Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ligosan 140 mg/g Gel zur periodontalen Anwendung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ligosan 140 mg/g Gel zur periodontalen Anwendung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 g Gel zur periodontalen Anwendung enthält 140 mg Doxycyclin (als Doxycyclinhyclat).
1 vorgefüllte Zylinderkartusche mit 260 mg Gel zur periodontalen Anwendung enthält 36,40 mg Doxycyclin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Gel zur periodontalen Anwendung Nicht-transparentes gelbes Gel.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung der chronischen und aggressiven Parodontitis mit einer Taschentiefe von > 5 mm bei Erwachsenen als Unterstützung der konventionellen nicht-chirurgischen Parodontitis-Therapie.
Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Dosierung von Ligosan ist von der Größe, Form und Tiefe der Zahnfleischtaschen abhängig.
Kinder und Jugendliche
Ligosan darf bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Art der Anwendung
Zur periodontalen Anwendung.
Ligosan sollte nur durch den Zahnarzt unter Verwendung eines entsprechenden Gerätes in die Zahnfleischtasche eingebracht werden (periodontale Anwendung).
Das Einbringen des Gels sollte solange fortgeführt werden, bis überschüssiges Gel am Zahnfleischsaum auftritt, was eine vollständige Füllung der gesamten Tasche mit dem Gel anzeigt. Überschüssiges Gel kann mit einer Papierspitze oder einem feuchten Wattepellet entfernt werden.
Jegliche mechanische Zahnreinigung mit Ausnahme des Bürstens der okklusalen Region der Zähne und der Zunge sollte in den mit Ligosan behandelten Zahnregionen für die nächsten 7 Tage nach der Behandlung unterbleiben.
Detaillierte Informationen zur Anwendung von Ligosan siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Ligosan ist kontraindiziert:
– Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Tetracyclin-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Bei Patienten, die systemische Antibiotika kurz vor oder während der Parodontaltherapie erhalten haben.
– Während der Schwangerschaft und der Stillzeit.
– Bei Kindern und Jugendlichen.
– Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer akuten Porphyrie.
– Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Behandlung mit Tetracyclin-Antibiotika ist bekanntermaßen möglicherweise mit erhöhter Lichtempfindlichkeit verbunden und kann nach Lichtexposition der Patienten zu Überempfindlichkeitsreaktionen führen. Die Behandlung sollte daher in jedem Falle abgebrochen werden, sofern sichtbare Hautreaktionen wie beispielsweise Hautrötungen auftreten.
Vorsichtsmaßnahmen
Tetracyclin-Antibiotika wie Doxycyclin sollten mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und bei Patienten, die mit hepatotoxischen Wirkstoffen behandelt werden.
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Kumulation der Tetracyclin-Antibiotika möglich, die zu einer Hepatotoxizität führen kann. Das Auftreten derartiger Effekte nach einer Behandlung mit Ligosan ist jedoch unwahrscheinlich, da die nach Behandlung mit Ligosan ermittelten DoxycyclinPlasmakonzentrationen außerordentlich gering waren.
Bei Patienten, in deren Anamnese eine Candida-Infektion aufgetreten ist, kann die Behandlung mit Doxycyclin zu einem erhöhten Risiko für orale Candida-Infektionen führen.
Wie bei anderen Antibiotika, kann die Anwendung von Ligosan zu einer verstärkten Resistenz von Mikroorganismen (inklusive Pilzen) gegenüber Tetracyclinen führen.
Tetracyclin-Antibiotika können zu einer reduzierten Aktivität des Plasmaprothrombins führen. Daher kann bei gleichzeitig mit Antikoagulantien behandelten Patienten eine Dosisreduktion des Antikoagulans erforderlich sein. Obwohl dieser Effekt bei der Anwendung von Ligosan aufgrund der nur geringen Doxycyclin-Plasmakonzentrationen für unwahrscheinlich gehalten wird, sollten diese Patienten mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da bakteriostatische Wirkstoffe mit dem bakteriziden Effekt von Betalactam-Antibiotika interagieren können, wird die gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin bei mit Betalactam-Antibiotika behandelten Patienten nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Tetracyclinen und einer Methoxyfluran-Narkose kann zu Nierenversagen mit fatalem Ausgang führen.
Doxycyclin kann die toxischen Effekte von Ciclosporin A verstärken.
