Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Behandlung einer Hypertonie.
Behandlung einer symptomatischen Herzinsuffizienz.
Kurzzeitige Behandlung (6 Wochen) von hämodynamisch stabilen Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt.
Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
Anfangsdosis
Bei Patienten mit Hypertonie beträgt die übliche empfohlene Anfangsdosis 10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es nach Einnahme der Initialdosis zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 2,5–5 mg empfohlen, und die Behandlung muss unter ärztlicher Überwachung eingeleitet werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich (siehe Tabelle 1).
Erhaltungsdosis
Die übliche wirksame Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Im Allgemeinen kann die Dosis erhöht werden, wenn der erwünschte therapeutische Effekt mit einer bestimmten Dosierung nicht innerhalb eines Zeitraums von 2 bis 4 Wochen erzielt werden kann. Die in kontrollierten klinischen Langzeitstudien maximal angewendete Dosis betrug 80 mg/Tag.
Patienten unter Diuretikatherapie
Nach Einleitung der Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein solches Ereignis tritt bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden, mit größerer Wahrscheinlichkeit auf. Daher ist Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Volumen- und/oder Salzmangel vorliegen kann. Falls möglich, sollte das Diuretikum 2–3 Tage vor Beginn der Therapie mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen abgesetzt werden. Falls das Diuretikum bei hypertensiven Patienten nicht abgesetzt werden kann, muss die Therapie mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen mit einer Initialdosis von 5 mg begonnen werden.
Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel im Serum müssen überwacht werden. Die weitere Dosierung von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen muss an die Blutdruckreaktion angepasst werden. Falls nötig, kann die Diuretikatherapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).
Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung, wie in nachstehender Tabelle 1 angegeben, auf Basis der Kreatinin-Clearance erfolgen.
Tabelle 1 Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion
| Kreatinin-Clearance (ml/min.) | Anfangsdosis (mg/Tag) |
| Weniger als 10 ml/min. (einschließlich dialysierte Patienten) | 2,5 mg* |
| 10–30 ml/min. | 2,5–5 mg |
| 31–80 ml/min. | 5–10 mg |
* Die Dosierung und/oder Häufigkeit der Anwendung muss je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.
Die Dosis kann schrittweise erhöht werden, bis eine gute Kontrolle des Blutdrucks erzielt bzw. eine Maximaldosis von 40 mg täglich erreicht wurde.
Anwendung bei 6–16 Jahre alten pädiatrischen Patienten mit Hypertonie
Die empfohlene Initialdosis beträgt 2,5 mg einmal täglich bei Patienten mit einem KGW von 20 bis < 50 kg und 5 mg einmal täglich bei Patienten mit einem KGW von > 50 kg. Die Dosierung muss individuell angepasst werden; dabei beträgt die Höchstdosis bei Patienten mit 20 bis < 50 kg Körpergewicht 20 mg täglich und 40 mg bei Patienten > 50 kg. Dosen über 0,61 mg/kg (bzw. 40 mg überschreitende Dosierungen) sind bei pädiatrischen Patienten nicht geprüft worden (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss eine geringe Anfangsdosis oder ein längeres Dosierungsintervall in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz muss Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen als Begleittherapie zu Diuretika und gegebenenfalls zu Digitalis oder Betablockern eingesetzt werden. Die Therapie mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen kann mit einer Anfangsdosis von 2,5 mg einmal täglich begonnen werden. Die Dosis muss unter ärztlicher Überwachung eingenommen werden, um die Anfangswirkung auf den Blutdruck zu beobachten.
Eine Erhöhung der Dosis von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen muss folgendermaßen vorgenommen werden:
in Schritten von maximal 10 mg, in Zeitintervallen von mindestens 2 Wochen, bis zum Erreichen der maximalen vom Patienten tolerierten Dosis, jedoch höchstens bis zu einer Maximaldosis von 35 mg einmal täglich.Die Dosis muss je nach klinischer Reaktion des einzelnen Patienten angepasst werden.
Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Hypotonie, z. B. Patienten mit Salzmangel (mit oder ohne Hyponatriämie), Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die mit starken Diuretika behandelt worden sind, sollten diese Störungen möglichst vor der Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen behoben werden. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel im Serum müssen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die Patienten müssen je nach Bedarf die empfohlene Standardtherapie erhalten, wie z. B. Thrombolytika, Aspirin und Betablocker. Glyceroltrinitrat kann intravenös oder transdermal zusammen mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen angewendet werden.
