Lomustin (CCNU) "medac" 40 mg - Kapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lomustin (CCNU) „medac“ 40 mg – Kapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Kapsel enthält 40 mg Lomustin (CCNU = 1-[2-C hloräthyl]-3-c yclohexyl-1-n itroso-u rea).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 1 Kapsel enthält 100 mg Lactose und 40 mg Weizenstärke.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (blaue Steckkapsel)

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Lomustin ist als Einzelsubstanz zur palliativen oder adjuvanten Therapie, meist aber in Kombination mit Strahlentherapie und/oder chirurgischen Eingriffen oder im Rahmen einer Poly-Chemotherapie mit anderen Antitumormitteln bei verschiedenen Neoplasmen indiziert. Es kann allein oder in Kombination bei folgenden Tumoren eingesetzt werden: Hirntumoren, Hirnmetastasen, M. Hodgkin (resistent gegen übliche Kombinationsbe­handlung), Bronchialkarzinom (kleinzellig), malignes Melanom (metastasierend). Ferner eventuell im Rahmen der Kombinationsbe­handlung auch bei (metastasierenden oder inoperablen) Nicht-Hodgkin-Lymphomen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Nachstehende Angaben sind als Richtlinien für onkologisch erfahrene Therapeuten zu betrachten. Die individuell notwendige Dosierung ist nach Kenntnis der Behandlungsschemata festzulegen, besonders bei Kombinationsbe­handlung.

Monotherapie

100 – 130 mg/m2 Körperoberfläche als Einzeldosis per os alle 6 Wochen.

Dosis und Intervalle sind von den Ergebnissen der regelmäßig durchzuführenden Blutkontrollen und der hämatologischen Toxizität abhängig. Im Falle einer Leuko- oder Thrombozytopenie ist die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu verschieben. Die folgende Tabelle ist als Orientierungshilfe für eine Dosisanpassung gedacht:

Das therapiefreie Intervall soll im Allgemeinen mindestens 6 Wochen betragen. Die nächste Dosis darf erst verabreicht werden, wenn die Leukozyten einen Wert von > 4.000/mm3 und die Thrombozyten einen Wert von > 100.000/mm3 erreichen.

Um die pulmonale und renale Toxizität zu limitieren, wird empfohlen, die kumulative Dosis auf

1.000 mg Lomustin/m2 Körperoberfläche zu begrenzen.

Poly-Chemotherapie

50–100 mg/m2 Körperoberfläche per os in Intervallen von etwa 4 bis 8 Wochen. In Abhängigkeit von der Dosis und den Nebenwirkungen der übrigen Zytostatika in der jeweiligen Kombination, besonders in Kombination mit myelosuppressiven Substanzen, ist die Dosierung entsprechend zu reduzieren. Details sind der Fachliteratur zu entnehmen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lomustin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht ausreichend durch klinische Studien dokumentiert. Bis zum Vorhandensein entsprechender Daten sollte Lomustin nur in spezialisierten Zentren und Ausnahmesituationen angewendet werden (in derselben Dosierung wie für Erwachsene, unter Beachtung derselben Einschränkungen).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Kapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit zu schlucken, vorzugsweise abends vor dem Schlafengehen oder drei Stunden nach einer Mahlzeit.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitrosoharnstof­fpräparate, Weizenstärke oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Schwangerschaft und Stillzeit.

– Varicellen (auch bei kürzlich durchgemachter Erkrankung oder Exposition), Herpes zoster.

– Gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff oder anderen Lebendimpfstof­fen ist

kontraindiziert in immunsupprimierten Patienten (siehe Abschnitt 4.5).

– Schwere Niereninsuffizienz.

– Stark reduzierte Knochenmarkfun­ktion.

– Nichtansprechen einer früheren Therapie mit Nitrosoharnstoffen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

– Lomustin sollte nur von erfahrenen Onkologen verordnet werden.

– Besondere Vorsicht ist bei leicht eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Dosisreduktion, Verschiebung bzw. Verzicht auf Behandlung), bestehenden Infekten oder bei vorhergegangener Zytostatika- oder Strahlentherapie angezeigt.

– Verzögerte Knochenmarksschädi­gung, besonders Thrombozytopenie und Leukopenie, die zu Blutungen und ausufernden Infektionen in bereits gefährdeten Patienten beitragen kann, gehört zu den häufigsten und schwersten Nebenwirkungen von Lomustin.

