Loniten 5 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlene Initialdosis beträgt 5 mg pro Tag.

Später kann die Dosierung bis auf 20 mg, danach auf 40 mg täglich (in einer oder zwei getrennten täglichen Dosen) gesteigert werden, wenn es für die optimale Blutdruckkontrolle erforderlich ist. Die Dosissteigerungen sollten in Schritten von 5 bis 10 mg Minoxidil pro Tag in dreitägigen oder längeren Abständen durchgeführt werden.

Wenn eine Dosis von 50 mg Minoxidil pro Tag erreicht ist, kann die Steigerungsrate 25 mg Minoxidil pro Tag betragen.

Die Abstände zwischen stufenweisen Dosisänderungen sollten zumindest drei Tage betragen. Wenn eine raschere Blutdrucksenkung erforderlich ist, können bei sorgfältiger Beobachtung des Patienten (ständige Blutdruckkontrolle) Dosiserhöhungen um jeweils 5 mg Minoxidil alle sechs Stunden vorgenommen werden.

Empfohlene Höchstdosis: 100 mg pro Tag

Begleittherapie

Vor der erstmaligen Verabreichung von Loniten wird empfohlen, den Patienten auf eine Behandlung mit einem Diuretikum und einem Betablocker einzustellen. Wird ein anderes Sympatholytikum wie z. B. Labetalol, Methyldopa oder Clonidin angewendet, so sollte die Anfangsdosis von Loniten kleiner sein.

Bei Dialysepatienten ist die zusätzliche Gabe von Diuretika im Allgemeinen nicht notwendig. Bei Patienten unter 12 Jahren und bei Patienten mit trotz Glykosidgabe nicht ausreichend kompensierter Herzinsuffizienz kann auf die Gabe eines Sympatholytikums verzichtet werden.

Diuretika

Die Therapie mit Loniten muss mit einer ausreichenden diuretischen Behandlung unterstützt werden, um einen ausgeglichenen Salz- und Wasserhaushalt bei allen Nichtdialysepa­tienten zu gewährleisten. Die Dosierung ist der Loniten Therapie entsprechend anzupassen.

Wenn bei der Gabe von Thiaziddiuretika oder Chlortalidon dennoch eine übermäßige Wasserretention mit einer Gewichtszunahme von mehr als 2 kg erfolgt, sollte Spironolacton mit verabreicht oder auf Furosemid umgestellt werden. Bei Kindern und Jugendlichen sollte das Diuretikum dem Körpergewicht entsprechend dosiert werden.

Sympatholytika

Um eine Erhöhung der Herzfrequenz mit Loniten zu vermeiden, werden zu Beginn der Therapie mit Loniten die meisten Patienten ein Betasympatholytikum benötigen. Medikamente der Wahl sind Betarezeptoren­blocker in einer Dosierung entsprechend 80 bis 160 mg Propranolol pro Tag für Erwachsene. Höhere Dosen können benötigt werden, wenn die Herzfrequenz bei bereits mit Betarezeptoren­blockern behandelten Patienten um mehr als 20 Schläge pro Minute ansteigt oder wenn bei gleichzeitiger Einleitung der Therapie mit Loniten und einem Betarezeptoren­blocker die Herzfrequenz um mehr als 10 Schläge pro Minute zunimmt. Sind Betarezeptoren­blocker kontraindiziert, so können Methyldopa (250 bis 500 mg 2 mal täglich) oder Clonidin (0,15 mg 2 mal täglich) eingesetzt werden. Die Therapie mit diesen Arzneimitteln sollte jedoch mindestens 24 Stunden vor Beginn der Loniten-Therapie begonnen werden.

Besondere Patientengruppen

Kinder unter 12 Jahren

Die Anwendung von Minoxidil bei Kindern ist auf Kinder mit schwerer Hypertonie in Verbindung mit Zielorganschäden beschränkt, sofern eine Behandlung mit anderen Therapien erfolglos war. Es ist ausdrücklich festzuhalten, dass die Erfahrungen mit Kindern, v. a. mit Kleinkindern, sehr begrenzt sind. Die Dosierungsempfeh­lungen können zum gegenwärtigen Zeitpunkt nur als eine grobe Richtlinie für die Behandlung angesehen werden, da sie auf einigen wenigen Fallberichten und Studien an einer geringen Zahl von Kindern beruhen. Eine sorgfältige Dosistitration ist wesentlich.