Anfangsdosis (während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt)
Die Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen kann innerhalb von 24 Stunden nach dem Einsetzen der Symptome begonnen werden. Eine Behandlung darf nicht eingeleitet werden, wenn der systolische Blutdruck niedriger als 100 mmHg ist. Die erste Dosis Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum
Einnehmen beträgt 5 mg oral; nach 24 Stunden folgt eine Dosis von 5 mg und nach 48 Stunden eine Dosis von 10 mg. Danach werden 10 mg einmal täglich angewendet.
Patienten mit niedrigem systolischem Blutdruck (120 mmHg oder weniger) zu Beginn der Behandlung oder während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt müssen eine niedrigere Dosis von 2,5 mg oral erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min.) muss die Initialdosis von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen der Kreatinin-Clearance des Patienten entsprechend angepasst werden (siehe Tabelle 1).
Erhaltungsdosis
Die Erhaltungsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Vorliegen einer Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg) kann eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg gegeben werden. Falls notwendig, kann die Dosis weiter auf 2,5 mg reduziert werden. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg über mehr als 1 Stunde) muss Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen abgesetzt werden.
Die Behandlung sollte 6 Wochen lang fortgesetzt werden. Anschließend muss der Patient erneut untersucht werden.
Bei Patienten, die Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln, sollte die Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und beginnender Nephropathie beträgt die Dosierung 10 mg Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 20 mg einmal täglich erhöht werden, um einen diastolischen Blutdruck im Sitzen von unter 90 mmHg zu erreichen.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min.) muss die Initialdosis von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen der Kreatinin-Clearance des Patienten entsprechend angepasst werden (siehe Tabelle 1).
Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei hypertensiven Kindern im Alter von > 6 Jahren gibt es begrenzte Erfahrungen, für andere Indikationen liegen jedoch keine Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1).Für andere Indikationen als Hypertonie wird die Anwendung von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Kindern nicht empfohlen.
Die Anwendung von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen wird bei Kindern unter 6 Jahren und bei Kindern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min./1,73m2) (siehe Abschnitt 5.2) nicht empfohlen.
In klinischen Studien hat sich im Zusammenhang mit dem Alter keine Veränderung des Wirksamkeits – oder Sicherheitsprofils des Arzneimittels gezeigt. Wenn das fortgeschrittene Lebensalter jedoch mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist, muss die Anfangsdosis von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen anhand der in Tabelle 1 angegebenen Richtlinien bestimmt werden. Danach muss die Dosis je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Patienten mit frischer Nierentransplantation vor. Eine Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen wird daher nicht empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Lisinopril oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen Angiotensin-Konversionsenzym- (ACE) Hemmer Angioödem im Zusammenhang mit einer vorhergehenden Behandlung mit ACE-Hemmern Angeborenes oder idiopathisches Angioödem Zweites oder drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Die Anwendung von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen begleitend zu Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Lisinopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie selten auf. Bei hypertensiven Patienten, die Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen erhalten, tritt eine Hypotonie mit größerer Wahrscheinlichkeit auf, wenn die Patienten volumendepletiert sind, beispielsweise durch eine Diuretikatherapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, oder wenn eine schwere reninabhängige Hypertonie vorliegt (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8).Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz, wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt eher bei Patienten mit Herzinsuffizienz höherer Schweregrade auf, was sich an der Verwendung hoch dosierter Schleifendiuretika, dem Vorliegen einer Hyponatriämie oder einer beeinträchtigten Nierenfunktion zeigen kann. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie müssen Therapiebeginn und Dosiseinstellung sorgfältig überwacht werden. Ähnliche Überlegungen gelten für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen könnte.
Beim Auftreten einer Hypotonie muss der Patient in Rückenlage gebracht werden und bei Bedarf eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die gewöhnlich ohne weitere Schwierigkeiten verabreicht werden können, sobald der Blutdruck nach dem Volumenersatz wieder gestiegen ist.
Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann unter Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen eine zusätzliche Senkung des systemischen Blutdrucks auftreten. Diese Wirkung ist vorhersehbar und
gewöhnlich kein Grund für einen Abbruch der Therapie. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen notwendig werden.
