Lisinopril Sandoz GmbH 20 mg - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lisinopril Sandoz GmbH 5 mg – Tabletten

Lisinopril Sandoz GmbH 10 mg – Tabletten

Lisinopril Sandoz GmbH 20 mg – Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lisinopril Sandoz GmbH 5 mg – Tabletten: 1 Tablette enthält 5 mg Lisinopril

Lisinopril Sandoz GmbH 10 mg – Tabletten: 1 Tablette enthält 10 mg Lisinopril

Lisinopril Sandoz GmbH 20 mg – Tabletten: 1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril

Sonstiger Bestandteil: Spuren an Natrium (als Croscarmellose-Natrium).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Rötliche, runde, bikonvexe Tablette mit Bruchrille auf einer Seite

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Hypertonie:

Behandlung einer Hypertonie

– Herzinsuffizienz:

Behandlung einer symptomatischen Herzinsuffizienz

– Akuter Myokardinfarkt:

Kurzzeitige Behandlung (6 Wochen) von hämodynamisch stabilen Patienten innerhalb von

24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Lisinopril Sandoz GmbH soll einmal täglich oral eingenommen werden. Wie alle Arzneimittel, die einmal täglich eingenommen werden, sollte Lisinopril Sandoz GmbH jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Die Tabletten können vor, während oder nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit eingenommen werden, da die Resorption unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgt.

Die Dosis sollte entsprechend dem Patientenprofil und je nach Ansprechen des Blutdrucks individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Lisinopril Sandoz GmbH kann als Monotherapie oder in Kombination mit Antihypertensiva aus anderen Klassen eingenommen werden. (Siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1)

Initialdosis:

Die empfohlene Initialdosis bei Patienten mit Hypertonie beträgt 10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron System (insbesondere bei Patienten mit renovaskulärem Bluthochdruck, Salz- und/oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder hochgradigem Bluthochdruck) kann es nach Einnahme der Initialdosis zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 2,5 – 5 mg empfohlen, und die Behandlung sollte unter ärztlicher Überwachung eingeleitet werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich (siehe Tabelle 1).

Erhaltungsdosis:

Die übliche wirksame Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Wenn der erwünschte therapeutische Effekt mit einer bestimmten Dosierung nicht innerhalb eines Zeitraums von 2 – 4 Wochen erreicht werden kann, kann die Dosis im Allgemeinen erhöht werden. Die in kontrollierten klinischen Langzeitstudien maximal verabreichte Dosis betrug 80 mg/Tag.

Nach Beginn der Behandlung mit Lisinopril Sandoz GmbH kann es zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Dies ist am wahrscheinlichsten bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Es ist Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Volumen-und/oder Salzmangel vorliegen kann.

Falls möglich, soll die Diuretikatherapie 2–3 Tage vor Therapiebeginn mit Lisinopril Sandoz GmbH abgesetzt werden. Bei Patienten mit Bluthochdruck, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Lisinopril Sandoz GmbH mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden. Die Nierenfunktion und die Kalium-Serumspiegel sind zu überwachen. In der Folge soll die Dosis je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Falls nötig, kann die Diuretikatherapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung, wie in nachstehender Tabelle angegeben, auf Basis der Kreatinin-Clearance erfolgen.

Tabelle 1: Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

* Die Dosierung und/oder Häufigkeit der Verabreichung sollte je nach Ansprechen des

Blutdrucks angepasst werden.

Die Dosis kann schrittweise erhöht werden, entweder bis der Blutdruck unter Kontrolle ist oder auf maximal 40 mg täglich.

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz sollte Lisinopril Sandoz GmbH als Zusatztherapie zu Diuretika und gegebenenfalls zu Digitalis oder Betablockern angewendet werden. Die Therapie mit Lisinopril Sandoz GmbH kann mit einer Initialdosis von 2,5 mg einmal täglich begonnen werden, die unter ärztlicher Überwachung verabreicht werden sollte, um die Initialwirkung auf den Blutdruck zu beobachten. Eine Erhöhung der Dosis von Lisinopril Sandoz GmbH sollte folgendermaßen vorgenommen werden:

höchstens bis zu einer Maximaldosis von 35 mg einmal täglich.

Die Dosisanpassung sollte je nach klinischem Ansprechen des einzelnen Patienten auf die Behandlung erfolgen.

Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine symptomatische Hypotonie, z.B. Patienten mit Salzmangel mit oder ohne Hyponatriämie, Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die mit stark wirksamen Diuretika behandelt worden sind, sollten diese Störungen möglichst vor einer Therapie mit Lisinopril Sandoz GmbH behoben werden. Die Nierenfunktion und die Serumkaliumkon­zentration sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten je nach Bedarf die empfohlene Standardtherapie erhalten, wie z.B. Thrombolytika, Aspirin und Betablocker. Glyceroltrinitrat kann intravenös oder transdermal zusammen mit Lisinopril Sandoz GmbH verabreicht werden.

Initialdosis (während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt):

Die Behandlung mit Lisinopril Sandoz GmbH kann innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der Symptome begonnen werden. Eine Behandlung darf nicht eingeleitet werden, wenn der systolische Blutdruck <100 mmHg ist. Die erste Dosis beträgt 5 mg oral, gefolgt von 5 mg nach 24 Stunden, 10 mg nach weiteren 24 Stunden, anschließend 10 mg einmal täglich.

Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck (<120 mmHg) zu Beginn der Behandlung oder während der ersten drei Tage nach dem Infarkt sollten eine niedrigere Dosis von 2,5 mg oral erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Bei beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) sollte die Initialdosis an die Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Tabelle 1).

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Vorliegen einer Hypotonie (systolischer Blutdruck <100 mmHg) kann die tägliche Erhaltungsdosis auf 5 mg reduziert werden. Falls notwendig, kann die Dosis weiter auf 2,5 mg reduziert werden. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck <90 mmHg länger als 1 Stunde) sollte Lisinopril Sandoz GmbH abgesetzt werden. Die Behandlung sollte 6 Wochen lang fortgesetzt werden.

Anschließend soll der Patient erneut untersucht werden. Bei Patienten, die Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln, sollte die Behandlung mit Lisinopril Sandoz GmbH fortgesetzt werden.

Anwendung bei hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 – 16 Jahren Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis 50 kg ist die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg einmal täglich und bei Patienten mit mehr als 50 kg Körpergewicht 5 mg einmal täglich. Bei Patienten, die 20 bis 50 kg wiegen, sollte die Dosierung bis zu einem Maximum von 20 mg täglich individuell angepasst werden, bei Patienten mit mehr als 50 kg bis zu einem Maximum von 40 mg. Dosierungen über 0,61 mg/kg (oder mehr als 40 mg) sind bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Kindern mit einer verminderten Nierenfunktion sollte eine geringere Anfangsdosis oder ein verlängertes Dosisintervall in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Kindern

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei hypertensiven Kindern, die älter als 6 Jahre sind und keine Erfahrungen in den anderen Anwendungsgebieten (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Lisinopril wird bei Kindern in anderen Anwendungsgebieten als die Hypertonie nicht empfohlen.

Die Anwendung von Lisinopril wird bei Kindern unter 6 Jahren oder bei Kindern mit schwerer Nierenschädigung (GFR <30 ml/min/1,73m2) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)

Wenn das fortgeschrittene Lebensalter mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist, sollten die in Tabelle 1 angegebenen Richtlinien zur Bestimmung der Initialdosis von Lisinopril Sandoz GmbH verwendet werden. Danach sollte die Dosis je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Patienten nach Nierentransplan­tation

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lisinopril Sandoz GmbH bei Patienten kurz nach einer Nierentransplan­tation vor. Daher wird bei diesen Patienten eine Behandlung mit Lisinopril Sandoz GmbH nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen Angiotensin-converting-Enzym-(ACE)-Hemmer.

– Angioneurotisches Ödem in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorhergehenden Behandlung mit ACE-Hemmern.

– Angeborenes oder idiopathisches angioneurotis­ches Ödem.

– Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

– Die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril Sandoz GmbH und Arzneimitteln, die Aliskiren

enthalten, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus und eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert. (Siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

– Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Val­sartan-Therapie. Die Behandlung mit Lisinopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Hypotonie bei Bluthochdruck-Patienten auftritt, die Lisinopril erhalten, ist größer, wenn das Blutvolumen verringert worden ist (z.B. durch Diuretikatherapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, oder bei Patienten, die unter schwerer reninabhängiger Hypertonie leiden (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz – mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz – wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt eher bei Patienten mit höheren Schweregraden der Herzinsuffizienz auf, was durch Verwendung von hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder beeinträchtigter Nierenfunktion reflektiert sein kann. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie ist der Therapiebeginn und die Dosiseinstellung sorgfältig zu überwachen. Ähnliche Überlegungen treffen für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder cerebrovaskulären Erkrankungen zu, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder zu einem cerebrovaskulären Ereignis führen kann.

