Losartan/HCT Liconsa 100 mg/25 mg Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Losartan/HCT Liconsa 50 mg/12,5 mg Filmtabletten

Losartan/ HCT Liconsa 100 mg/25 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Losartan /HCT Liconsa 50 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 50 mg Losartan-Kalium, entsprechend 45,76 mg Losartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil: 70,31 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette

Losartan /HCT Liconsa 100 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Losartan-Kalium, entsprechend 91,52 mg Losartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil: 140,61 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Losartan /HCT Liconsa 50 mg/12,5 mg Filmtabletten: Runde gelbe Filmtablette (durchmesser 8.1 mm)

Losartan /HCT Liconsa 100 mg/25 mg Filmtabletten: Runde gelbe Filmtablette (durchmesser 10.7 mm)

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Losartan /HCT Liconsa 50 mg/12,5 mg Filmtabletten

Zur Behandlung von essenzieller Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck durch Monotherapie mit Hydrochlorothiazid oder Losartan nicht ausreichend reguliert werden kann.

Losartan/HCT Liconsa 100 mg/25 mg Filmtabletten

Zur Behandlung von essenzieller Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit einmal täglich Losartan 50 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg nicht ausreichend reguliert werden kann.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Hypertonie

Losartan/HCT Liconsa 50 mg/12,5 mg Filmtabletten

Wo es möglich ist, wird die Titration mit den einzelnen Bestandteilen (d. h. Losartan und Hydrochlorothiazid) empfohlen.

Wenn es klinisch angemessen ist, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie mit Losartan 50 mg oder Hydrochlorothiazid 12,5 mg zur festen Kombination bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend reguliert ist, erwogen werden.

Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt bei den meisten Patienten einmal täglich 1 Tablette. Für Patienten, die nicht genügend ansprechen, kann die Dosis auf einmal täglich 2 Tabletten erhöht werden. Die maximale Dosierung ist einmal täglich 2 Tabletten. Die antihypertensive Wirkung wird im Allgemeinen innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht.

Losartan/HCT Liconsa 100 mg/25 mg Filmtabletten

Die Kombination von 100 mg Losartan-Kalium/25 mg Hydrochlorothiazid wird nicht als Anfangstherapie empfohlen. Eine Tablette Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid einmal täglich wird für diejenigen Patienten empfohlen, die nicht ausreichend auf die Kombination 50 mg Losartan-Kalium/12,5 mg Hydrochlorothiazid, einmal täglich verabreicht, ansprechen. Die antihypertensive Wirkung wird im Allgemeinen innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht.

Besondere Patientengruppen:

Anwendung bei älteren Patienten: Eine anfängliche Dosisanpassung ist nicht notwendig. Die Erfahrung bei dieser Gruppe ist begrenzt.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialysepatienten : Eine anfängliche Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen (d. h. Creatinin-Clearance 30 - 50 ml/min) nicht notwendig. Losartan/Hydrochlorothiazid Filmtabletten sind nicht für Patienten unter Hämodialyse empfohlen. Losartan/HCT Filmtabletten dürfen nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (d. h. Creatinin-Clearance ≤30 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlus: Losartan-/ HCT sollte bei Patienten mit intravaskulärer Volumendepletion (z. B. die mit hochdosierten Diuretika behandelt werden) nicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Losartan/HCT ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre): Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung

Die Tablette sollte mit einer ausreichenden Flüssigkeitsmenge (z. B. ein Glas Wasser) geschluckt werden. Losartan/HCT Liconsa kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Losartan, Sulfonamid-Derivate (wie Hydrochlorothiazid), oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Therapieresistente Hypokaliämie oder Hyperkalziämie

• Schwere Einschränkung der Leberfunktion, Cholestase und obstruktive Erkrankungen der

  Gallenwege

• Therapierefraktäre Hyponatriämie
• Symptomatische Hyperurikämie/Gicht
• Zweites und drittes Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) - Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance <30ml/min) - Anurie

• Die gleichzeitige Anwendung von Losartan/HCT Liconsa mit Aliskiren-haltigen

  Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Losartan

Angioödem

Patienten mit einem Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) in der Vorgeschichte sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypotonie und intravasaler Flüssigkeitsverlust

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor der Gabe von Losartan/HCT Liconsa Filmtabletten ausgeglichen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Störungen des Elektrolythaushalts

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein Elektrolytungleichgewicht vor, das ausgeglichen werden sollte. Deshalb sollten die Serum-Kaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigen Salzersatz mit Losartan/HCT wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose kommt, sollte Losartan/HCT Liconsa bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte mit Vorsicht eingesetzt werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung. Daher ist Losartan/HCT Liconsa bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Auf Grund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin- Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung).

Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere mit Vorsicht eingesetzt werden.

Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan/HCT Liconsa Filmtabletten nicht empfohlen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden

Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.

Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht, wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko eines starken arteriellen Blutdruckabfalls und einer (oft akuten) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Ethnische Unterschiede

Wie bei ACE-Hemmern beobachtet, sind Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.

Möglicherweise liegt das an einer höheren Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der Population von Hypertonikern mit schwarzerHautfarbe.

Schwangerschaft:

Eine Therapie mit AIIRA sollte während einer Schwangerschaft nicht eingeleitet werden. Sofern das Fortsetzen der Therapie mit AIIRA nicht als unentbehrlich betrachtet wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Behandlung, die ein nachgewiesenes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft hat, umgestellt werden. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit AIIRA sofort beendet werden und gegebenenfalls eine alternative Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Hydrochlorothiazid

Hypotonie und Elektrolyt-/Flüssigkeitsungleichgewicht

Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann es bei einigen Patienten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen einer Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts beobachtet werden, wie z. B. Flüssigkeitsverlust, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei zusätzlichem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Regelmäßige Bestimmungen der Elektrolyte im Serum sollten in angemessenen zeitlichen Abständen bei solchen Patienten durchgeführt werden. Bei heißem Wetter kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshyponatriämie auftreten.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Eine Thiazid-Therapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika einschließlich Insulin kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazid-Therapie manifest werden.

Thiazide können zu einer Erniedrigung der Kalziumausscheidung über den Urin und zu einer vorübergehenden geringen Erhöhung des Serum-Kalziums führen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann ein Hinweis auf eine unerkannte Nebenschilddrüsenüberfunktion sein. Bevor Nebenschilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden, sollten Thiazide abgesetzt werden.

Unter einer Diuretikabehandlung mit Thiaziden kann es zu einer Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid- Werte kommen.

Eine Thiazid-Therapie kann bei einigen Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gicht verursachen. Da Losartan den Harnsäuregehalt reduziert, kann die Kombination von Losartan und Hydrochlorothiazid die durch Diuretika induzierte Hyperurikämie abschwächen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder einer progressiven Lebererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht angewendet werden, da sie eine intrahepatische Cholestase verursachen können und da kleine Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zum hepatischen Koma führen können.

Losartan/HCT Liconsa ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschluss-glaukom führen kann. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Losartan/HCT Liconsa so schnell wie möglich abgesetzt werden. Umgehende medizinische oder operative Behandlungen müssen bei länger anhaltendem unkontrolliertem Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren, die die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin in der Krankengeschichte ein.

Sonstiges

Bei Patienten unter Thiaziden kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, unabhängig davon, ob eine Allergie oder ein Bronchialasthma in der Vorgeschichte bekannt ist oder nicht. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Die Anwendung des Arzneimittels Losartan/HCT Liconsa Filmtabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sonstige Bestandteile

Das Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Losartan

Es wurde berichtet, dass Rifampicin und Fluconazol die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten verringern. Die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist unbekannt.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid) von Kalium- oder kaliumhaltigen Salzergänzungsmitteln, zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Natriumausscheidung beeinflussen, kann die Lithiumausscheidung reduziert werden. Deshalb sollte eine sorgfältige Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels bei gleichzeitiger Anwendung von Lithiumsalzen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten stattfinden.

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht steroidale Antirheumatika, NSAR (d. h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung und nicht-selektive NSAR) gleichzeitig angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Besonders bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSAR zu einem erhöhtem Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens und eines Anstiegs des Serum-Kaliums führen. Diese Kombinationen sollten mit Vorsicht besonders bei älteren Patienten angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion, die mit nicht steroidalen Antirheumatika einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, behandelt werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Veränderungen der Nierenfunktion sind im Allgemeinen reversibel.