Die systemische Doxycyclin-Belastung ist nach einer Behandlung mit Ligosan sehr gering. Unter Berücksichtigung der geringen Doxycyclin-Plasmakonzentrationen nach Anwendung von Ligosan ist das Auftreten der oben aufgeführten systemischen Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Ligosan bei Schwangeren vor.
Tierstudien haben gezeigt, dass Tetracycline die Plazentaschranke passieren, so dass sie im foetalen Gewebe nachweisbar waren. Dies könnte zu einer Entwicklungstoxizität führen, die sich häufig in einer verzögerten Osteogenese manifestiert.
Bei während der frühen Trächtigkeit mit Tetracyclinen behandelten Tieren wurden Anzeichen einer Embryotoxizität beobachtet.
Die Anwendung von Tetracyclinen während der Zahnentwicklung kann zu bleibender Verfärbung der Zähne und zu Schmelzdefekten führen.
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Ligosan während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Doxyclinwird in die Muttermilch ausgeschieden. Ligosan soll daher bei stillenden Frauen nicht angewendet werden, da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann.
Fertilität
Es liegen keine Daten über den Einfluss von Doxycyclin auf die Fertilität von Männern oder Frauen vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Ligosan hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich > 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien berichtet wurden:
Gelegentlich: Schwellung der Gingiva und ein „kaugummiartiger“ Geschmack.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (Urticaria, angioneurotisches Ödem, Anaphylaxie, anaphylaktische Purpura).
Innerhalb der Gruppe der Tetracyclin-Antibiotika besteht eine komplette Kreuzallergie.
Unerwünschte Wirkungen, die für oral eingenommenes Doxycyclin berichtet werden, sind hier nicht aufgeführt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, , Traisengasse 5, AT-1200 WIEN, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Eine akute Überdosierung ist nicht zu erwarten. Falls Ligosan überdosiert wurde, sollte das Produkt aus der Zahnfleischtasche entfernt werden.
Die akute Toxizität von Doxycyclin ist selbst nach oraler Aufnahme eines vielfachen der normalerweise in der systemischen Behandlung angewendeten Dosis gering. Im Fall einer akzidentellen Überdosierung kann die gastrointestinale Resorption durch Gabe von Antazida oder Magnesium oder Calcium enthaltenden Salzen verhindert werden, was auf einer Bildung nicht resorbierbarer Chelat-Komplexe basiert. Sofern notwendig, sollten allgemein unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Doxycyclin ist nicht dialysierbar.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva und Antiseptika zur oralen Lokalbehandlung. ATC-Code: A01AB22
Doxycyclin ist ein halbsynthetisches Breitspektrum-Tetracyclin-Antibiotikum. Die bakteriostatische Wirkung von Doxycyclin basiert auf der Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese.
In einer doppelblinden, randomisierten Multicenter-Studie unter Verwendung eines „split-mouth-design“ wurden erwachsene Patienten mit unbehandelter und rezidivierender mittelschwerer bis schwerer Parodontitis untersucht. Die Auswertung erfolgte 3 und 6 Monate nach einer einmaligen Behandlung mit Skalierung/Root Planing (Wurzelglättung) [SRP] plus Doxycyclin-Gel (DoxycyclinGruppe), SRP plus Placebo-Gel (Placebo-Gruppe) oder mit SRP allein (Kontrollgruppe bzw.
Referenzgruppe). Drei verschiedene Behandlungsmethoden wurden randomisiert 3 Testzähnen zugeordnet. Der relevante Parameter der therapeutischen Wirkung war die Veränderung des relativen vertikalen Sondierungs-Attachment-Levels (RAL-V) zwischen der Kontrollgruppe und der Doxycyclin-Gruppe. Ein Unterschied von 0,5 mm in RAL-V-Verstärkung zwischen der Doxycyclin-und der Kontroll-Gruppe wurde als klinisch relevant betrachtet. Sondierungstiefe und mikrobiologische Parameter wurden als sekundäre Endpunkte berücksichtigt.
Behandlungsergebnisse (ITT-Population)
| Behandlungsgruppe | Relativer vertikaler Sondierungs Attachment-Level [mm] | Reduktion der Sondierungstiefe [mm] | ||
| 3 Monate (n=110) | 6 Monate (n=108) | 3 Monate (n=110) | 6 Monate (n=108) | |
| SRP+Doxycyclin-Gel | 2,0 ± 1,6 | 2,0 ± 1,7 | –2,9 ± 1,3 | –3,1 ± 1,2 |
| SRP+Placebo-Gel | 1,7 ± 1,9 | 1,6 ± 2,2 | –2,6 ± 1,5 | –2,7 ± 1,6 |
| SRP Kontrolle | 1,8 ± 1,7 | 1,6 ± 1,9 | –2,5 ± 1,6 | –2,4 ± 1,4 |
| Statistische Auswertung (ANOVA für wiederholte Analyse nach Huynh&Feldt) | ||||
| SRP vs. SRP+Doxycyclin- Gel | p = 0,21 | p = 0,027 | p = 0,006 | p = 0,0001 |
| Placebo vs. SRP+Doxycyclin- Gel | p = 0,15 | p = 0,038 | p = 0,085 | p = 0,0066 |
n = Zahl der Patienten
SRP = Skalierung/Root Planing (Wurzelglättung)
Die Pivotalstudie hat gezeigt, dass bei Patienten mit Parodontalerkrankungen durch eine einmalige Behandlung mit Ligosan die Konzentrationen von Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythie und Treponema denticola in Subgingivaplaques gesenkt werden. Dies erfolgte in allen Testgruppen vom Ausgangswert bis Monat 3, während danach nur geringfügige Änderungen beobachtet wurden.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
– Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.
– Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.
– Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin.
Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen. Tetracyclin-intermediäre/-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.
Für parodontalpathogene Keime wurden in-vitro MIC90-Werte für Doxycyclin berichtet, die zwischen 1 – 6 gg/ml liegen. Der höchste berichtete in-vitro MIC90-Wert liegt bei 32 ^g/ml. In-vivo sind die Doxycyclin-Konzentrationen zu Beginn ungefähr 60 mal höher als der höchste berichtete MIC90-Wert;
8 Tage nach der Behandlung liegen die Werte immer noch um das 4-fache über diesen Werten.
| MIC90-Werte für paradontalpathogene Keime: | |
| Aggregatibacter actinomycetemcomitans | MIC90 6 Lg/mL |
| Tannerella forsythia | MIC90 < 6 Lg/mL |
| Campylobacter rectus | MIC90 1 Lg/mL |
| Eikenella corrodens | MIC90 6gg/mL |
| Fusobacterium nucleatum | MIC90 2 Lg/mL |
| Porphyromonas gingivalis | MIC90 1 Lg/mL |
| Prevotella intermedia | MIC90 3 Lg/mL |
Der hauptsächliche therapeutische Effekt einer Behandlung der Parodontitis mit Doxycyclin basiert auf dem antibakteriellen Effekt. Allerdings verfügt Doxycyclin über weitere Effekte, die möglicherweise zur Verbesserung der klinischen Situation beitragen. In diesem Zusammenhang sind der Kollagenase-inhibierende Effekt, der bei Granulozyten-Kollagenasen wohl am stärksten ausgeprägt ist, die antiinflammatorische Wirkung und die Inhibierung der Knochenresorption von Bedeutung. Diese Effekte haben vermutlich einen günstigen Einfluss auf den Verlauf der Parodontalerkrankung.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Doxycyclin-Konzentrationen in der Sulkusflüssigkeit, im Speichel und im Serum wurden nach der Anwendung von Ligosan an 20 Patienten untersucht.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen können wie folgt zusammengefasst werden: Innerhalb der ersten 5 Stunden nach der Anwendung sind die Konzentrationen von Doxycyclin in der Sulkusflüssigkeit (Maximalwert nach 15 Minuten: 19,97 ± 5,58 mg/ml) und im Speichel (Maximum nach 15 Minuten: 17,8 ± 2,84 mg/ml) gleich. Die Konzentration von Doxycyclin im Speichel ist anschließend geringer (28,90 ± 19,44 gg/ml nach 3 Tagen) verglichen mit der Konzentration in der Sulkusflüssigkeit (577,1 ± 127,34 gg/ml nach 3 Tagen).
Nach subgingivaler Anwendung von Ligosan lagen die durchschnittlichen DoxycyclinKonzentrationen in der Sulkusflüssigkeit oberhalb von 16 ^g/ml, wobei diese Konzentration für mindestens 12 Tage aufrechterhalten wurde.