Die empfohlene Anfangsdosierung basierend auf diesen Berichten beträgt 0,2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag in einer einzelnen oder zwei getrennten Dosen. Eine vorsichtige Dosissteigerung mit Schritten von 0,1 bis 0,2 mg pro kg Körpergewicht in dreitägigen oder längeren Abständen bis zur optimalen Blutdruckkontrolle ist erforderlich. Der wirksame Dosisbereich ist 0,25 bis 1,0 mg/kg pro Tag.

Eine maximale Tagesdosis von 50 mg sollte nicht überschritten werden.

Die Behandlung mit Minoxidil bei Kindern sollte immer nur unter Aufsicht eines entsprechenden Spezialisten im Krankenhaus begonnen werden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Obwohl keine Studien bezüglich eines Zusammenhanges zwischen dem Alter und der Wirksamkeit von Minoxidil vorliegen, reagieren ältere Personen möglicherweise stärker auf den blutdrucksenkenden Effekt. Zusätzlich dürfte das Risiko einer Minoxidil-induzierten Hypothermie bei älteren Menschen erhöht sein. Da sich die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter verschlechtern kann, wird empfohlen, die Dosierung von Minoxidil initial so gering wie möglich zu halten und die Patienten entsprechend zu überwachen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination von Minoxidil reduziert. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatininclearance < 30 ml/min) oder bei Dialysepatienten kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe auch Abschnitt 4.4). Loniten sollte nach der Dialyse oder mindestens 2 Stunden vor Beginn der Dialyse eingenommen werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden, wobei die Therapie mit einer reduzierten Dosis einmal täglich begonnen und in weiterer Folge auf die niedrigste wirksame Dosis zur Erreichung der gewünschten therapeutischen Wirkung titriert werden sollte (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Loniten Tabletten sind mit Flüssigkeit einzunehmen.

Die tägliche Loniten-Dosis kann als Einzelgabe oder aufgeteilt auf zwei Tagesgaben eingenommen werden.

Beträgt die gewünschte Senkung des diastolischen Blutdrucks jedoch mehr als 30 mmHg, so sollte die Dosierung auf zwei Gaben verteilt werden, um die täglichen Blutdruckschwan­kungen möglichst klein zu halten.

Die Einstellung mit Minoxidil sollte in einer Spezialambulanz oder -klinik vorgenommen werden. Regelmäßige Kontrollunter­suchungen durch die genannten Institutionen müssen gewährleistet sein.

Nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung ist Loniten zur dauernden Anwendung geeignet.

Die Beendigung der Loniten-Therapie soll ausschleichend erfolgen („Rebound-Effekt“).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Minoxidil oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Phäochromozytom (aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung von Minoxidil kann die Katecholaminse­kretion des Tumors angeregt werden) akuter Herzinfarkt labile Hypertonie pulmonale Hypertonie infolge einer Mitralstenose bestehender Perikarderguss

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht ist geboten bei

bereits bestehender Koronar- oder Herzinsuffizienz Angina pectoris herabgesetzter Nierenfunktion bzw. Nierenversagen: Die Dosis ist entsprechend der Wirkung zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit Ödemneigung

Myokardinfarkt

Patienten nach einem Myokardinfarkt dürfen erst dann mit Loniten behandelt werden, wenn sich ihr Zustand stabilisiert hat.

Angina pectoris

Loniten darf bei Patienten mit Angina pectoris nur mit Vorsicht angewendet werden.

Da Minoxidil ein Vasodilatator ist, kann eine Reflextachykardie auftreten und bei Patienten mit entsprechendem Risiko auch zu Angina pectoris führen. Die durch Loniten verursachte Reflextachykardie kann Angina-pectoris-Symptome bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verstärken.

Zur Prophylaxe oder Abschwächung einer möglichen Tachykardie beziehungsweise einer Angina pectoris sollte Loniten zusammen mit einem Betablocker oder einem anderen Sympathikusblocker verabreicht werden.