Andere eine Hypotonie verursachende Substanzen wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen, Amifostin: Gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln, deren Haupt- oder Nebenwirkung die Blutdrucksenkung ist, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1)

Hydrochlorothiazid

Bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Arzneimittel mit Thiazid-Diuretika kann es zu Wechselwirkungen kommen:

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva:

Eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin):

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Metformin sollte aufgrund des Risikos einer Laktatazidose durch eine durch HCT verursachte mögliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Andere antihypertensive Arzneimittel:

Additiver Effekt.

Colestyramin und Colestipol Resin

Bei gleichzeitiger Gabe von anionischen Austauscherharzen wird die Resorption von Hydrochlorothiazid gestört. Einzeldosen von entweder Colestyramin- oder Colestipolharzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 % bzw. 43 %.

Kortikosteroide, ACTH:

Verstärkter Elektrolytverlust, vor allem Hypokaliämie.

Blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adrenalin):

Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht in einem Ausmaß, das deren Anwendung ausschließen würde.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin):

Mögliche Wirkungsverstärkung der Muskelrelaxanzien.

Lithium:

Diuretische Arzneimittel reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen dadurch stark das Risiko für eine Lithium-Toxizität; eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen.

Arzneimittel, zur Behandlung der Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazol, Allopurinol) Eine Dosisanpassung urikosisch wirkender Arzneimittel kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid den Spiegel der Serum-Harnsäure anheben kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazol kann notwendig sein. Die Koadministration von Thiaziden kann die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperidin):

Durch abnehmende gastroinstestinale Motilität und Entleerungsrate des Magens wird die Bioverfügbarkeit der Diuretika vom Thiazid-Typ erhöht.

Zytotoxische (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)Thiazide können die renale Exkretion von Zytostatika reduzieren und so deren myelosuppressive Effekte verstärken.

Salizylate:

Bei hohen Dosen von Salizylaten kann Hydrochlorothiazid die toxischen Effekte der Salizylate auf das zentrale Nervensystem erhöhen.

Methyldopa:

Es gab vereinzelt Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.

Cyclosporin:

Gleichzeitige Anwendung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartige Komplikationen erhöhen.

Digitalisglykoside:

Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Arzneimittel, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden: Regelmäßiges Überwachen des Serum-Kaliums und des EKGs wird bei Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika) sowie mit den folgenden, Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) induzierenden Arzneimitteln (einschl. einiger Antiarrhythmika) empfohlen, da Hypokaliämie als prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) gilt:

• Klasse Ia Antiarrythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid).
• Klasse III Antiarrythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).

• Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin,

  Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).

• Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin bei intravenöser Anwendung,

  Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Terfenadin, Vincamin bei intravenöser Anwendung). Kalziumsalze:

Thiaziddiuretika können die Serum-Kalzium-Spiegel aufgrund verminderter Exkretion erhöhen. Wenn Kalziumersatzmittel verordnet werden müssen, sollte der Serum-Kalzium-Spiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.

Arzneimittel/Labor-Test-Wechselwirkungen:

Wegen ihrer Wirkung auf den Kalzium-Stoffwechsel können Thiazide Nebenschilddrüsenfunktionstests beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Carbamazepin:

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische Überwachung und die Überwachung der biologischen Funktionen ist erforderlich.

Jodhaltige Kontrastmittel:

Im Falle einer Diuretika-induzierten Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, besonders bei hohen Dosen des jodhaltigen Mittels. Die Patienten sollten vor der Anwendung rehydriert werden.

Amphotericin B (parenteral), Kortikosteroide, ACTH, stimulierende Laxanzien oder Glycyrrhizin (Bestandteil der Lakritze):

Hydrochlorothiazid kann die Störung des Elektrolythaushaltes intensivieren, insbesondere eine Hypokaliämie.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA):

Die Anwendung von AIIRA wird während des ersten Schwangerschaftsdrittels nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRA ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologischen Belege bezüglich des Risikos von Teratogenität nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftsdrittels waren nicht beweisfähig, aber ein geringer Anstieg des Risikos kann nicht ausgeschlossen werden. Während keine kontrollierten epidemiologischen Daten für das Risiko mit Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren (AIIRA) verfügbar sind, können ähnliche Risiken für diese Gruppe von Arzneimitteln bestehen. Sofern das Fortsetzen der Therapie mit AIIRA nicht als unentbehrlich betrachtet wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Behandlung, die ein nachgewiesenes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft hat, umgestellt werden. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit AIIRA sofort beendet werden und gegebenenfalls eine alternative Behandlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die AIIRA-Behandlung während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels Fetustoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, Verlangsamung der Schädelverknöcherung) und Neugeborenentoxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) beim Menschen verursachen kann.(siehe auch Abschnitt 5.3)

Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel eine Exposition gegenüber AIIRA stattgefunden haben, wird eine Ultraschallkontrolle der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRA eingenommen haben, sollten streng auf Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimesters. Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Basierend auf dem pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann die Anwendung während des zweiten und dritten Trimester die feto-plazentaren Perfusion beeinträchtigen und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushaltes und Thrombozytopenie führen.