Beim Auftreten einer Hypotonie ist der Patient in Rückenlage zu bringen und hat, falls notwendig, eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung zu erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die gewöhnlich ohne weitere Schwierigkeiten verabreicht werden können, sobald sich der Blutdruck nach dem Volumenersatz wieder erholt hat.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann unter Lisinopril eine zusätzliche Erniedrigung des systemischen Blutdrucks eintreten. Diese Wirkung ist vorhersehbar und gewöhnlich kein Grund für einen Abbruch der Therapie. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie mit Lisinopril Sandoz GmbH notwendig werden.

Hypotonie bei akutem Herzinfarkt

Eine Behandlung mit Lisinopril darf bei Patienten mit einem akuten Herzinfarkt, bei denen ein Risiko für eine weitere Verschlechterung der Hämodynamik nach einer Behandlung mit einem Vasodilatator besteht, nicht eingeleitet werden.

Dabei handelt es sich um Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mm Hg oder weniger, oder um Patienten mit kardiogenem Schock. Während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt ist die Dosis zu reduzieren, wenn der systolische Blutdruck < 120 mm Hg beträgt. Die Erhaltungsdosen sind auf 5 mg oder vorübergehend auf 2,5 mg zu reduzieren, wenn der systolische Blutdruck < 100 mm Hg beträgt. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mm Hg länger als 1 Stunde) ist Lisinopril Sandoz GmbH abzusetzen.

Wie andere ACE-Hemmer ist Lisinopril Sandoz GmbH nur mit Vorsicht bei Patienten mit Mitralklappen­stenose und erhöhtem linksventrikulärem Auswurfwiderstand, wie im Falle einer Aortenstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie, zu verabreichen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/Minute) ist die anfängliche Dosis von Lisinopril Sandoz GmbH entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten einzustellen (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2). Danach ist die Dosierung je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung anzupassen.

Die routinemäßige Kontrolle von Kalium und Kreatinin ist Teil der üblichen medizinischen Behandlung für diese Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang ist über eine akute, normalerweise reversible, Niereninsuffizienz berichtet worden.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterien­stenose oder mit einer einseitigen Nierenarterien­stenose bei Einzelniere , die mit ACE-Hemmern behandelt worden sind, wurden Erhöhungen des Blutharnstoffs und der Serumkreatinins beobachtet, die in der Regel nach dem Absetzen reversibel waren. Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Bestehen einer renovaskulären Hypertonie ist das Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger, schrittweiser Dosiserhöhung zu beginnen.

Da eine Behandlung mit Diuretika zu den oben genannten Erscheinungsformen beitragen kann, sind diese abzusetzen und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Therapie mit Lisinopril Sandoz GmbH zu überwachen.

Bei einigen Hypertonie-Patienten ohne eine offensichtlich vorbestehende Nierenerkrankung ist es, insbesondere wenn Lisinopril Sandoz GmbH gemeinsam mit einem Diuretikum angewendet wurde, zu erhöhten Harnstoff- und Serumkreatinin­spiegeln gekommen, die gewöhnlich gering und vorübergehend waren. Normalerweise tritt dies eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenschädigung auf. Unter Umständen ist eine Verminderung der Dosis und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder Lisinopril Sandoz GmbH erforderlich.

Bei akutem Herzinfarkt darf eine Behandlung mit Lisinopril bei Patienten mit Symptomen einer Nierenfunktion­sstörung (Serumkreatinin­konzentration von > 177 Mikromol/l und/oder Proteinurie von mehr als 500 mg/24h) nicht erfolgen. Wenn sich eine Nierenfunktion­sstörung unter Behandlung mit Lisinopril Sandoz GmbH entwickelt (Serumkreatinin­konzentration > 265 Mikromol/l oder eine Verdoppelung des Wertes vor der Behandlung), hat der Arzt den Abbruch der Behandlung mit Lisinopril Sandoz GmbH in Erwägung zu ziehen.

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Lisinopril, behandelt wurden, wurde gelegentlich über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen ist Lisinopril sofort abzusetzen und eine geeignete Behandlung und Überwachung einzuleiten um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten.

Auch bei den Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Corticosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch angioneurotische Ödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten.