– Die Knochenmarksto­xizität von Lomustin ist kumulativ, daher sind vor und während der Behandlung (bis 6 Wochen nach einer Dosis) regelmäßige (am besten wöchentliche) Blutkontrollen vorzunehmen und die Dosierung ist entsprechend anzupassen (Hämoglobin-, Leukozyten-, Thrombozytenwerte).

– Vorsicht ist geboten bei Patienten, die erniedrigte Thrombozyten- oder Leukozytenwerte aufweisen, des Weiteren bei Patienten mit verminderten Erythrozyten.

– In der empfohlenen Dosis darf Lomustin nicht häufiger als in einem 6-Wochen-Turnus gegeben werden.

– Patienten müssen ausdrücklich darauf hingewiesen werden, nur die vom Arzt verordnete Dosis einzunehmen. Außerdem muss darauf hingewiesen werden, dass Lomustin als einzelne orale Dosis im Abstand von 6 Wochen eingenommen werden soll.

– Die Lungentoxizität für Lomustin scheint dosisabhängig zu sein (siehe Abschnitt 4.8). Vor Behandlungsbeginn sollte daher eine komplette Lungenuntersuchung durchgeführt werden und während der Behandlung sind regelmäßige Kontrollunter­suchungen der Lunge angeraten. Patienten mit einem Ausgangswert von unter 70 % der forcierten Vitalkapazität oder des Kohlenmonoxid-Transferfaktors sind besonders gefährdet.

– Lomustin kann zu Leberfunktion­sstörungen führen. Daher sind die Leber- und daneben auch die Nierenfunktion sowie die Harnsäurewerte regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.8).

– Bei Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder Strahlenbehandlung ist eine verstärkte Knochenmarkschädi­gung zu erwarten.

– Bei Poly-Chemotherapie sind bezüglich Auswahl und Dosierung die Neben- und Wechselwirkungen von Lomustin zu beachten, z. B. Kreuzresistenz mit Carmustin (BCNU).

– Berichten zufolge steht die Langzeitanwendung von Nitrosoharnstoffen möglicherweise mit der Entwicklung sekundärer bösartiger Erkrankungen in Verbindung.

– Bei Impfung mit Lebendimpfstoff sollte ein Abstand von 3 Monaten eingehalten werden.

– Für Patienten mit Zöliakie sollte aufgrund des Gehaltes an Weizenstärke, die geringe Mengen Gluten enthalten kann, eine besondere Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

– Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

– Beim Umgang mit zytostatisch wirksamen Substanzen ist grundsätzlich Vorsicht geboten. Berührung und/oder Einatmen des Kapselinhaltes sind unbedingt zu vermeiden (stark toxisch). Es sollten daher Maßnahmen ergriffen werden, um eine Exposition zu vermeiden, wie z. B. das Tragen von Schutzhandschuhen und das Händewaschen mit Seife nach der Handhabung. Bei Kontamination von Haut und Schleimhäuten ist gründlich mit viel Wasser und Seife zu spülen.

Lomustine medac enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

– Es wurden keine speziellen Studien bezüglich Wechselwirkungen durchgeführt.

– Die gleichzeitige Gabe von Antiepileptika oder anderen Chemotherapeutika mit Lomustin kann zu Komplikationen aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen führen.

– Myelosuppressive Substanzen oder Strahlentherapie können die Knochenmarksto­xizität verstärken.

– Eine Vorbehandlung mit Phenobarbital kann aufgrund einer beschleunigten Elimination durch die Induktion mikrosomaler Leberenzyme zu einer Verminderung der Anititumorwirkung führen.

– Salicylate bzw. Alkohol: bei Thrombozytenabfall verstärkte Blutungsgefahr.

– Theophyllin und Cimetidin können die Knochenmarkto­xizität verstärken.

– Kreuzresistenz mit Carmustin (BCNU) (siehe Abschnitt 4.4)

– Bei gleichzeitiger Anwendung der Gelbfiebervakzine mit Lomustin kann es zu schwersten systemischen Impfkomplikationen kommen. Die Anwendung von Lebendvakzinen bei immunsupprimierten Patienten ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Über die sichere Anwendung von Lomustin in der Schwangerschaft gibt es keine Informationen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Lomustin (CCNU) „medac“ ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter sollte von einer Schwangerschaft abgeraten werden.