Hydrochlorothiazid sollte nicht für Schwangerschafts-Ödem, Schwangerschafts-Bluthochdruck oder Präeklampsie aufgrund des Risikos einer Verringerung Plasmavolumen und Plazenta Hypoperfusion, ohne günstige Wirkung auf den Verlauf der Erkrankung, verwendet werden. Hydrochlorothiazid sollte für essentielle Hypertonie bei schwangeren Frauen nur in seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung verwendet werden könnten verwendet werden.

Stillzeit:

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA):

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan/HCT Liconsa in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan/HCT Liconsa nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Verwendung von Losartan/HCT Liconsa während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Losartan/HCT Liconsa während der Stillzeit verwendet wird, sollte die Dosierung so niedrig wie möglich gehalten werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Allerdings ist bei aktiver Teilnahme am Straßenverkehr oder Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass unter einer antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden, wenn es angemessen erschien, nach Organsystem und Häufigkeit gemäß der folgenden Regeln klassifiziert:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100, <1/10

Gelegentlich: ≥1/1.000, <1/100

Selten: ≥1/10.000, <1/1.000

Sehr selten: <1/10.000

nicht bekannt : Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar In klinischen Studien mit Losartan-Kalium-Salz und Hydrochlorothiazid wurden keine unerwünschten Ereignisse eigens wegen dieser Kombination der Substanzen beobachtet. Die unerwünschten Ereignisse waren auf solche beschränkt, die früher mit Losartan-Kalium-Salz und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet wurden.

In kontrollierten klinischen Studien zur essenziellen Hypertonie war Schwindel das einzige unerwünschte Ereignis, das als substanzbezogen berichtet wurde, und mit einer 1 % größeren Häufigkeit bei mit Losartan und Hydrochlorothiazid behandelten Patienten auftrat als bei Placebo.

Neben diesen Effekten wurden weitere Nebenwirkungen nach Markteinführung wie folgt berichtet:

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis

Untersuchungen

Selten : Hyperkaliämie, Erhöhung der ALT

Die folgenden, unter den Einzelkomponenten beobachteten Nebenwirkungen können potenzielle Nebenwirkungen von Losartan/Hydrochlorothiazid sein:

Losartan

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Purpura Schönlein-Henoch, Ekchymose, Hämolyse

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Urtikaria

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, Gicht

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Angst, Angststörung, Panikstörung, Verwirrtheit, Depression, abnormale Träume, Schlafstörungen, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Gelegentlich: Nervosität, Paraesthesie, periphere Neuropathie, Tremor, Migräne, Synkope

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehtrübung, Brennen oder Stechen in den Augen, Konjunktivitis, Verschlechterung der Sehschärfe

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Sternalgie, Angina pectoris, AV-Block 2. Grades, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Palpitationen, Arrhythmien (Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern)

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vasculitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, obere Atemwegsinfektion, Nasenverstopfung, Sinusitis, Sinus-Störungen Gelegentlich: Rachenbeschwerden, Pharyngitis, Laryngitis, Dyspnoe, Bronchitis, Epistaxis, Rhinitis, respiratorische Kongestion

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Nausea, Diarrhö, Dyspepsie

Gelegentlich: Obstipation, Zahnschmerzen, Mundtrockenheit, Blähungen, Gastritis, Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt : Leberfunktionsstörungen

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Erröten, Photosensitivität, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Schwitzen

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Myalgie

Gelegentlich: Armschmerzen, Gelenkschwellung, Knieschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerz, Schulterschmerzen, Steifigkeit, Arthralgie, Arthritis, Coxalgie, Fibromyalgie, Muskelschwäche Nicht bekannt: Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nykturie, Polyurie, Harnwegsinfektion

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: verminderte Libido, Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Erschöpfung, Brustschmerz

Gelegentlich: Gesichtsödem, Fieber

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, leichte Verringerung des Hämatokrit und Hämoglobin Gelegentlich: leichte Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininserumwerte

Sehr selten: Anstieg der Leberenzyme und des Bilirubins.