Eine Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen darf bei Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt nicht eingeleitet werden, wenn das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Hämodynamik nach einer Behandlung mit einem Vasodilatator besteht. Dabei handelt es sich um Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mmHg oder weniger oder um Patienten mit kardiogenem Schock. Während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt muss die Dosis reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck < 120 mmHg beträgt. Die Erhaltungsdosen müssen auf 5 mg oder vorübergehend auf 2,5 mg reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck < 100 mmHg beträgt. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg über mehr als 1 Stunde) muss Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen abgesetzt werden.
Wie andere ACE-Hemmer darf Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Patienten mit Mitralklappenstenose und erhöhtem linksventrikulärem Auswurfwiderstand, wie im Falle einer Aortenstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie, nur mit Vorsicht verabreicht werden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) muss die anfängliche Dosis von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen der Kreatinin-Clearance des Patienten entsprechend eingestellt werden (siehe Tabelle 1 im Abschnitt 4.2). Danach muss die Dosierung je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Die routinemäßige Überwachung von Kalium und Kreatinin ist Teil der medizinischen Standardtherapie für diese Patienten.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn einer Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang ist über eine akute, normalerweise reversible Niereninsuffizienz berichtet worden.
Bei einigen mit ACE-Hemmern behandelten Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei einer Einzelniere wurden – gewöhnlich bei Abbruch der Therapie reversible – Erhöhungen des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins beobachtet. Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Bestehen einer renovaskulären Hypertonie ist das Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen begonnen werden und die Dosistitration mit Vorsicht erfolgen.
Da eine Behandlung mit Diuretika zu den oben genannten Erscheinungsformen beitragen kann, müssen diese abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen überwacht werden.
Bei einigen hypertensiven Patienten ohne eine offensichtlich vorbestehende
Nierenerkrankung ist es zu gewöhnlich geringfügigen und vorübergehenden Erhöhungen der Blutharnstoff- und Serumkreatininspiegel gekommen, insbesondere, wenn Lisinopril gemeinsam mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenschädigung auf. Unter Umständen ist eine Reduktion der Dosis und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen erforderlich.
Bei akutem Myokardinfarkt darf eine Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Patienten mit Anzeichen einer renalen Dysfunktion (Serumkreatininkonzentration von > 177 Mikromol/l und/oder Proteinurie von mehr als 500 mg/24 h) nicht erfolgen. Wenn sich die renale Dysfunktion unter der Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen entwickelt (Serumkreatininkonzentration > 265 Mikromol/l oder eine Verdoppelung des prätherapeutischen Wertes), muss der Arzt den Abbruch der Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen in Erwägung ziehen.
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Lisinopril behandelt wurden, ist in seltenen Fällen über Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet worden. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um vor der Entlassung der Patienten einen vollständigen Rückgang der Symptome zu gewährleisten.
Auch bei den Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Corticosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.
Sehr selten wurde über Todesfälle aufgrund von Angioödemen in Verbindung mit Larynxödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere wenn in der Vorgeschichte eine Operation im Bereich der Atemwege vorliegt. In solchen Fällen muss unverzüglich eine Notfalltherapie eingeleitet werden. Diese kann in der Gabe von Adrenalin und/oder dem Freihalten der Luftwege des Patienten bestehen. Der Patient muss engmaschig ärztlich überwacht werden, bis die Symptome vollständig und anhaltend zurückgegangen sind.
ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Lisinopril begonnen werden. Eine Behandlung mit Lisinopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.
Bei Patienten mit einem Angioödem in der Vorgeschichte, das ohne Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer aufgetreten war, kann das Risiko für ein Angioödem unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten, bei denen eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) durchgeführt wurde und gleichzeitig eine Therapie mit einem ACE -Hemmer erfolgte, sind anaphylaktoide Reaktionen berichtet worden. Bei solchen Patienten muss die Verwendung eines anderen Dialysemembrantyps oder die Gabe von Antihypertensiva einer anderen Klasse in Erwägung gezogen werden.
In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmern während einer LDL- (Lipoproteine geringer Dichte) Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten.Diese Reaktionen wurden durch eine temporäre Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden.
Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungsbehandlung (z. B. Insektengift) ACE-Hemmer erhielten, sind anhaltende anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Nach versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels traten sie jedoch wieder auf.
In sehr seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und sich zu einer fulminanten Nekrose und (manchmal) bis hin zum Tod weiterentwickelt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen erhalten und eine Gelbsucht oder eine erhebliche Erhöhung der Leberenzymwerte entwickeln, müssen Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen absetzen und eine geeignete medizinische Nachsorge erhalten.
Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, ist über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationen tritt ein Neutropenie selten auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach dem Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Bei Patienten, bei denen einer oder mehrere der folgenden Komplikationsfaktoren zutreffen: Patienten mit Gefäß-Kollagenosen, Patienten unter Immunsuppressionstherapie oder Patienten, die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, muss Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Dies gilt insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung. Bei einigen dieser Patienten kam es zu schwerwiegenden Infektionen, die in einigen wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wenn Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei solchen Patienten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmäßige Überwachung der Leukozytenzahl. Die Patienten müssen zudem angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.
DualeBlockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch Aliskiren-haltige Arzneimittel
Es gibt Hinweise, dass bei einer begleitenden Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko einer Hypotonie, Hyperkaliämie sowie einer verminderten Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) zunimmt. Eine duale RAAS-Blockade durch die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte4.5 und 5.1). Wenn eine duale Blockade als absolut notwendige Therapie erachtet wird, so darf sie nur unter der Aufsicht eines Spezialisten erfolgen und die Nierenfunktion, der Elektrolythaushalt und der Blutdruck häufig und engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie dürfen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker nicht in Kombination angewendet werden.
ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmenden Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.
Unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Charakteristischerweise ist der Husten nichtproduktiv, anhaltend und verschwindet beim Absetzen der Therapie. Im Rahmen der Differentialdiagnose eines Hustens muss eine Induktion durch ACE-Hemmer als Möglichkeit in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, oder während einer Anästhesie mit Substanzen, die eine Hypotonie hervorrufen können, kann Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen die Bildung von Angiotensin II als Folge einer kompensatorischen Freisetzung von Renin blockieren. Sollte eine Hypotonie auftreten und auf diesen Mechanismus zurückzuführen sein, kann diese durch Volumenersatz korrigiert werden.
Serumkalium
ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Lithium
Eine Kombination von Lithium und Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Während der Schwangerschaft darf keine Behandlung mit ACE-Hemmern begonnen werden. Sofern die Fortsetzung einer Therapie mit ACE-Hemmern nicht als unerlässlich betrachtet wird, müssen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative Therapien zur Blutdrucksenkung mit anerkanntem Sicherheitsprofil bezüglich der Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Bei einer bestätigten Schwangerschaft muss die Behandlung mit ACE-Hemmer unverzüglich abgebrochen und gegebenenfalls eine Alternativtherapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml der L ösung zum Einnehmen, d.h. es ist nahezu „Natriumfrei“.
Dieses Arzneimittel enthält 5 mg Benzoat pro ml der Lösung zum Einnehmen. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen mit anderen Antihypertensiva (z. B. Glyceroltrinitrat und andere Nitrate oder andere Vasodilatatoren) angewendet wird, kann es zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks kommen.
Die Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass im Vergleich zur Anwendung eines einzelnen das RAAS beeinflussenden Wirkstoffs eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren mit einer größeren Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderter Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) verbunden ist (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Wenn ein Diuretikum zusätzlich zur Therapie mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen angewendet wird, ist die antihypertensive Wirkung in der Regel additiv.
Bei Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden, insbesondere bei solchen, die erst vor Kurzem mit der Therapie begonnen haben, kann es gelegentlich zu einem übermäßigen
Blutdruckabfall kommen, wenn Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen zusätzlich angewendet wird. Durch das Absetzen des Diuretikums vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen lässt sich die Möglichkeit des Auftretens einer symptomatischen Hypotonie unter Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen minimieren (siehe Abschnitt 4.4 und 4.2).
Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salze r satzmittel Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Lisinopril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Lisinopril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Lisinopril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.
Ciclosporin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Heparin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und eine bereits bestehende erhöhte Lithiumtoxizität in Kombination mit ACE-Hemmern noch weiter verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen und Lithium wird nicht empfohlen. Wird die Kombination jedoch als notwendig erachtet, so müssen die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure > 3 g/Tag Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern (d. h. Acetylsalicylsäure und entzündungshemmende Dosierungsregimes, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSARs) angewendet werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSARs kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich eines akuten Nierenversagens erhöhen und einen Anstieg des Serumkaliumspiegels zur Folge haben, insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion bereits beeinträchtigt ist. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel. Eine kombinierte Anwendung muss daher mit Vorsicht erfolgen, besonders bei älteren Patienten. Die Patienten müssen hinreichend Flüssigkeit aufnehmen, zudem empfiehlt sich eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und später in regelmäßigen Abständen.
Gold
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, sind nitritoide Reaktionen (d. h. Symptome einer Gefäßerweiterung einschließlich Hautrötung, Übelkeit, Schwindelgefühl und Hypotonie, die sehr schwer sein können) nach der Anwendung von injizierbarem Gold (zum Beispiel Natriumaurothiomalat) häufiger berichtet worden.
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika zusammen mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).
Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verringern.
Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Hypoglykämika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat mit größerer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer kombinierten Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.
Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosierungen), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten verwendet werden.
Bei Patienten, die gleichzeitig Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) anwenden, besteht eventuell ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimenon wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).Im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon ist die Anwendung von ACE-Hemmern kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die epidemiologischen Befunde hinsichtlich des Risikos von teratogenen Wirkungen nach einer Exposition mit ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimenons waren nicht eindeutig; eine geringe Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern die Fortsetzung einer Therapie mit ACE-Hemmern nicht als unerlässlich betrachtet wird, müssen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative Therapien zur Blutdrucksenkung mit anerkanntem Sicherheitsprofil bezüglich der Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Bei einer bestätigten Schwangerschaft muss die Behandlung mit ACE-Hemmer unverzüglich abgebrochen und gegebenenfalls eine Alternativtherapie begonnen werden.
Es ist bekannt, dass eine Exposition mit ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon beim Menschen zu Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation des Schädels) und zu neonataler Toxizität (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie) führt (siehe Abschnitt 5.3).
Sollte es während oder nach dem zweiten Schwangerschaftstrimenon zu einer Exposition mit ACE-Hemmern gekommen sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen eingehend auf eine Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Da bezüglich der Anwendung von Lisinopril während der Stillzeit keine Informationen vorliegen, wird Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen nicht empfohlen. Insbesondere beim Stillen von Neu- oder Frühgeborenen sind alternative Therapien mit einem besser belegten Sicherheitsprofil hinsichtlich der Anwendung in der Stillzeit vorzuziehen.
Es liegen keine Daten zu potenziellen Wirkungen von Lisinopril auf die Fertilität beim Menschen vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen muss berücksichtigt werden, dass fallweise Schwindelgefühl oder Müdigkeit auftreten können.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit den folgenden Häufigkeiten während der Behandlung mit Lisinopril und mit anderen ACE-Hemmern beschrieben: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Selten: Hämoglobin vermindert, Hämatokrit vermindert.
Sehr selten: Knochenmarkdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankung.
Sehr selten: Hypoglykämie.
Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerz.
Gelegentlich: Stimmungsänderungen, Parästhesie, Schwindel, Geschmacksstörung, Schlafstörungen, Halluzinationen.
Selten: geistige Verwirrung, beeinträchtigtes Geruchsempfinden.
Häufigkeit
nicht bekannt: depressive Symptome, Synkope.
Häufig: orthostatische Wirkungen (einschließlich Hypotonie).
Gelegentlich: Myokardinfarkt oder Schlaganfall, möglicherweise infolge eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Tachykardie, Raynaud-Syndrom.
Häufig: Husten.
Gelegentlich: Rhinitis.
Sehr selten: Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie.
Häufig: Diarrhö, Erbrechen.
Gelegentlich: Übelkeit, Abdominalschmerz und Indigestion.
Selten: Mundtrockenheit.
Sehr selten: Pankreatitis, intestinales Angioödem, Hepatitis (entweder hepatozellulär oder cholestatisch), Gelbsucht und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4).
Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus.
Selten: Urtikaria, Alopezie, Psoriasis, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem:
angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4).
Sehr selten: Schwitzen, Pemphigus, Epidermolysis acuta toxica, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, kutanes Pseudolymphom.
Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) erhöht, Eosinophilie und Leukozytose, Ausschlag, Photosensitivität und andere dermatologische Erscheinungsformen können auftreten.
Häufig: renale Dysfunktion.
Selten: Urämie, akutes Nierenversagen.
Sehr selten: Oligurie/Anurie.
Selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
Gelegentlich: Impotenz.
Selten: Gynäkomastie.
Gelegentlich: Ermüdung, Asthenie.
Gelegentlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, Anstieg der Leberenzyme, Hyperkaliämie.
Selten: Anstieg des Serumbilirubins, Hyponatriämie.
Kinder und Jugendliche
Die Daten zur Sicherheit aus den klinischen Studien deuten darauf hin, dass Lisinopril im Allgemeinen von pädiatrischen Patienten mit Bluthochdruck gut vertragen wird und das Sicherheitsprofil für diese Altersgruppe mit dem bei Erwachsenen beobachteten Profil vergleichbar ist.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über nationale Meldesystem (Details siehe unten) anzeigen.
Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Symptome, die mit der Überdosierung von ACE-Hemmern in Zusammenhang gebracht werden, sind Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindelgefühl, Angst und Husten.
Die empfohlene Behandlung einer Überdosis ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung. Beim Auftreten einer Hypotonie muss der Patient in die Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnahmen zur Elimination von Lisinopril aus dem Körper getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4).Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen müssen häufig überwacht werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, ATC-Code:C09AA03.
Wirkmechanismus
Lisinopril ist ein Peptidyl-Dipeptidasehemmer. Es hemmt das AngiotensinKonversionsenzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstriktorischen Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert außerdem die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Eine Hemmung des ACE führt zu verminderten Konzentrationen von Angiotensin II, was eine verminderte vasokonstriktorische Aktivität und eine verringerte Aldosteronsekretion zur Folge hat. Letzteres kann zu einem Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum führen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Obwohl angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den Lisinopril den Blutdruck senkt, vorwiegend in der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht, wirkt Lisinopril auch bei Patienten mit Niedrig-Renin-Hypertonie blutdrucksenkend. ACE ist identisch mit Kininase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Konzentrationen von Bradykinin, einem potenten vasodilatativen Peptid, bei den therapeutischen Wirkungen von Lisinopril eine Rolle spielen, muss noch geklärt werden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirkung von Lisinopril auf die Mortalität und Morbidität bei Herzinsuffizienz wurde durch den Vergleich einer hohen Dosis (32,5 mg oder 35 mg einmal täglich) mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg oder 5 mg einmal täglich) untersucht. In einer Studie mit 3.164 Patienten und einem mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 46 Monaten bei den überlebenden Patienten verringerte eine hohe Dosis Lisinopril das Risiko beim kombinierten Endpunkt „Mortalität jeder Ursache“ und „Hospitalisierung aus allen Gründen“ um 12% (p=0,002) und „Mortalität jeder Ursache“ und „kardiovaskuläre Hospitalisierung“ um 8% (p=0,036) im Vergleich zu der niedrigen Dosierung. Bei „Mortalität jeder Ursache“ (8%; p=0,128) und bei „kardiovaskuläre Mortalität“ (10%; p = 0,073) wurde eine Verringerung des Risikos beobachtet. In einer post hoc-Analyse war die Anzahl der Krankenhausaufenthalte aufgrund einer Herzinsuffizienz bei den Patienten, die mit hoch dosiertem Lisinopril behandelt wurden, im Vergleich zu niedrig dosiertem Lisinopril um 24% vermindert (p=0,002).Die symptomatischen Vorteile waren bei den mit den hohen Dosen behandelten Patienten und bei den mit den niedrigen Dosen behandelten Patienten vergleichbar. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Nebenwirkungsprofile bei den mit hohen LisinoprilDosen und bei den mit niedrigen Lisinopril-Dosen behandelten Patienten in Art und Anzahl insgesamt vergleichbar waren. Vorhersehbare Ereignisse aufgrund der ACE-Hemmung, wie Hypotonie oder veränderte Nierenfunktion, waren kontrollierbar und führten selten zum Abbruch der Therapie. Husten trat bei Patienten, die mit hohen Lisinopril-Dosen behandelt wurden, seltener auf als bei den mit niedrigen Dosen behandelten Patienten.
In der GISSI-3-Studie mit einem 2×2-faktoriellen Design zum Vergleich der Wirkungen von Lisinopril und Glyceroltrinitrat, die entweder allein oder in Kombination über 6 Wochen (gegenüber der Kontrollgruppe) bei 19.394 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt verabreicht wurden, führte Lisinopril zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Mortalitätsrisikos um 11% gegenüber der Kontrollgruppe (2p=0,03).Bei Glyceroltrinitrat war das Risiko nicht signifikant verringert, die Kombination von Lisinopril und Glyceroltrinitrat führte jedoch zu einer signifikanten Reduktion des Mortalitätsrisikos um 17% gegenüber der Kontrollgruppe (2p=0,02).In den zuvor als Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko definierten Subpopulationen der älteren (Alter > 70 Jahre) und weiblichen Patienten wurde ein signifikanter Vorteil für den kombinierten Endpunkt „Mortalität und Herzfunktion“ beobachtet. Der kombinierte Endpunkt für alle Patienten sowie für die Subpopulationen mit hohem Risiko zeigte nach 6 Monaten auch einen signifikanten Vorteil für die mit Lisinopril oder für die mit Lisinopril plus Glyceroltrinitrat über 6 Wochen behandelten Patienten, was auf eine präventive Wirkung von Lisinopril hindeutet. Wie bei jeder Behandlung mit einem Vasodilatator zu erwarten, war die Lisinopril-Therapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie und renaler Dysfunktion verbunden, die jedoch nicht mit einer proportionalen Erhöhung der Mortalität einhergingen.
In einer doppelblinden, randomisierten multizentrischen Studie wurde Lisinopril bei 335 Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes mellitus und beginnender, durch Mikroalbuminurie charakterisierter Nierenschädigung mit einem Calciumkanalblocker verglichen. Lisinopril
10 mg bis 20 mg einmal täglich über 12 Monate senkte den systolischen/diastolischen Blutdruck um 13/10 mmHg und die Albumin-Ausscheidungsrate im Urin um 40%.Im Vergleich zu dem Calciumkanalblocker, der eine ähnlich hohe Blutdruckabsenkung bewirkte, zeigte sich bei den mit Lisinopril behandelten Patienten eine signifikant höhere Verringerung der Albumin-Ausscheidungsrate im Urin. Dies deutet darauf hin, dass die ACE-hemmende Wirkung von Lisinopril über den blutdrucksenkenden Effekt hinaus die Mikroalbuminurie durch einen direkten Wirkmechanismus auf das Nierengewebe verringerte.
Wie anhand der fehlenden signifikanten Wirkung auf die Spiegel des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) erkennbar, wird die Kontrolle des Glucosespiegels durch eine Behandlung mit Lisinopril nicht beeinträchtigt.
Renin-Angiotensin-System (RAS)-wirkende mittel
In zwei großen randomisierten kontrollierten Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) wurde die kombinierte Anwendung eines ACE-Hemmers und eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers beurteilt.
An der Studie ONTARGET nahmen Patienten mit kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Typ-2-Diabetes mellitus und Hinweisen auf eine Endorganschädigung teil. Die Teilnehmer der Studie VA NEPHRON-D waren Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.
Diese Studien ergaben keine signifikant günstige Wirkung auf den renalen und/oder kardiovaskulären Outcome und die Mortalität. Im Vergleich zu einer Monotherapie wurde jedoch ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie beobachtet. Aufgrund der vergleichbaren pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie dürfen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker daher nicht in Kombination angewendet werden.
In der ALTITUDE- (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) Studie wurde der Nutzen einer Anwendung von Aliskiren ergänzend zur Standardtherapie aus ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, kardiovaskulärer Erkrankung oder beidem geprüft. Wegen des erhöhten Risikos für ungünstige Ergebnisse wurde die Studie vorzeitig beendet. Fälle von kardiovaskulärem Tod und von Schlaganfall traten numerisch häufiger im Aliskiren-Arm auf als unter Placebo. Ebenso wurden unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (Hyperkaliämie, Hypotonie und renale Dysfunktion) im Aliskiren-Arm häufiger beobachtet als im Placeboarm.
Kinder und Jugendliche
In einer klinischen Studie mit 115 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie (Alter 6–16 Jahre) erhielten die Patienten mit einem Körpergewicht von < 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Lisinopril einmal täglich. Patienten mit einem Körpergewicht von > 50 kg erhielten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Lisinopril einmal täglich. Nach Ablauf von 2 Wochen hatte einmal täglich angewendetes Lisinopril den Nadir des Blutdrucks dosisabhängig gesenkt. Dabei erwies es sich in Dosierungen > 1,25 mg als anhaltend antihypertensiv wirksam.
Dieser Effekt bestätigte sich in einer Entzugsphase, in der bei den Patienten, die randomisiert dem Placeboarm zugewiesen worden waren, der systolische Blutdruck um etwa 9 mmHg mehr anstieg als bei den Patienten, die randomisiert dem Verbleib im mittleren bzw. hohen Dosierungsbereich zugeordnet worden waren. Die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Lisinopril erwies sich als gleichbleibend über mehrere demografische Subpopulationen hinweg, wie Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Lisinopril ist ein oral aktiver ACE-Hemmer, der keine Sulfhydrylgruppe enthält.
Nach oraler Anwendung von Lisinopril werden die Spitzenkonzentrationen im Serum innerhalb von etwa 7 Stunden erreicht, obwohl bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt eine Tendenz zu einer geringen zeitlichen Verzögerung bis zum Erreichen der SerumSpitzenkonzentrationen bestand. Die anhand des Nachweises im Urin bestimmte mittlere Absorption von Lisinopril beträgt ungefähr 25%; für den untersuchten Dosisbereich (580 mg) liegt die Schwankungsbreite zwischen den Patienten bei 6–60%.Die absolute Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz um etwa 16% reduziert.
Die Resorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Lisinopril wird anscheinend außer an das im Blut zirkulierende AngiotensinKonversionsenzym (ACE) nicht an andere Plasmaproteine gebunden. Studien mit Ratten zeigen, dass Lisinopril die Blut-Hirn-Schranke nur schwer überwindet.
Lisinopril wird nicht verstoffwechselt und wird vollkommen unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Nach Mehrfachdosierung hat Lisinopril eine effektive AkkumulationsHalbwertszeit von 12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei gesunden Probanden beträgt etwa 50 ml/min. Das Absinken der Plasmakonzentrationen weist eine verlängerte Terminalphase auf, die jedoch nicht zu einer Arzneimittelakkumulation führt. Die Terminalphase spiegelt wahrscheinlich die sättigungsfähige Bindung an ACE wider und ist nicht proportional zur Dosis.
Im Vergleich mit gesunden Probanden führte die Beeinträchtigung der Leberfunktion bei Patienten mit Zirrhose zu einer verminderten Resorption von Lisinopril (etwa 30%, bestimmt durch Nachweis im Urin). Die Exposition war aufgrund einer verringerten Clearance jedoch erhöht (ungefähr 50%).
Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, verringert. Klinisch relevant wird diese Verringerung jedoch nur dann, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min liegt. Bei leichter bis mittlerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/min.) war die durchschnittliche AUC lediglich um 13% erhöht, während bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5–30 ml/min.) eine 4,5-fache Erhöhung der durchschnittlichen AUC beobachtet wurde.
Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während der Dialyse verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 4 Stunden um durchschnittlich 60%, wobei die Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min. lag.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht im Vergleich mit gesunden Probanden eine höhere Exposition gegenüber Lisinopril (im Durchschnitt erhöht sich die AUC um etwa 125%), die anhand des Lisinopril-Nachweises im Urin bestimmte Resorption ist jedoch gegenüber gesunden Probanden um etwa 16% vermindert.
Das pharmakokinetische Profil von Lisinopril ist an 29 pädiatrischen Patienten mit Bluthochdruck (Alter 6–16 Jahre) untersucht worden, deren GFR > 30 ml/min/1,73m2 war. Nach Dosierungen von 0,1 bis 0,2 mg/kg traten die Spitzenwerte der Plasmakonzentration im Steady State innerhalb von 6 Stunden auf. Die anhand des Nachweises im Urin bestimmte Resorption lag bei etwa 28%.Diese Werte ähneln den zuvor bei Erwachsenen erhobenen Ergebnissen. Die in dieser Studie bei den Kindern erhobenen Werte für AUC und Cmax entsprachen den bei Erwachsenen beobachteten.
Mehr Informationen über das Medikament Lisinopril Essential Pharmaceuticals 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136383
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
TAW Pharma (Ireland) Limited, 104 Lower Baggot Street -, D02 Y940 Dublin, Irland