EKG-Veränderungen

Schon bald nach Beginn einer Behandlung mit Loniten zeigen etwa 60 % der Patienten EKG-Veränderungen bezüglich Richtung und Größe der T-Wellen. Stärkere Veränderungen können auch das ST-Segment betreffen ohne gleichzeitige Hinweise auf eine Ischämie. Diese asymptomatischen Veränderungen (T-Inversionen) bilden sich normalerweise unter Weiterführung der Behandlung mit Loniten zurück. Bei Absetzen der Behandlung mit Loniten normalisiert sich das EKG wieder auf die Ausgangssituation vor der Behandlung.

Blutbildverände­rungen

Thrombozytopenie und Leukopenie wurden in seltenen Fällen beschrieben.

Perikarditis/Pe­rikarderguss

Obwohl es keinen eindeutigen Beweis für einen Kausalzusammenhang gibt, wurde des Öfteren über das Auftreten von Perikarditis in Verbindung mit der Einnahme von Minoxidil berichtet.

Ein Perikarderguss und gelegentlich eine Perikardtamponade wurden bei etwa 3 – 5 % der mit Loniten behandelten Patienten ohne Dialyse beschrieben. Während der Perikarderguss in vielen Fällen mit anderen möglichen Ätiologien in Zusammenhang gebracht werden kann, gab es auch Fälle, wo diese anderen möglichen Ursachen für einen Perikarderguss nicht vorlagen. Die Patienten sind hinsichtlich der Symptome eines Perikardergusses genau zu überwachen, um bei diesbezüglichem Verdacht entsprechende Untersuchungen (unter anderem Echokardiographie) durchführen zu können. Stärkere diuretische Therapie, Dialyse, Herzbeutelpunktion und/oder chirurgische Intervention können indiziert sein. Bleibt der Erguss dennoch bestehen, ist das Absetzen von Loniten zu erwägen – dies unter Anwendung anderer Mittel zur Kontrolle der Hypertonie und Berücksichtigung des klinischen Zustandes des Patienten.

Salz- und Flüssigkeitsre­tention

Bei alleiniger Anwendung kann Loniten zu einer signifikanten Salz- und Flüssigkeitsre­tention und damit zu klinischen Zeichen wie Ödemen und zu einer Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz bis zur Dekompensation bei manchen Patienten führen. Zur Prophylaxe der Flüssigkeitsre­tention muss Loniten daher zusammen mit einem Diuretikum verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Es kann zu einer Hämodilution kommen, die zu einer vorübergehenden Verminderung von Hämatokrit und Hämoglobin sowie der Erythrozytenzahl (zunächst um ca. 7 %, um dann auf Werte vor der Behandlung zurückzugehen), führt. Gleichzeitig ist die Kochsalzzufuhr zu reduzieren, und es sind regelmäßige Kontrollen des Gewichts sowie des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts durchzuführen. Sollte dies nicht genügen, so ist das Absetzen von Loniten zu erwägen – dies unter Anwendung anderer Mittel zur Kontrolle der Hypertonie und Berücksichtigung des klinischen Zustandes des Patienten.

Eine stärkere Salz- und Flüssigkeitsre­tention (mehr als 1 – 1,5 kg) kann die Wirksamkeit von Loniten vermindern. Daher sollten die Patienten unbedingt angewiesen werden, auf die Einhaltung der Diuretika Therapie zu achten, und kontinuierliche Aufzeichnungen über den Verlauf des Körpergewichts zu machen.

Nierenfunktion­sstörungen und/oder Dialyse

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist bei der Behandlung mit Loniten besonders auf ein Gleichgewicht des Salz- und Flüssigkeitshau­shalts zu achten.