Hydrochlorothiazid

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Purpura, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Zephalgie

Augenerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehende Sehtrübung, Xanthopsie

Häufigkeit nicht bekannt: Aderhauterguss

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: nekrotisierende Angiitis (Vasculitis, Hautvasculitis)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Atemnot einschließlich Pneumonitis und Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Sialoadenitis, Krämpfe, Magenirritation, Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Ikterus (intrahepatische Cholestatis), Pankreatitis

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Photosensitivität, Urtikaria, toxische Epidermisnekrolyse

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Glukosurie, interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber, Schwindel

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1 ).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 Wien, Fax: +43 (0) 50 555 36207 http://www.basg.gv.at/ anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosis mit Losartan/HCT Liconsa vor. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Therapie mit Losartan/HCT Liconsa muss abgebrochen und der Patient streng überwacht werden. Vorgeschlagene Maßnahmen beinhalten induziertes Erbrechen, falls die Einnahme erst kürzlich erfolgte, sowie Korrektur von Dehydrierung, Elektrolytstörungen, hepatischem Koma und Blutdruckabfall entsprechend den Leitlinien.

Losartan

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinliche Symptome sind Blutdruckabfall und Tachykardie; Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten. Wenn ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten sollte, sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Hydrochlorothiazid

Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind diejenigen, die durch einen Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochloridämie, Hyponatriämie) und eine Dehydrierung auf Grund von starker Diurese verursacht werden. Wurde zusätzlich Digitalis angewendet, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken.

Der Anteil an Hydrochlorothiazid, der durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist nicht bekannt

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C 09 DA 01.

Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Kombination

Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten, Losartan-Kalium und einem Thiaziddiuretikum; Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Inhaltsstoffe hat eine additive antihypertensive Wirkung, die den Blutdruck in stärkerem Maße senkt, als jeder Bestandteil allein.

Die antihypertensive Wirkung der Losartan/Hydrochlorothiazid-Kombination hält für einen 24-stündigen Zeitraum an.

Losartan

Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT₁)- Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das primäre aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante für die Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT₁-Rezeptor, der in vielen Geweben vorkommt (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren und Herz), und ruft einige wichtige biologische Aktionen hervor, einschließlich Gefäßverengung und Aldosteronfreisetzung. Angiotensin II stimuliert auch die Vermehrung der glatten Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv den AT₁-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein aktiver Carboxylsäuremetabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Funktionen von Angiotensin II, ungeachtet dessen Ursprungs oder Synthesewegs.

Losartan-Kalium besitzt keine agonistische Wirkung, und es blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bedeutend für die kardiovaskuläre Regulation sind. Zudem wird das Enzym ACE (Kininase II), welches Bradykinin abbaut, nicht durch Losartan gehemmt. Demzufolge gibt es keine Zunahme der Bradykinin-bedingten unerwünschten Wirkungen.

Während der Verabreichung von Losartan führt die Hemmung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Reninaktivität im Plasma (PRA). Die Zunahme der PRA führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Zunahme bleibt die blutdrucksenkende Wirkung und die Verminderung der Aldosteronkonzentration im Plasma erhalten, was auf eine wirkungsvolle Blockade der Angiotensin-II-Rezeptoren hinweist. Nach Absetzen von Losartan fielen die PRA- und Angiotensin II-Werte innerhalb von 3 Tagen zurück auf die Baselinewerte.

Sowohl Losartan-Kalium als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel höhere Affinität zum AT₁ -Rezeptor als zum AT₂-Rezeptor. Im Gewichtsverhältnis ist der aktive Metabolit 10- bis 40-mal wirksamer als Losartan.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Hypertonie-Studien

In kontrollierten klinischen Studien erzeugte die einmal tägliche Gabe von Losartan-Kalium bei Patienten mit leichter bis mäßiger essenzieller Hypertonie eine statistisch signifikante Verminderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Blutdruckmessungen 24 Stunden nach der Dosis verglichen mit 5 - 6 Stunden nach der Dosis zeigten eine Blutdruckverminderung über 24 Stunden; der natürliche Tagesrhythmus wurde beibehalten. Die Blutdruckverminderung am Ende des Dosisintervalls betrug etwa 70 – 80 % der Wirkung, die nach 5 - 6 Stunden nach der Dosis beobachtet wurde.