Diese kann in der Verabreichung von Adrenalin und/oder dem Freihalten der Luftwege bestehen. Der Patient ist sorgfältig ärztlich überwachen, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Lisinopril Sandoz GmbH begonnen werden. Eine Behandlung mit Lisinopril Sandoz GmbH darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit einem angioneurotischem Ödem in der Anamnese, das nicht im Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, kann das Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter Therapie mit ACE-Hemmern erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin II Rezeptor-Blockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöht. Die Dualblockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptor-Blockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wird eine Dual-BlockadeTherapie als absolut notwendig erachtet, sollte diese nur unter Aufsicht eines erfahrenen Arztes und einer regelmäßigen Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin II Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Bei Patienten, bei denen eine Dialyse mit High Flux Membranen (z.B. AN 69) durchgeführt wurde und die gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, sind anaphylaktische Reaktionen beschrieben worden. Deshalb ist die Verwendung eines anderen Dialysemembrantyps in Erwägung zu ziehen oder es sind Antihypertensiva einer anderen Klasse zu verwenden.

Anaphylaktische Reaktionen während einer LDL- (Low-Density Lipoprotein) Apherese In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmern während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen wurden durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer Therapie vor jeder Apherese vermieden.

Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisi­erungsbehandlung erhielten (z.B. Insektengift), sind anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Allerdings traten sie nach versehentlicher Anwendung des Arzneimittels wieder auf.

In sehr seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt, und sich zu einer fulminanten Nekrose und (manchmal) bis hin zum Tod weiterentwickelt. Die genauen Abläufe bei diesem Syndrom sind nicht bekannt. Bei Patienten, bei denen es unter Einnahme von Lisinopril zu Gelbsucht oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, ist Lisinopril abzusetzen und eine entsprechende medizinische Behandlung durchzuführen.

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, ist über Neutropenie/A­granulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationen tritt selten eine Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Lisinopril ist mit ausgesprochener Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen einer oder mehrere der nachfolgenden Umstände zutreffen: Gefäßkollagenosen, Immunsuppressi­onstherapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid. Dies gilt insbesondere bei einer bestehenden Nierenfunktion­sstörung. Bei einigen dieser Patienten kam es zu schweren Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wenn Lisinopril bei solchen Patienten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des weißen Blutbildes. Die Patienten müssen angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Charakteristis­cherweise ist der Husten unproduktiv, anhaltend und verschwindet beim Absetzen der Therapie. Im Rahmen einer Differentialdi­agnose des Hustens ist an einen Husten zu denken, der durch ACE-Hemmer induziert wurde.

Lisinopril Sandoz GmbH kann die Bildung von Angiotensin II als Folge einer kompensatorischen Freisetzung von Renin blockieren. Dies ist z. B. bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder während einer Anästhesie mit Substanzen, die eine Hypotension hervorrufen können, möglich. Sollte eine Hypotonie auftreten und auf diesen Mechanismus zurückgeführt werden, kann diese durch Volumenersatz korrigiert werden.

Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern, wie Lisinopril Sandoz GmbH, wurde das Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion, Verschlechterung der Nierenfunktion, Patienten > 70 Jahren, Diabetes mellitus, interkurrenten Ereignissen, Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose und Patienten die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), oder andere Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Werte von Serum-Kalium führen können (z. B. Heparin, Trimethoprim oder Co-Trimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sul­famethoxazol insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder AngiotensinRezeptor-Blocker) einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Ist die gleichzeitige Gabe von Lisinopril mit einer der o.g. Substanzen erforderlich, muss deren Anwendung mit besonderer Vorsicht und unter häufiger Überwachung von Serum-Kalium und Nierenfunktion erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, ist eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer durchzuführen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Kombination von Lithium und Lisinopril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer darf nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der ACE-Hemmer-Therapie nicht als unumgänglich angesehen wird, müssen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative antihypertensive Therapien umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzen.

Beim Eintritt einer Schwangerschaft muss die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgebrochen werden, und, falls erforderlich, eine alternative Therapie begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.6).

Während der Stillzeit ist die Anwendung von Lisinopril nicht empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Lisinopril mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln (z.B. Glyceryl-Trinitrat und andere Nitrate oder andere Vasodilatoren) verwendet wird, kann es zu zusätzlicher Blutdrucksenkung kommen.