Bei Patienten mit Niereninsuffi­zienz/Dialyse könnte eine Dosisreduktion von Loniten erforderlich sein (siehe auch Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 12 Jahren ist unbedingt eine individuelle Dosisanpassung von Minoxidil, Betablockern und Diuretika erforderlich. Die Kinder sollten unter engmaschiger Überwachung durch entsprechend geschultes Fachpersonal in einem Krankenhaus stehen. Vorsicht ist bei schweren Nierenfunktion­seinschränkun­gen geboten. Auf die Entwicklung von peripheren Ödemen oder von Zeichen, die eine Herzinsuffizienz oder einen Perikard- oder Pleuraerguss vermuten lassen, ist besonders zu achten. Die Nierenfunktion sowie Körpergewicht und Harnvolumen sind zu überwachen.

Für die Dauer der Behandlung mit Minoxidil sind regelmäßige Kontrollen erforderlich. Vor Beginn der Behandlung sind Eltern/Betreu­ungspersonen über das wahrscheinliche Auftreten einer Hypertrichose zu unterrichten.

Hypertrichose

Patienten sind vor Therapiebeginn über die wahrscheinlich auftretende Hypertrichose zu informieren. Bei den meisten Patienten wird eine Verlängerung, Verdichtung und verstärkte Pigmentierung der feinen Körperbehaarung beobachtet. Üblicherweise treten diese Erscheinungen 3 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn zuerst im Gesicht auf (beginnend an den Schläfen, zwischen den Augenbrauen, an der Stirn) und generalisieren später. Sie können bei fortgesetzter Behandlung leicht zurückgehen. Bei weniger als 10 % der Patienten war die Hypertrichose jedoch schwer oder nicht tolerierbar. Eine spontane Rückbildung auf den Zustand vor Behandlungsbeginn ist innerhalb von ein bis sechs Monaten nach Behandlungsende zu erwarten. Endokrine Störungen, die den abnormen Haarwuchs erklären würden, wurden bisher nicht festgestellt.

Loniten Tabletten sind wegen der Möglichkeit schwerer systemischer Nebenwirkungen keinesfalls geeignet für die Anwendung bei unterschiedlichen Formen der Alopezie.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antihypertensiva

Die gleichzeitige Gabe von Loniten und anderen Antihypertensiva oder sonstigen blutdrucksenkenden Medikamenten kann einen additiven Effekt hervorrufen.

Im Zusammenhang mit einer kurz vorher abgeschlossenen oder noch laufenden Therapie mit Guanethidin kann es nach Minoxidil zu schwerwiegender Blutdrucksenkung und/oder orthostatischen Reaktionen kommen. Daher sollte die Auswaschphase von Guanethidin vor Beginn der Loniten-Behandlung nach Möglichkeit abgeschlossen sein. Guanethidin muss mindestens vierzehn Tage vor Beginn der Loniten-Therapie abgesetzt werden. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander kombiniert werden. Ist das zeitgerechte Absetzen nicht möglich, sollte die Therapie mit Minoxidil stationär begonnen und der Patient sorgfältig bezüglich orthostatischer Reaktionen überwacht werden.

Verstärkte orthostatische Reaktionen können auch im Zusammenhang mit Bethanidin oder AlphaRezeptoren­blockern, die nicht vorwiegend oder ausschließlich alpha1-Rezeptoren blockieren, vorkommen.

ß-Rezeptorenblocker unterdrücken die reflexbedingte Tachykardie, ebenso die erhöhte Plasmareninak­tivität und Aldosteronsekre­tion, die in Begleitung mit Minoxidil auftreten.

Nitrate und Narkotika

Additive Wirkungen von Loniten mit Nitraten bzw. bei chirurgischen Interventionen verwendeten Narkotika sind zu beachten.

Neuroleptika

Es wurde eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung bei gleichzeitiger Einnahme von Minoxidil und Neuroleptika beobachtet.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Minoxidil.

Diuretika

Eine Minoxidil-bedingte Salz- und Wasserretention kann gewöhnlich mit Diuretika wirksam eingeschränkt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Minoxidil bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigten Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Loniten wird daher zur Anwendung während der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen, die nicht entsprechend verhüten, nicht empfohlen. Nach Minoxidil-Exposition während der Schwangerschaft wurde bei Neugeborenen Hypertrichose beschrieben.

