Losartan-Kalium ist die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten linear.
Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6 – 9 Stunden.
Während einmal täglicher Dosierung mit 100 mg akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.
Gallen- und Harnausscheidung tragen zur Elimination von Losarten und seinen Metaboliten bei. Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % in den Faeces gefunden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern wird rasch über die Nieren ausgeschieden. Wenn die Plasmaspiegel über zumindest 24 Stunden verfolgt werden, hat man gesehen, dass die Plasma -Halbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden variiert.
Mindestens 61% der oralen Dosis werden unverändert innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden.
Spezielle Patientengruppen
Losartan – Hydrochlorothiazid
Die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinen aktiven Metaboliten und die Resorption von Hydrochlorothiazid bei älteren Patienten sind nicht signifikant verschieden von jenen jüngerer hypertensiver Patienten.
Losartan
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholischer Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5fach bzw. 1,7fach höher als bei jungen männlichen Probanden.
Pharmakokinetik-Studien demonstrierten, dass sich die AUC von Losartan bei gesunden männlichen Probanden japanischer und nicht japanischer Herkunft nicht unterscheidet. Es zeigte sich jedoch die AUC des Carboxylsäure-Metaboliten (E-3174) bei beiden Gruppen unterschiedlich, wobei die Exposition bei den japanischen Probanden 1,5-fach größer war als bei den nicht japanischen Probanden. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Studien, einschließlich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenem Potential lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das toxische Potential einer Kombination von Losartan/Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe wurde in Studien zur chronischen Toxizität mit bis zu sechsmonatiger Dauer mit Ratten und Hunden bewertet. Die in diesen Studien mit der Kombination beobachteten Veränderungen wurden hauptsächlich durch den Bestandteil Losartan bewirkt. Die Verabreichung der Losartan/Hydrochlorothiazid Kombination führte zu einer Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einem Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Serum, einer Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien).
Kein Hinweis auf Teratogenität ergab sich bei Ratten oder Kaninchen bei Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid. Bei Ratten wurde fetale Toxizität, erkennbar an einem leichten Anstieg überzähliger Rippen in der F1-Generation, beobachtet, wenn weibliche Tiere vor und während der Gestation therapiert wurden. Wie auch in Studien mit Losartan allein festgestellt, kam es zu unerwünschten Wirkungen an Feten und Neonaten, wie renaler Toxizität oder Tod der Feten, wenn trächtigen Ratten während der späten Gestation und/oder Laktation Losartan-Hydrochlorothiazid verabreicht wurde.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
mikrokristalline Cellulose (E 460a)
vorverkleisterte Maisstärke
Magnesiumstearat (E 572)
Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E 171)
Macrogol 3350
Talkum (E 553b)
Eisenoxid, gelb (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25° C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
50 mg/12,5 mg : 1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 & 100 Tabletten, Kalenderpackungen von 28 Tabletten, Klinikpackungen von 50×1 & 280 (10×28) Tabletten in PVC/PVdC/PE/Al oder PVC/Aclar/Al Blisterpackungen.
HDPE-Flaschen mit Sicherheits-Schraubverschluss: 100 und 250 Tabletten.
100 mg/25 mg : 1, 7, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 & 100 Tabletten, Kalenderpackungen von 7 und 28 Tabletten und Klinikpackungen von 50×1 and 280 (10×28) Tabletten in PVC/PVdC/PE/Al oder PVC/Aclar/Al Blisterpackungen.
HDPE-Flaschen mit Sicherheits-Schraubverschluss: 30 und 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Donau-City-Straße 11, Ares Tower, Top 13
1220 Wien
Österreich
Tel.Nr.: +43/1/97007–0
Fax-Nr.: +43/1/97007–66
e-mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Losartan/HCT ratiopharm GmbH 50 mg/12,5 mg – Filmtabletten: 1–27217
Losartan/HCT ratiopharm GmbH 100 mg/25 mg – Filmtabletten: 1–27220
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 5. Oktober 2007
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 2. März 2011
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2021
Mehr Informationen über das Medikament Losartan/HCT ratiopharm GmbH 50 mg/12,5 mg - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27217
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH, Donau-City-Str. 11/Ares Tower/top 13 -, 1220 Wien, Österreich