Wenn ein Diuretikum zusätzlich zur Therapie mit Lisinopril angewendet wird, ist die antihypertensive Wirkung in der Regel additiv. Bei Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden und insbesondere bei solchen, bei denen erst vor kurzem mit der Therapie begonnen wurde, kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen, wenn Lisinopril zusätzlich verabreicht wird. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer symptomatischen Hypotonie unter Lisinopril kann vermindert werden, indem das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril abgesetzt wird (siehe Abschnitte 4.2 und Abschnitt 4.4).

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzun­gsmittel und Salzersatzstoffe, andere Arzneimittel die das Serumkalium erhöhen

Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Lisinopril Sandoz GmbH behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), KaliumErgänzun­gsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Lisinopril Sandoz GmbH zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Lisinopril Sandoz GmbH mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation, inklusive Hitzewallung, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die sehr schwer ausfallen können) nach Injektion von Goldverbindungen (z.B. Natriumaurothi­amalat) treten häufiger bei Patienten mit einer ACE-Hemmer Therapie auf.

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren.

Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat mit größerer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer kombinierten Behandlung und bei Patienten mit Niereninsuffi­zienz auf.

Die gleichzeitige Behandlung mit gewebsspezifischen Plasminogenak­tivatoren kann das Risiko eines Angioödems erhöhen.

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko von Nierenfunktion­sstörungen und von Leukopenie (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit einem ACE-Hemmer erhöht das Risiko einer Leukopenie.

Verstärkung der knochenmarkschädi­genden Wirkung (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Die gleichzeitige Anwendung von Tizanidin mit Lisinopril kann zu Hypotonie führen.

Lisinopril Sandoz GmbH kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosierungen), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.

ACE-Hemmer können bei chronischer Anwendung zu einer verminderten Ausscheidung von Katecholaminen im Harn führen. Dies sollte vor entsprechenden Laboruntersuchungen (z.B. Phäochromocytom-Diagnostik) beachtet werden.

Daten aus klinischen Studien zeigten, dass die Dual-Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin II Rezeptor-Blockern oder Aliskiren mit einer erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderter Nierenfunktion ( inklusive akutem Nierenversagen), im Vergleich zur Therapie mit einem einzelnen RAAS-Wirkstoff, einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Trimenon einer Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimenons kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsri­sikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaf­tstrimenon ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Sofern die Fortsetzung der ACE-Hemmer Therapie nicht als unumgänglich angesehen wird, müssen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative antihypertensive Therapien umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzen. Wird eine Schwangerschaft diagnostiziert, muss die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgebrochen werden, und, falls erforderlich, eine alternative Therapie begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE-Hemmer während des zweiten und dritten Trimenons fetotoxisch wirkt (Nierenfunkti­onsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen wie Nierenversagen, Hypotension, Hyperkaliämie auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte eine Exposition mit einem ACE-Hemmer im zweiten oder dritten Trimenon stattgefunden haben, werden Ultraschallkon­trollen des Schädels und der Nierenfunktion empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypotension überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit:

Da keinerlei Information über die Anwendung von Lisinopril während der Stillzeit vorhanden ist, wird die Anwendung von Lisinopril Sandoz GmbH nicht empfohlen und es ist eine alternative Behandlung vorzuziehen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil während der Stillzeit, insbesondere jedoch während der Stillzeit von Neugeborenen und Frühgeborenen, besitzt. Lisinopril geht in die Milch von säugenden Ratten über.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass gelegentlich Benommenheit, Schwindel oder Müdigkeit auftreten können. Diese Symptome treten besonders zu Beginn der Behandlung, bei Dosisanpassung, Präparatewechsel oder durch Alkoholgenuss.auf.

4.8 Nebenwirkungen

Zur Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

selten: Verminderung des Hämoglobins, Verminderung des Hämatokrits

sehr selten: Knochenmarksde­pression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie,

Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankung

Erkrankungen des Immunsystems:

nicht bekannt: Anaphylaxie, Infektionen (siehe Abschnitt 4.4)

Endokrine Erkrankungen

selten: Unverhältnismäßige anti-diuretische Hormonsekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems:

Augenerkrankun­gen:

Herzerkrankungen:

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Gelenkschmerzen/Ar­thritis; positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchen­senkungsgeschwin­digkeit der roten Blutkörperchen (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensitivität und andere dermatologische Erscheinungsformen können ebenfalls auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

gelegentlich: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

gelegentlich: Fatigue, Asthenie

Untersuchungen:

gelegentlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, Anstieg der

Leberenzyme, Hyperkaliämie

selten: Anstieg des Serumbilirubins, Hyponatriämie

Sicherheitsdaten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Lisinopril von hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen gut vertragen wird und dass das Sicherheitsprofil in dieser Altersgruppe mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Symptome die mit der Überdosierung eines ACE-Hemmers im Zusammenhang gebracht werden, sind Hypotonie, Kreislauf-Schock, Elektrolytstörun­gen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Benommenheit, Ängstlichkeit und Husten.