Stillzeit

Für Minoxidil wurde ein Übertritt in die Muttermilch beim Menschen berichtet. Ein Risiko für das gestillte Kind kann daher nicht ausgeschlossen werden. Es muss daher eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen beendet oder die Loniten Therapie abgesetzt bzw. darauf verzichtet wird. Dabei müssen der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine Fertilitätsdaten bezüglich der Anwendung von Minoxidil beim Menschen vor. Informationen zu einer Fertilitätsstudie an Ratten, siehe Abschnitt 5.3.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Minoxidil auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Durch individuell unterschiedliches Ansprechen auf die Therapie und eventuell auftretenden Nebenwirkungen wie Hypotonie oder Müdigkeit kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zu Tätigkeiten, die besondere Aufmerksamkeit erfordern, beeinträchtigt sein. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkun­gen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Therapie mit Minoxidil beobachtet und mit folgenden Häufigkeiten berichtet:

Sehr häufig	(> 1/10)
Häufig	(> 1/100, < 1/10)
Gelegentlich	(> 1/1.000, < 1/100)
Selten	(> 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten	(< 1/10.000)
Nicht bekannt	(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, Leukopenie

Sehr selten: hämolytische Anämie

Nicht bekannt: Reduktion der Erythrozytenzahl, des Hämatokrits, des Hämoglobins

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen, antinukleäre Antikörper

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Häufig: Flüssigkeitsre­tention [Ödeme (vor allem im Gesicht, in der Augenregion und an den

Händen, aber auch Lungenödeme sind möglich), Körpergewichtszu­nahme bis zur dekompensierten Herzinsuffizienz und eventuell Perikarderguss (gelegentlich mit Tamponade)]

Selten: Glucoseintoleranz

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Parästhesien, Kopfschmerzen

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardie, Perikarditis

Häufig: Perikarderguss (gelegentlich mit Tamponade)

Selten: pulmonale Hypertonie

Nicht bekannt: Angina pectoris

Gefäßerkrankungen

Selten: Vasodilatation, Blutdruckabfall

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pleuraergüsse

Selten: Brustschmerzen, Lungeninfiltrate

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Gastrointestinale Störungen

Selten: Übelkeit, Erbrechen, Verfärbung der Zähne

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: abnorme Leberfunktionswerte (nach Absetzen reversibel)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig: Hypertrichose und Veränderungen der Haarfarbe (diese treten bei der Mehrzahl der Patienten während der Therapie auf, sind jedoch nach Absetzen reversibel – siehe Abschnitt 4.4)

Häufig: Hautrötung

Selten: Hautausschläge, einschließlich selten vorkommendem großblasigem Exanthem und

Erythema exsudativum multiforme majus (Stevens-Johnson-Syndrom), Pruritus

Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Selten: Myalgien, Arthralgien

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Natriumretention, Wasserretention

Nicht bekannt: Anstieg von BUN und Kreatinin (reversibel)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Empfindlichkeit der Brust

Selten: Gynäkomastie, Menstruationsstörun­gen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Müdigkeit, Asthenie, Gewichtsverlust

Nicht bekannt: periphere Ödeme mit oder ohne Gewichtszunahme

Untersuchungen

Sehr häufig: Veränderungen im EKG (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt: Anstieg der alkalischen Phosphatase

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrungen nach der Marktzulassung beschreiben in einer Analyse von 50 Fallberichten über Patienten unter peroralem Minoxidil einen Fall einer zweijährigen Patientin mit chronischer Niereninsuffizienz und Peritonealdialyse in der Anamnese, bei der sich ein Perikarderguss entwickelte, von dem sie sich nach der Behandlung erholte.

Die geschätzte Gesamtexposition (basierend auf Daten von nur 9 Monaten) betrug etwa 17.000 Patien­tenjahre, allerdings ohne nennenswerte Anwendung bei Kindern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Wenn es zu übermäßiger Blutdrucksenkung kommt, tritt diese höchst wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer Restblockierung des sympathischen Nervensystems auf (Guanethidin-ähnliche Effekte oder a1-Rezeptorenbloc­kierung), gelegentlich Entwicklung einer Oligurie

Therapie bei Überdosierung

Die empfohlene Behandlung ist die Infusion physiologischer Kochsalzlösung zur Erhaltung des Blutdrucks und zur Erleichterung der Harnbildung.