Die Doxycyclin-Werte im Serum lagen unterhalb der Nachweisgrenze (50 ng/ml).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Effekte in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen Exposition beim Menschen liegen. Dies ist von geringer Relevanz für die klinische Anwendung, insbesondere unter Berücksichtigung der Art der Verabreichung und der verabreichten Dosis von Ligosan.
Eine 18-Monatsstudie an Ratten ließ keinen Hinweis auf ein tumorigenes Potential von Doxycyclin erkennen.
Teratogenitätsuntersuchungen, die an verschiedenen Spezies (Ratten, Mäusen, Affen, Kaninchen) durchgeführt wurden, führten nicht zu kongenitalen Missbildungen. Bei den Feten wurden Verfärbungen der Zähne, Defekte des Zahnschmelzes und eine verzögerte Knochenentwicklung vom 4. Monat an beobachtet.
Doxycylin und der Hilfsstoff Poly[poly(oxyethylen)-co-DL-milchsäure/glycolsäure] (dieser nur teilweise) werden schrittweise aus dem Gel eluiert. Die anderen Hilfsstoffe werden durch Glykolyse abgebaut, wobei als Endprodukte Substanzen mit etablierter Unbedenklichkeit, wie beispielsweise Ethylenglykol, Glykolsäure und Milchsäure, entstehen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Polyglycolsäure
Macrogol-DL-milchsäure/glycolsäure-Copolymer (hochviskos) Macrogol-DL-milchsäure/glycolsäure-Copolymer (niedrigviskos)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Nach dem ersten Öffnen des Laminatbeutels unverzüglich anwenden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Vorgefüllte Zylinderkartuschen aus Polyamid, einem LDPE-Stopfen und einer Kappe aus einem Ethylen-vinylacetat-Kopolymer.
Die Kartusche ist in einem heiß-versiegelten Aluminiumfolien-Laminatbeutel verpackt, zusammen mit einem kleinen Trockenbeutel mit Silica-Gel.
Packungsgrößen: 2, 4, 8, 10 und 16 vorgefüllte Zylinderkartuschen mit jeweils 260 mg Gel zur periodontalen Anwendung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Ligosan soll ausschließlich durch Gebrauch der mit Ligosan vorgefüllten Zylinderkartusche in Verbindung mit der Kartuschenpistole angewendet werden. Die vorgefüllte Zylinderkartusche ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.
a. Nehmen Sie den Laminatbeutel 20 Minuten vor Beginn der Behandlung aus dem Kühlschrank. Der Laminatbeutel soll zunächst verschlossen bleiben, um sich an die Umgebungstemperatur anzupassen und Feuchtigkeit durch Kondensation zu vermeiden.
Öffnen Sie den versiegelten Laminatbeutel erst direkt vor der Anwendung und entnehmen Sie die Zylinderkartusche mit dem Gel.
Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn der Laminatbeutel beschädigt ist.
b. Setzen Sie die Zylinderkartusche in die Kartuschenpistole ein und entfernen Sie die Verschlusskappe von der Öffnung der Spritzdüse.
c. Betätigen Sie den Handgriff der Kartuschenpistole bis Gel aus der Spritzdüse austritt.
d. Das Arzneimittel ist nun zur Anwendung bereit.
e. Reinigen und trocknen Sie die Zahnfleischtasche wie üblich.
f. Führen Sie die Spritzdüsenspitze vorsichtig in die Zahnfleischtasche ein. Platzieren Sie die Spritzdüsenspitze an die Basis der Zahnfleischtasche und bedienen Sie den Handgriff der Kartuschenpistole, um das Gel auszubringen. Ziehen Sie nun unter kontinuierlicher Ausbringung weiteren Gels die Spritzdüsenspitze langsam aus der Zahnfleischtasche heraus.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Kulzer GmbH
Leipziger Straße 2
DE-63450 Hanau
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
135070
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 26. September 2013
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. Juni 2018
10. STAND DER INFORMATION
November 2019
Mehr Informationen über das Medikament Ligosan 140 mg/g Gel zur periodontalen Anwendung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135070
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Kulzer GmbH, Leipziger Straße 2, 63450 Hanau, Deutschland