Therapie bei Überdosierung:

Die empfohlene Maßnahme bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion mit einer physiologischen Kochsalzlösung.

Bei Auftreten einer Hypotonie ist der Patient in die Schocklage zu bringen. Falls verfügbar, kann ebenfallseine Behandlung mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden.

Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, die darauf abzielen, Lisinopril aus dem Körper zu eliminieren (z.B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und die Kreatininkonzen­tration sind häufig zu kontrollieren.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Angiotensin-converting-Enzym-Hemmer ATC-Code: C09AA03

Lisinopril ist ein Peptidyldipeptidase-Inhibitor. Es hemmt das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstrikto­rischen Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert ebenfalls die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Eine Hemmung des ACE führt zu verminderten Konzentrationen von Angiotensin II, was zu einer verminderten vasokonstrikto­rischen Aktivität und zu einer verringerten Aldosteronsekretion führt. Letzteres kann zu einem Anstieg der Serumkaliumkon­zentration führen. Obwohl man davon ausgeht, dass der Mechanismus, durch den Lisinopril den Blutdruck senkt, primär in der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht, wirkt Lisinopril auch bei Patienten mit niedriger Reninausschüttung blutdrucksenkend. ACE ist identisch mit Kininase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Bradykininspiegel (Bradykinin ist ein potentes vasodilatorisches Peptid) eine Rolle bei den therapeutischen Wirkungen von Lisinopril spielen, muss noch geklärt werden.

Die Wirkung von Lisinopril hinsichtlich der Mortalität und Morbidität bei Herzinsuffizienz wurde mit Hilfe eines Vergleichs einer hohen Dosis (32,5 mg oder 35 mg einmal täglich) mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg oder 5 mg einmal täglich) untersucht.

In einer Studie mit 3164 Patienten und einem mittleren Beobachtungsze­itraum von 46 Monaten bei den überlebenden Patienten verringerte eine hohe Dosis Lisinopril das Risiko beim kombinierten Endpunkt ”Mortalität jeder Ursache” und ”Hospitalisierung aus allen Gründen” um 12% (p=0,002) und ”Mortalität jeder Ursache” und ”kardiovaskuläre Hospitalisierung” um 8% (p=0,036) im Vergleich zu der niedrigen Dosierung. Bei ”Mortalität jeder Ursache” wurde eine Minimierung des Risikos beobachtet (8%; p=0,128), ebenso bei ”kardiovaskuläre Mortalität” (10%; p = 0,073). In einer post hoc Analyse war die Hospitalisierung auf Grund einer Herzinsuffizienz von Patienten, die mit hoch dosiertem Lisinopril behandelt wurden im Vergleich zu niedrig dosiertem Lisinopril um 24% vermindert (p=0,002). Die symptomatischen Vorteile waren bei den mit den niedrigen Dosen behandelten Patienten und bei den mit den höheren Dosen behandelten Patienten vergleichbar.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Nebenwirkungspro­file bei den mit hohen Lisinopril-Dosen behandelten Patienten und bei den mit niedrigen Lisinopril-Dosen behandelten Patienten in der Art und Anzahl vergleichbar waren.

Vorhersehbare Ereignisse auf Grund der Hemmung des ACE, wie Blutdruckabfall oder veränderte Nierenfunktion, waren kontrollierbar und führten selten zum Abbruch der Therapie. Husten trat bei Patienten, die mit hohen Lisinopril-Dosen behandelt wurden, seltener auf als bei Patienten, die mit niedrigen Dosen behandelt wurden.