Sympathomimetika wie Adrenalin (Epinephrin) oder Noradrenalin (Norepinephrin) sollten aufgrund ihrer überwiegend kardiostimuli­erenden Wirkung vermieden werden.

Phenylephrin, Angiotensin II und Vasopressin, welche die blutdrucksenkende Wirkung von Loniten aufheben, sollten nur verabreicht werden, wenn eine Mangeldurchblutung eines lebenswichtigen Organs besteht.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihypertonika, Mittel mit Wirkung auf die arterielle Gefäßmuskulatur, Pyrimidinderivate

ATC-Code: C02DC01

Therapeutische Wirkung und Wirkmechanismus

Minoxidil ist ein oral wirksamer Vasodilatator, der erhöhte systolische und diastolische Blutdruckwerte senkt. Die Wirkung wird durch Erweiterung der glatten Gefäßmuskulatur peripherer Arteriolen erzielt. Als Wirkungsort für die relaxierende Wirkung von Minoxidil muss die glatte Muskulatur der Widerstandsgefäße angesehen werden. Der aktive Metabolit von Minoxidil aktiviert die ATP-modulierten Kaliumkanäle (K+ATP) und führt so zu K+ Efflux, Hyperpolarisierung und Entspannung der glatten Muskulatur. Die biochemischen Mechanismen der Senkung des peripheren Widerstandes sind jedoch bis dato nicht endgültig geklärt. In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die Kalziumaufnahme in die Zellen während der Depolarisation durch Minoxidil blockiert wird. Verschiedene Untersuchungen legen den Schluss nahe, dass nach Verabreichung von Minoxidil sekundäre Mechanismen aktiviert werden, die dann die Vasodilation bewirken.

Wirkungseintritt nach ca. 30 Minuten, Wirkungsmaximum nach ca. 2 bis 3 Stunden, Wirkungsdauer ca. 24 Stunden

Folgewirkungen

Über Barorezeptoren vermittelte sympathische Reflexe steigern sekundär Herzfrequenz und myokardiale Kontraktilität und damit das Herzzeitvolumen. Des Weiteren wird durch Sympathikussti­mulierung die Plasmareninak­tivität erhöht, was eine erhöhte Angiotensin-II-Konzentration mit konsekutiver Zunahme der Aldosteronsekretion zur Folge hat. Dadurch wird die renale Natriumausscheidung vermindert und das extrazelluläre Volumen erhöht. Der Pulmonalisdruck kann vereinzelt nach alleiniger Gabe von Minoxidil ansteigen, er fällt aber unter der empfohlenen Begleittherapie (Betablocker und Diuretika) ab.

Kinder und Jugendliche

Da eine schwere Hypertonie, die eine Therapie mit mehreren Arzneimitteln erfordert, bei Kindern eher selten ist, war die Anwendung von Minoxidil bei Kindern im klinischen Entwicklungspro­gramm beschränkt und ist dies auch in der veröffentlichten Literatur geblieben. Die für Kinder bis 10 Jahre verfügbaren Daten sind sehr begrenzt und umfassen etwa 40 Patienten, von denen acht jünger als ein Jahr waren.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Minoxidil wird beim Menschen nach oraler Applikation im Gastrointesti­naltrakt zu mindestens 90 % resorbiert. Minoxidil erscheint innerhalb von 30 Minuten im Plasma. Maximale Plasmaspiegel treten 60 Minuten nach Einnahme auf.

Vergleichende Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit von Tabletten und oralen Lösungen (jeweils 5 mg Minoxidil) an Hypertonikern zeigten bioäquivalentes Verhalten hinsichtlich der durchschnittlichen Fläche unter den Serumspiegelkurven (AUC), maximaler Blutkonzentra­tionen, Zeit bis zu deren Erreichen (ca. 40 Minuten) sowie der Wirkqualität (Blutdrucksenkung). Die chronische orale Applikation von Minoxidil führt weder zu einer Kumulation noch zu einer Veränderung des Verfügbarkeit­sverhaltens gegenüber einer Einmalapplikation.

Verteilung

Minoxidil wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Es passiert nicht die Bluthirnschranke.

Biotransformation

Mindestens 90 % des applizierten Minoxidils werden in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit beim Menschen ist das Minoxidil-O-glucuronid.

Außerdem entstehen noch einige polare Metabolite. Die bekannten Metabolite haben eine geringere antihypertensive Wirkung als der Wirkstoff selbst.

Elimination

Minoxidil hat beim Menschen eine durchschnittliche Halbwertszeit von ca. 4 Stunden und wird zu 10 % über die Niere ausgeschieden. Die Wirkungsdauer hält jedoch einige Tage an.

Minoxidil und seine Metabolite sind dialysierbar.

Die renale Clearance von Minoxidil entspricht der glomerulären Filtrationsrate.

Unter Minoxidil konnten keine wesentlichen Änderungen der glomerulären Filtrationsrate und des renalen Plasmaflusses festgestellt werden.

Es liegen derzeit keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Minoxidil bei Kindern und Jugendlichen vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Minoxidil wurde bei Patienten mit mittel bis schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

In einer pharmakokinetischen Studie an Patienten mit leichter Zirrhose erhielten 8 Patienten mit einer durch eine Biopsie bestätigten Zirrhose und 8 gesunde Probanden Minoxidil in einer Dosis von 5 mg verabreicht. Die Eliminationsra­tenkonstante von Minoxidil war bei Patienten mit Zirrhose signifikant um etwa 21 % reduziert. Die AUC war zwar statistisch nicht signifikant erhöht, lag aber bei den Patienten mit Zirrhose um etwa 50 % höher als bei den gesunden Probanden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte daher eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden, wobei die Therapie mit einer reduzierten Dosis einmal täglich begonnen und in weiterer Folge auf die niedrigste wirksame Dosis zur Erreichung der gewünschten therapeutischen Wirkung titriert werden sollte.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition mit Dosierungen im humantherapeu­tischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten.

Chronische Toxizität

In nicht-klinischen Studien an verschiedenen Tiergattungen induzierte Minoxidil verschiedene kardiale Läsionen, einschließlich nekrotischer und hämorrhagischer Läsionen des Myokards und der Papillarmuskeln, sowie Herzhypertrophie und -dilatation. Diese Veränderungen traten nur in Verbindung mit einer markanten Hypotonie und Tachykardie auf und lassen eher auf hämodynamischen und/oder hypoxischen Stress schließen als auf eine direkte Zytotoxizität.

Mit zunehmender Erfahrung mit dem Arzneimittel zeigt sich, dass diese kardialen Läsionen bei Menschen unter Minoxidiltherapie nicht auftreten.

Nach täglichen oralen Minoxidil Gaben von 0,5 mg/kg Körpergewicht während mehrerer Tage bis zu einem Monat oder mehr wurden bei Hunden makroskopisch sichtbare hämorrhagische Läsionen am rechten Herzvorhof gefunden. Bei keiner der anderen untersuchten Tierarten konnten ähnliche Veränderungen festgestellt werden. Die mikroskopische Untersuchung ergab: Ersatz der myokardialen Zellen durch proliferierende Fibroblasten und Angioblasten, Phagozytose und Hämosiderinan­sammlung in Makrophagen.

Weitere Veränderungen bei Langzeitstudien an Ratte, Hund und Affe waren Herzhypertrophie und bei Ratten Herzdilatation. Man nimmt an, dass die Hypertrophie mit einer massiven Flüssigkeitsüber­ladung zusammenhängt, da durch die Gabe eines Diuretikums (Hydrochlorot­hiazid) beim Affen das vergrößerte Herzgewicht wieder entsprechend der zurückgewonnenen Kontrolle über Salz- und Wasserretention vermindert wurde. Bei einer Studie am Hund über eine Dauer von einem Jahr wurde im Perikard serös-blutige Flüssigkeit festgestellt.

Mutagenität

Minoxidil erwies sich in keiner der zahlreichen Prüfungen auf mutagenes Potential als mutagen.

Mehr Informationen über das Medikament Loniten 5 mg Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-18118
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Pfizer Corporation Austria GmbH, Floridsdorfer Hauptstraße 1, 1210 Wien, Österreich