Wird eine Patientin unter der Behandlung mit Lomustin schwanger, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Lomustin geht aufgrund seines lipophilen Charakters wahrscheinlich in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf aufgrund des potenziellen Risikos für das Kind nicht gestillt werden. Bei Patientinnen, die stillen möchten, muss eine Nutzen-Risiko-Bewertung bezüglich des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter durchgeführt werden. Anhand dieser Bewertung muss eine Entscheidung über den Abbruch des Stillens oder den Abbruch der Therapie der Mutter getroffen werden.

Fertilität

Kontrazeptive Maßnahmen für Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während der Behandlung mit Lomustin und bis zu 6 Monate danach angezeigt (dies gilt sowohl für männliche als auch für weibliche Patienten). Bei Kinderwunsch nach Abschluss der Behandlung wird eine genetische (erbbiologische) Beratung empfohlen.

Lomustin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Lomustin behandelt werden, wird daher empfohlen, sich vor Therapiebeginn, wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Lomustin, über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine speziellen Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Lomustin (CCNU) „medac“ kann jedoch indirekt durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenhang mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die wichtigsten und häufigsten Nebenwirkungen betreffen das Knochenmark und den Gastrointesti­naltrakt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Knochenmarkfunktion kann gehemmt werden. Diese Nebenwirkung von Lomustin gehört zu den häufigsten und schwerwiegendsten; sie ist dosisabhängig, tritt verzögert ein und kann prolongiert sein (Maximum 3 – 6 Wochen nach Therapiebeginn), z. B. kann Thrombozytopenie ca. 4 Wochen, Leukopenie ca. 5 – 6 Wochen nach der Einnahme auftreten. Sie persistieren im Allgemeinen 1 bis 2 Wochen.

Annähernd 65 % der Patienten, die eine Dosis von 130 mg/m2 erhielten, zeigten im weißen Blutbild Werte von unter 5.000 WBC/mm3. 36 % zeigten einen WBC von unter 3.000/mm3. Thrombozytopenie äußert sich generell schwerwiegender als Leukopenie, beide sind jedoch dosislimitierende Nebenwirkungen.

Auch Anämie kann auftreten, ist aber insgesamt nicht so häufig und weniger schwerwiegend, verglichen mit Thrombozytopenie und Leukopenie. Häufig kommt es dabei zu Blässe, Müdigkeit, Infektanfälligkeit und Blutungsneigung. Bei aufeinander folgenden Dosen ist eine Kumulation möglich, die sich in stärker erniedrigten Werten oder längerer Dauer der Suppression äußert (sukzessive Verringerung der Gesamtleukozyten- und Thrombozytenzahl).

Über das Auftreten von akuten Leukämien und Knochenmarksdys­plasien wurde in Patienten unter Langzeittherapie mit Nitrosoharnstoffen berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungentoxizität, charakterisiert durch pulmonale Infiltration und/oder Lungenfibrose, tritt selten auf. Über das Auftreten von Toxizitäten wurde nach einem Anwendungszeitraum von 6 Monaten oder länger nach Beginn der Therapie mit kumulativen Dosen über 1.100 mg/m2 berichtet. Es gibt einen Bericht über pulmonale Toxizität nach einer kumulativen Dosis von nur 600 mg.

Berichte von Patienten mit intrakranialen Tumoren, die Nitrosoharnstoffe während ihrer Kindheit und im frühen Erwachsenenalter eingenommen haben, beschreiben das Auftreten von Lungenfibrosen bis zu 17 Jahre nach der Therapie.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Nausea und Erbrechen, eventuell auch Enteritis, können 3 bis 6 Stunden nach der Einnahme auftreten. Solche Symptome dauern im Allgemeinen 24 bis 48 Stunden mit folgender Appetitlosigkeit für 2 bis 3 Tage. Häufigkeit und Dauer der gastrointestinalen Erscheinungen können durch Verabreichung eines Antiemetikums 0,5 bis 1 Stunde vor der Einnahme von Lomustin, welche am besten auf nüchternen Magen erfolgt, vermindert werden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenschäden, wie Abnahme der Nierengröße und progressive Azotämie wurden in Patienten mit hohen kumulativen Dosen unter Langzeittherapie berichtet. Gelegentlich wurde nach längerer Therapie mit Lomustin über Nierenversagen berichtet. Die kumulative Dosis war in diesen Fällen höher als 1,500 mg/m2. Ein Auftreten bei niedrigeren Dosen ist jedoch nicht ausgeschlossen, da es Berichte über Patienten mit Nierenschädigung bei niedrigeren Dosen gibt. Daher sollte eine maximale Lomustindosis von 1,000 mg/m2 nicht überschritten werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Bei einer geringen Anzahl von Patienten wurde unter Lomustin über reversible Leberschäden berichtet, die sich in einer Erhöhung der Transaminasen, der alkalischen Phosphatase und der Bilirubin-Werte äußerten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Es wurde über Überdosierungen von Lomustine mit fatalem Ausgang berichtet.

Überdosierung von Lomustin (CCNU) „medac“ kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen. Im Vordergrund steht hierbei eine ausgeprägte Myelosuppression, insbesondere Leukopenie und Thrombozytopenie. Weiterhin können Störungen im Gastrointesti­naltrakt, Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Anorexie, Lethargie oder Abgeschlagenheit, Leberfunktion­sstörungen, Husten oder Atemnot und neurologische Störungen auftreten. In sehr schweren Fällen kann es zu einem Multiorganversagen kommen. Bei einer Überdosierung ist die Therapie sofort abzusetzen und symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. Es steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Als supportive Maßnahme sollte eine Infektionsprop­hylaxe in Betracht gezogen werden. In schweren Fällen ist eine intensivmedizi­nische Behandlung erforderlich.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel, Nitrosoharnstoffe, ATC-Code: L01A D02

Lomustin ist ein antineoplastisches Nitrosoharnstof­fderivat. Es ist in Wasser sehr schwer löslich, in Alkohol löslich und besitzt eine hohe Lipidlöslichkeit.

Es wirkt teils durch Alkylierung der DNS, RNS und Proteine und teilweise durch Hemmung der DNSSynthese. Der Einfluss auf den Zellzyklus ist nicht phasenspezifisch, es wirkt auch auf ruhende Zellen zytozid. Es besteht Kreuzresistenz mit anderen Nitrosoharnstof­fderivaten, jedoch nicht mit anderen Alkylanzien.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Lomustin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Lomustin ist im Plasma nicht nachweisbar, es wird bei einem First-Pass-Metabolismus in der Leber vollständig zu den aktiven Metaboliten cis – und trans –4-Hydroxylomustin abgebaut. Maximale Plasmaspiegel der Metaboliten werden nach 3 – 4 Stunden erreicht.

Verteilung

Infolge der hohen Lipidlöslichkeit und der geringen Ionisation durchbrechen die Metaboliten leicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Konzentration der Metaboliten in der Cerebrospinal-Flüssigkeit beträgt 15–30% der Plasmakonzentra­tion. Man findet Metaboliten von Lomustin in der Muttermilch.

Biotransformation

Lomustin wird zu 100 % in der Leber metabolisiert (first-pass), hauptsächlich zu den aktiven Metaboliten cis – und trans –4-Hydroxylomustin.

Elimination

Die Plasmaelimination erfolgt mit Halbwertszeiten von 16 bis 48 Stunden.

Die Metaboliten unterliegen (vermutlich) einem enterohepatischen Kreislauf und werden hauptsächlich langsam renal eliminiert (50 % innerhalb von 12 Stunden und 75 % in 4 Tagen). Ein nicht unwesentlicher Teil wird auch mit der Galle ausgeschieden, wobei eine Rückresorption aus dem Darm erfolgt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionsto­xizität

Lomustin ist embryotoxisch und teratogen in Ratten und embryotoxisch in Kaninchen in Dosen, die der beim Menschen angewandten Dosis entsprechen. Lomustin beeinflusst die Fertilität männlicher Tiere negativ unter Dosen, die ähnlich der humantherapeu­tischen Dosis sind.

Mutagenität/Kan­zerogenität

Für Lomustin konnte ein mutagenes Potential nachgewiesen werden. In Langzeitversuchen an Ratten und Mäusen weist Lomustin ein kanzerogenes Potential auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose, Weizenstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid, Indigocarmin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Graues Polypropylen-Röhrchen mit weißem Originalitätsschnap­pverschluss aus PE-LD mit je 20 Hartkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

8. ZULASSUNGSNUMMER

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29.03.1984

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10.03.2010

10. STAND DER INFORMATION

September 2020

Mehr Informationen über das Medikament Lomustin (CCNU) "medac" 40 mg - Kapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-17935
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Theatherstraße 6, 22880 Wedel, Deutschland