In der GISSI-3 Studie mit einem 2×2 faktoriellen Design zum Vergleich der Wirkungen von Lisinopril und Glyceroltrinitrat, die entweder allein oder in Kombination über 6 Wochen bei 19.394 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Herzinfarkt verabreicht wurden, führte Lisinopril zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Mortalitätsrisikos um 11 % gegenüber der Kontrollgruppe (2p=0,03). Bei Glyceroltrinitrat war das Risiko nicht signifikant verringert, aber die Kombination von Lisinopril und Glyceroltrinitrat führte zu einer signifikanten Reduktion des Mortalitätsrisikos um 17% gegenüber der Kontrollgruppe (2p=0,02). In den Subpopulationen ältere (Alter >70 Jahre) und weibliche Patienten, die vorher als Patienten mit einem hohen Mortalitätsrisiko definiert worden waren, wurde ein signifikanter Vorteil für den kombinierten Endpunkt Mortalität und Herzfunktion beobachtet.

Der kombinierte Endpunkt für alle Patienten sowie für die Gruppen mit hohem Risiko zeigte zum Zeitpunkt 6 Monate auch einen signifikanten Vorteil für die mit Lisinopril oder für die mit Lisinopril plus Glyceroltrinitrat über 6 Wochen behandelten Patienten, was auf eine prophylaktische Wirkung von Lisinopril hindeutet. Wie bei jeder Behandlung mit einem Vasodilatator zu erwarten, war die Lisinopril-Therapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie und Nierenfunktion­sstörungen verbunden, jedoch nicht mit einer proportionalen Erhöhung der Mortalität.

In einer klinischen Studie mit 115 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Lisinopril einmal am Tag und Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr erhielten1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Lisinopril einmal am Tag. Nach zwei Wochen verringerte Lisinopril, einmal täglich verabreicht, den Blutdruck dosisabhängig, wobei sich bei Dosen von mehr als 1,25 mg eine durchgängige antihypertensive Wirksamkeit zeigte. Diese Wirkung wurde durch einen Auslassversuch bestätigt. Dabei stieg der diastolische Blutdruck bei Patienten, die Placebo erhielten, um ca. 9 mmHg stärker an, als bei Patienten, die weiterhin mittlere und hohe Dosen Lisinopril erhielten. Die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Lisinopril zeigte sich durchgängig bei den verschiedenen demographischen Subgruppen: Alter, Tanner-Stadien, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit.

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Angiotensin II Rezeptor-Blockern untersucht.

ONTARGET war eine Studie die bei Patienten mit kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte, oder mit durch Endorganschäden bestätigter Diabetes mellitus Typ 2 durchgeführt wurde. VA NEPHRON-D war eine Studie die bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt wurde.

Diese Studien zeigten keine signifikante zusätzliche Wirkung auf das renale/kardio­vaskuläre Ergebnis und die Mortalität, wobei ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akutes Nierenversagen und/oder Hypotonie, im Vergleich zur Monotherapie, beobachtet wurde. Aufgrund der gleichen pharmakodynamischen _Eigenschaften, sind diese Ergebnisse auch für andere ACE_Hemmer und Angiotensin II Rezeptor-Blocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin II Rezeptor-Blocker sollten deshalb nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) war eine Studie, die entwickelt wurde um den Nutzen von Aliskiren zusätzlich zur Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angoitensin II Rezeptor-Blocker bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung oder kardiovaskulärer Erkrankung, oder beides, zu untersuchen. Die Studie wurde aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen früher abgebrochen. Kardiovaskulärer Tod und Schlaganfall waren beide zahlenmäßig häufiger in der Aliskiren Gruppe als in der placebo Gruppe und Nebenwirkungen und schwerwiegende Nebenwirkungen (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenversagen) wurden häufiger in der Aliskiren Gruppe als in der Placebogruppe berichtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Lisinopril ist ein oral wirksamer ACE-Hemmer, der keine Sulfhydrylgruppe enthält.

Resorption

Nach oraler Verabreichung von Lisinopril werden maximale Plasmaspiegel innerhalb von ca. 7 Stunden erreicht, obwohl bei Patienten mit akutem Herzinfarkt eine Tendenz zu einer geringen zeitlichen Verzögerung bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentra­tionen bestand. Auf Basis des Nachweises im Urin beträgt die mittlere Absorption von Lisinopril ungefähr 25% mit einer Schwankungsbreite von 6 – 60% zwischen den Patienten für den untersuchten Dosisbereich (5 bis 80 mg). Die absolute Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz um ca. 16% reduziert. Die Absorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilung

Lisinopril wird anscheinend außer an das im Blut zirkulierende Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) nicht an andere Plasmaproteine gebunden. Studien mit Ratten zeigen, dass Lisinopril die Blut-Hirn-Schranke nur schwer überwindet.