Ein Absetzen der Behandlung mit Losartan-Kalium hatte keinen abrupten Wiederanstieg des Blutdrucks (Rebound) zur Folge. Trotz der erheblichen Blutdrucksenkung hatte Losartan-Kalium keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Herzfrequenz.

Losartan-Kalium ist bei Männern und Frauen und bei jüngeren (unter 65-jährigen) und älteren Hypertonikern gleich wirksam.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide wirken auf die Reabsorptionsmechanismen für Elektrolyte im Nierentubulus und erhöhen die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa gleichem Ausmaß.

Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion. Daraus folgt eine Erhöhung des Kalium im Urin und des Bicarbonatverlustes und eine Senkung des Serumkalium. Die Renin-Aldosteron-Verknüpfung wird von Angiotensin II vermittelt, weshalb die gleichzeitige Gabe von einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dazu führt, den Kaliumverlust, der mit Thiaziddiuretika verbunden ist, umzukehren.

Die Diurese beginnt nach 1 - 2 Stunden. Die diuretische Wirkung dauert, abhängig von der Dosis, 10 - 12 Stunden an, die antihypertensive Wirkung bis zu 24 Stunden.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Losartan:

Resorption:

Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem first-pass Metabolismus, wobei ein aktiver Carboxylsäuremetabolit und weitere inaktive Metabolite gebildet werden. Spitzenplasmakonzentrationen von Losartan-Kalium und seines aktiven Metaboliten werden nach 1 Stunde beziehungsweise nach 3 - 4 Stunden erreicht.

Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Kalium beträgt ungefähr 33 %.

Distribution:

Sowohl Losartan-Kalium als auch sein aktiver Metabolit sind zu ≥ 99 % an Plasmaproteine gebunden, vor allem an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan-Kalium beträgt 34 Liter.

Biotransformation:

Ungefähr 14 % einer intravenös oder oral verabreichten Dosis von Losartan-Kalium werden zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan-Kalium wird die zirkulierende Plasmaradioaktivität hauptsächlich auf Losartan-Kalium und seinen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Bei ungefähr 1 % der Patienten wurde eine geringe Umwandlung von Losartan-Kalium zu dem aktiven Metaboliten beobachtet. Elimination:

Die Plasma-Clearance von Losartan-Kalium beträgt ungefähr 600 ml/Minute und von seinem aktiven Metaboliten 50 ml/Minute. Nach oraler Einnahme nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan-Kalium und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell ab mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 bzw. 6 – 9 Stunden.

Die renale Clearance von Losartan-Kalium beträgt ungefähr 74 ml/Minute und von seinem aktiven Metaboliten 26 ml/Minute. Bei oraler Gabe von Losartan-Kalium werden ungefähr 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden und ungefähr 6 % der Dosis wird als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Sowohl Ausscheidung durch Galle als auch durch Urin trägt zur Eliminierung von Losartan-Kalium und seiner Metaboliten bei. Nach oraler Einnahme von ¹⁴C-markiertem Losartan-Kalium werden beim Menschen 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % im Stuhl wiedergefunden. Nach intravenöser Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan-Kalium werden ungefähr 43 % der Radioaktivität im Urin und 50 % im Stuhl wiedergefunden.

Linearität:

Die Pharmakokinetik von Losartan-Kalium und seines aktiven Metaboliten ist linear bei oralen Losartan-Kalium-Dosen bis zu 200 mg.

Während der einmal täglichen Gabe wird weder Losartan-Kalium noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma akkumuliert.

Eigenschaften bei Patienten:

Bei älteren Hypertonikern unterscheiden sich die Plasmakonzentrationen von Losartan-Kalium und seinem aktiven Metaboliten nicht entscheidend von denen, die in jüngeren Patienten festgestellt wurden.

Bei weiblichen Hypertonikern waren die Plasmawerte von Losartan-Kalium bis zu zweimal höher als bei männlichen Hypertonikern, während die Plasmawerte für den aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschiedlich waren.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmawerte von Losartan-Kalium und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5- bzw. 1,7-mal höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Plasmakonzentrationen von Losartan-Kalium sind bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance über 10 ml/Minute nicht verändert. Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ist die AUC für Losartan-Kalium bei Hämodialysepatienten etwa zweimal so hoch.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Hämodialyse unterliegender Patienten nicht verändert.

Weder Losartan-Kalium noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Hydrochlorothiazid:

Resorption:

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid zu ungefähr 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt ungefähr 70 %. Spitzenplasmakonzentrationen werden normalerweise nach 2 - 5 Stunden gemessen.

Distribution:

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 l/kg.

Biotransformation:

Bei normalen Probanden wird Hydrochlorothiazid renal zu mehr als 95 % unverändert ausgeschieden.

Elimination:

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion ungefähr 6 - 8 Stunden. Bei Nierenfunktionsstörungen ist sie erhöht und beträgt ungefähr 20 Stunden bei terminaler Niereninsuffizienz.

Bioverfügbarkeit:

Die begleitende Gabe von Hydrochlorothiazid und Losartan scheint die Pharmakokinetik beider Wirkstoffe bei gesunden Personen nicht zu beeinflussen.

Es wurde gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter AUC_inf und C_max für Losartan und seinen aktiven Metaboliten E-3174 und AUC_inf, C_max und Urinrecovery0-24 für Hydrochlorothiazid bioequivalent waren, wenn die einzelnen Bestandteile mit dem fixen Kombinationsprodukt verglichen wurden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das toxische Potential der Kombination von Losartan/Hydrochlorothiazid wurde in chronischen Toxizitätsstudien mit bis zu 6 Monaten Dauer an Ratten und Hunden nach oraler Gabe bewertet und die Veränderungen, die in diesen Studien mit der Kombination beobachtet wurden, wurden hauptsächlich von der Losartan-Komponente verursacht. Die Gabe der Losartan/Hydrochlorothiazid-Kombination verursachte eine Abnahme bei den Parametern der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen Anstieg der Harnsäure-N im Serum, eine Abnahme des Herzgewichts (ohne histologische Wechselbeziehung) und gastrointestinale Veränderungen (Läsionen der Tunica mucosa, Geschwüre, Erosionen, Hämorrhagien). Es gab keinen Hinweis für Teratogenizität bei Ratten oder Kaninchen, die mit der Losartan/Hydrochlorothiazid-Kombination behandelt wurden. Es wurde fetale Toxizität beobachtet, nachgewiesen durch einen leichten Anstieg von überzähligen Rippen bei der F1-Generation, wenn Weibchen vor und während der Schwangerschaft behandelt wurden. Unerwünschte fetale und neonatale Wirkungen, einschließlich Nierentoxizität und Fetustod traten auf, wie bei Studien mit Losartan allein beobachtet, als schwangere Ratten während der späten Schwangerschaft und/oder Stillzeit mit der Losartan/Hydrochlorothiazid-Kombination behandelt wurden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern:

• mikrokristalline Cellulose
• vorverkleisterte Stärke (Maisstärke)
• Lactose-Monohydrat
• Magnesiumstearat

Film:

• Hydroxypropylcellulose
• Hypromellose
• Titandioxid (E 171)
• Eisenoxid, gelb (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30º C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente Aluminium-PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen.

Losartan/HCT Liconsa 50 mg/12,5 mg Filmtabletten

Packungsgrößen: 7, 28, 30, 50, 56, 50 x 1 (Einzeldosisbehältnis), 90, 98 (Klinikpackung), 100 (Klinikpackung) und 112 Filmtabletten.

HDPE-Flasche mit PP-Schraubverschluss mit integriertem Kieselgel als Trockenmittel in Packungen mit 112 und 120 Filmtabletten.

Losartan/HCT Liconsa 100 mg/25 mg Filmtabletten

Packungsgrößen: 7, 28, 30, 50, 56, 90, 98 (Klinikpackung), 100 (Klinikpackung), 112, und 280 (Klinikpackung) Filmtabletten.

HDPE-Flasche mit PP-Schraubverschluss mit integriertem Kieselgel als Trockenmittel in Packungen mit 112 und 120 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

LABORATORIOS LICONSA, S. A.

C/ Dulcinea S/N, 28805 Alcalá de Henares, Madrid, Spain

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Losartan/HCT Liconsa 50 mg/12,5 mg Filmtabletten: 1-27843

Losartan/ HCT Liconsa 100 mg/25 mg Filmtabletten: 1-27844

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.11.2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20.12.2013

10. STAND DER INFORMATION

06/2021