Biotransformation und Elimination

Lisinopril wird nicht verstoffwechselt und wird vollkommen unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Nach Mehrfachdosierung hat Lisinopril eine effektive Akkumulationshal­bwertszeit von 12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 50 ml/min. Abnehmende Plasmakonzentra­tionen zeigen eine verlängerte terminale Phase, die nicht zur Arzneimittelak­kumulation beiträgt. Diese terminale Phase ist wahrscheinlich die Zeit, während der die Bindung von Lisinopril an ACE gesättigt ist. Sie ist nicht dosisproportional.

Eingeschränkte Leberfunktion

Im Vergleich mit gesunden Probanden führte die Beeinträchtigung der Leberfunktion bei Patienten mit Zirrhose zu einer verminderten Absorption von Lisinopril (ungefähr 30%, bestimmt durch Nachweis im Urin). Die Exposition war aufgrund einer verringerten Clearance erhöht (ungefähr 50%).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Durch eine eingeschränkte Nierenfunktion wird die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, verringert. Dies wird klinisch relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min liegt. Bei leichter bis mittlerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) war die durchschnittliche AUC lediglich um 13% erhöht, während bei schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 5 – 30 ml/min) eine 4 – 5fache Erhöhung der durchschnittlichen AUC beobachtet wurde.

Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während der Dialyse verringerten sich die Plasmakonzentra­tionen von Lisinopril innerhalb von 4 Stunden um durchschnittlich 60%, wobei die Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min lag.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht im Vergleich mit gesunden Probanden eine höhere Exposition gegenüber Lisinopril (im Durchschnitt erhöht sich die AUC um etwa 125%), aber aufgrund der Wiederfindungsrate von Lisinopril im Urin ist die Resorption im Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 16% reduziert.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind die Blutkonzentrationen und die Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve erhöht (um ca. 60%).

Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Profil von Lisinopril wurde bei 29 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einer GFR über 30 ml/min/1,73 m2 untersucht. Nach Dosierungen von 0,1 bis 0,2 mg/kg traten die Steady-State-Peak-Plasmakonzentra­tionen von Lisinopril innerhalb von 6 Stunden ein und der resorbierte Anteil, berechnet auf Basis der Wiederfindung im Urin, betrug ungefähr 28%. Diese Werte sind mit den zuvor bei Erwachsenen ermittelten Daten vergleichbar. Die AUC- und Cmax-Werte bei Kindern in dieser Studie stimmten mit den bei Erwachsenen überein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Für die Gruppe der ACE-Hemmer wurde gezeigt, dass sie unerwünschte Wirkungen auf die Spätentwicklung des Feten haben, die zum Tod des Feten führen können und zu Fehlbildungen, die insbesondere den Schädel betreffen. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsretar­dierung und offener Ductus arteriosus Botalli wurden ebenfalls berichtet. Man geht davon aus, dass diese Entwicklungsa­nomalien teilweise auf die direkte Aktivität des ACE-Hemmers auf das fetale Renin-Angiotensinsystem und teilweise auf eine Ischämie, als Folge der maternalen Hypotonie, die einen verringerten fetal/plazentaren Blutfluss und damit eine verminderte Versorgung des Feten mit Blut und Nährstoffen bedingt, zurückzuführe­n sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lisinopril Sandoz GmbH 5 mg – Tabletten: Calciumhydrogen­phosphat, Maisstärke, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid E172.

Mannitol

E421,

Croscarmellose-Natrium,

Lisinopril Sandoz GmbH 10 mg – Tabletten: Calciumhydrogen­phosphat, Maisstärke, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid E172.

Mannitol

E421,

Croscarmellose-Natrium,

Lisinopril Sandoz GmbH 20 mg – Tabletten: Calciumhydrogen­phosphat, Maisstärke, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid E172.

Mannitol

E421,

Croscarmellose-Natrium,

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. In der Orginalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-Blisterpackung, Aluminiumfolie

30 Stück

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Lisinopril Sandoz GmbH 5 mg – Tabletten: 1–22828

Lisinopril Sandoz GmbH 10 mg – Tabletten: 1–22829

Lisinopril Sandoz GmbH 20 mg – Tabletten: 1–22830

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.12.1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14.04.2009

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2020

Mehr Informationen über das Medikament Lisinopril Sandoz GmbH 20 mg - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-22830
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich