Levocetirizin +pharma 5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Levocetirizin +pharma 5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 5 mg Levocetirizin-Dihydrochlorid (entsprechend 4,2 mg Levocetirizin).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 64,0 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße bis fast weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „L9CZ“ auf der einen und „5“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Levocetirizin +pharma wird angewendet zur symptomatischen Behandlung der allergischen Rhinitis (einschließlich der persistierenden allergischen Rhinitis) und Urtikaria bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlene Tagesdosis ist 5 mg (1 Filmtablette).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktion­seinschränkung wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe unter „Eingeschränkte Nierenfunktion“).

Eingeschränkte Nieren funktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die Dosierungsinter­valle je nach der Nierenfunktion individuell einzustellen. Es wird empfohlen, die Dosisanpassung gemäß der nachfolgenden Tabelle vorzunehmen. Für die Anwendung der Dosistabelle ist eine Abschätzung der Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min erforderlich. Die Kreatinin-Clearance (ml/min) kann mit der folgenden Formel vom Serumkreatininwert (mg/dl) abgeleitet werden:

(140 – Alter [Jahre]) x Körpergewicht [kg]

_____________­________________________­_________ [x 0,85 bei Frauen]

72 x Serumkreatinin [mg/dl]

Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Gruppe	Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosis und Häufigkeit der Einnahme
Normal	>80	1 Filmtablette täglich
Leicht	50 – 79	1 Filmtablette täglich
Mäßig	30 – 49	1 Filmtablette alle 2 Tage
Schwer	< 30	1 Filmtablette alle 3 Tage
Terminale Niereninsuffizienz dialysepflichtige Patienten	< 10	kontraindiziert

Bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis individuell unter Berücksichtigung der renalen Clearance und des Körpergewichtes des Patienten angepasst werden. Es liegen keine spezifischen Daten für Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit ausschließlich eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktion­seinschränkun­gen wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe unter “Eingeschränkte Nierenfunktion“).

Kinder und Jugendliche

Kinder von 6 bis 12 Jahren

Die empfohlene Tagesdosis ist 5 mg (1 Filmtablette).

Für Kinder von 2 bis 6 Jahren ist mit den Filmtabletten keine geeignete Dosisanpassung möglich. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin anzuwenden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtablette wird zu oder unabhängig von den Mahlzeiten als Ganzes mit Flüssigkeit eingenommen. Es wird empfohlen, die Tagesdosis auf einmal einzunehmen.

Dauer der Anwendung

Intermittierende allergische Rhinitis (Symptome an weniger als 4 Tagen pro Woche oder an weniger als 4 Wochen pro Jahr) muss entsprechend der Erkrankung und Vorgeschichte behandelt werden. Die Behandlung kann abgesetzt werden, sobald die Symptome verschwunden sind und wieder neu aufgenommen werden, wenn die Symptome wiederkehren. Bei persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an mehr als 4 Tagen pro Woche und an mehr als 4 Wochen pro Jahr) kann dem Patienten während der Kontaktzeit mit den Allergenen eine kontinuierliche Therapie vorgeschlagen werden.

Klinische Erfahrungen mit Levocetirizin liegen für eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten vor. Bei chronischer Urtikaria und chronisch allergischem Schnupfen liegen klinische Erfahrungen zur Anwendung für Cetirizin (Razemat) bis zu einem Jahr vor.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Cetirizin, Hydroxyzin, andere Piperazinderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht ist geboten, wenn Levocetirizin +pharma zusammen mit Alkohol eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Harnverhaltung (z.B. Rückenmarksver­letzung, Prostatahyper­plasie), da Levocetirizin das Risiko für Harnverhaltung erhöhen kann.

Vorsicht ist bei Patienten mit Epilepsie und bei Patienten mit Krampfrisiko angezeigt, da Levocetirizin Krampfanfälle verstärken kann.

Die Reaktionen auf Hauttests zum Nachweise von Allergien werden durch Antihistaminika unterdrückt. Deshalb ist vor deren Durchführung eine Auswaschphase (von 3 Tagen) erforderlich.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Nach Absetzen von Levocetirizin kann Pruritus auftreten, auch wenn diese Symptome vor Behandlungsbeginn nicht vorhanden waren. Die Symptome können spontan verschwinden. In einigen Fällen können die Symptome sehr intensiv sein und eine Wiederaufnahme der Behandlung erfordern. Nach Wiederaufnahme der Behandlung sollten die Symptome verschwinden.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder unter 6 Jahren wird die Anwendung der Filmtabletten nicht empfohlen, da mit dieser Darreichungsform keine geeignete Dosisanpassung möglich ist. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin zu verwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien (einschl. Studien mit CYP3A4-Induktoren) für Levocetirizin durchgeführt. Für das Cetirizin-Razemat wurde jedoch in Studien gezeigt, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (mit Azithromycin, Cimetidin, Diazepam, Erythromycin, Glipizid, Ketoconazol, Phenazon und Pseudoephedrin) auftreten. Eine geringe Abnahme der Cetirizin-Clearance (16%) wurde bei einer Studie mit wiederholter Gabe von Theophyllin (400 mg einmal täglich) beobachtet; dabei wurde die Verfügbarkeit von Theophyllin durch die gleichzeitige Verabreichung von Cetirizin nicht verändert.

Bei einer Mehrfachdosis-Studie von Ritonavir (600 mg zweimal täglich) und Cetirizin (10 mg täglich), wurde das Ausmaß der Exposition mit Cetirizin um etwa 40% erhöht, während die Disposition von Ritonavir in Bezug auf gleichzeitige Verabreichung von Cetirizin leicht verändert wurde (-11%).

Das Ausmaß der Resorption von Levocetirizin wird durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verringert, obwohl die Resorptionsges­chwindigkeit abnimmt.

Bei empfindlichen Patienten könnte die gleichzeitige Gabe von Cetirizin oder Levocetirizin mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Mitteln zu einer zusätzlichen Verminderung der Wachsamkeit und zu einer verminderten Leistungsfähigkeit führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger­schaftsausgänge) mit der Anwendung von Levocetirizin bei Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwanger­schaftsausgänge) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität mit Cetirizin, dem Racemat von Levocetirizin hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Falls notwendig, kann eine Anwendung von Levocetirizin während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Cetirizin, das Racemat von Levocetirizin, geht beim Menschen in die Muttermilch über. Daher ist ein Übergang von Levocetirizin in die Muttermilch wahrscheinlich. Nebenwirkungen von Levocetirizin können bei gestillten Säuglingen/Kindern auftreten. Daher ist bei der Verschreibung von Levocetirizin für stillende Mütter Vorsicht geboten.

Fertilität

Für Levocetirizin sind keine klinischen Daten verfügbar

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vergleichende klinische Studien ergaben für Levocetirizin bei Einnahme in der empfohlenen Dosierung keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, des Reaktionsvermögens oder der Fahrtüchtigkeit. Bei einigen Patienten können dennoch unter der Therapie mit Levocetirizin Somnolenz, Müdigkeit und Asthenie auftreten. Daher sollen Patienten, die beabsichtigen, ein Fahrzeug zu steuern, gefährliche Arbeit zu verrichten oder Maschinen zu bedienen, ihre individuelle Reaktion auf das Arzneimittel berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Klinische Studien

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

In Therapiestudien mit Männern und Frauen zwischen 12 und 71 Jahren trat bei 15,1% der Patienten unter 5mg Levocetirizin mindestens eine unerwünschte Arzneimittelwirkung auf, verglichen mit 11,3% in der Placebo-Gruppe. 91,6% dieser unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt.

Unter 5 mg Levocetirizin lag die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen in Therapiestudien bei 1,0% (9/935), unter Placebo bei 1,8% (14/771).

An klinisch-therapeutischen Studien mit Levocetirizin nahmen insgesamt 935 Patienten teil, die das Arzneimittel in der empfohlenen Tagesdosis von 5 mg einnahmen. Aus diesen gepoolten Daten wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen unter Levocetirizin 5 mg bzw. Placebo mit einer Häufigkeit von mindestens 1% abgeleitet (häufig: >1/100 bis <1/10):

Bezeichnung nach WHO-ART	Placebo (n =771)	Levocetirizin 5 mg (n =935)
Kopfschmerzen	25 (3,2 %)	24 (2,6 %)
Somnolenz	11 (1,4 %)	49 (5,2 %)
Mundtrockenheit	12 (1,6%)	24 (2,6%)
Müdigkeit	9 (1,2 %)	23 (2,5 %)

Weitere, gelegentliche Nebenwirkungen (gelegentlich: >1/1.000 bis <1/100) wie Asthenie und Bauchschmerzen wurden beobachtet.

Die Inzidenz sedierender Nebenwirkungen, wie Somnolenz, Müdigkeit und Asthenie, war unter 5mg Levocetirizin (8,1%) insgesamt häufiger auf als unter Placebo (3,1%).

Kinder und Jugendliche

In 2 placebokontro­llierten Studien mit Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 11 Monaten und im Alter von 1 Jahr bis unter 6 Jahren wurden 159 Patienten Levocetirizin in Dosierungen von 1,25 mg täglich für 2 Wochen beziehungsweise 1,25mg zweimal täglich verabreicht. Die folgenden

Nebenwirkungshäu­figkeiten wurden mit einer Inzidenzrate von 1% oder größer unter Levocetirizin oder Placebo angezeigt.

Systemorganklassen und -bevorzugte Bezeichnungen	Placebo (n=83)	Levocetirizin (n=159)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Diarrhö	0	3 (1.9%)
Erbrechen	1 (1.2%)	1 (0.6%)
Obstipation	0	2 (1.3%)
Erkrankungen des Nervensystems
Somnolenz	2 (2.4%)	3 (1.9%)
Psychiatrische Erkrankungen
Schlafstörungen	0	2 (1.3%)

Doppelblinde, placebokontro­llierte Studien wurden an 243 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren mit Dosen von 5 mg Levocetirizin täglich über einen variablen Zeitraum von weniger als 1Woche bis zu 13Wochen durchgeführt. Die folgenden Nebenwirkungshäu­figkeiten Nebenwirkungshäu­figkeiten wurden mit einer Inzidenzrate von 1% oder größer unter Levocetirizin oder Placebo angezeigt.

Bevorzugte Bezeichnungen	Placebo (n=240)	Levocetirizine 5mg (n=243)
-Kopfschmerzen	5 (2.1%)	2 (0.8%)
-Somnolenz	1 (0.4%)	7 (2.9%)

Erfahrungen seit Markteinführung:

Nebenwirkungen aus der Post-Marketing-Erfahrung werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt.

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems					Hypersensivität einschließlich Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen					gesteigerter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen					Aggression, Agitation, Halluzinationen, Depression, Schlaflosigkeit, Suizidgedanken
Erkrankungen des Nervensystems					Krämpfe, Parästhesien, Schwindel, Synkopen, Zittern, Dysgeusie

Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	Nicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths					Vertigo
Augenerkrankungen					Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Okulogyration
Herzerkrankungen					Palpitationen, Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums					Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts					Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö
Leber- und Gallenerkrankun­gen					Hepatitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege					Dysurie, Harnverhaltung
Erkrankungen der Haut und Unterhautzellge­webes					Angioödem, fixes Arzneimittele­xanthem, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen					Myalgie, Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort					Ödem
Untersuchungen					Gewichtszunahme, abnormale Leberfunktionstests

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Nach Abbruch der Levocetirizin-Anwendung wurde über Pruritus berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Symptome einer Überdosierung umfassen bei Erwachsenen Schläfrigkeit. Bei Kindern kann initial Agitiertheit und Ruhelosigkeit, gefolgt von Schläfrigkeit auftreten.

Maßnahmen bei Überdosierung

Für Levocetirizin ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.

Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische oder unterstützende Behandlung empfohlen. Eine Magenspülung kann in Betracht gezogen werden, sofern die Einnahme des Arzneimittels noch nicht lange zurückliegt. Levocetirizin ist nur unvollständig dialysierbar.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe : Antihistaminika zur systemischen Anwendung, Piperazin-Derivate, ATC Code: R06AE09

Wirkmechanismus

Levocetirizin, das ®-Enantiomer von Cetirizin, ist ein potenter, selektiver Antagonist an peripheren H1-Rezeptoren.

Bindungsstudien zeigten, dass Levocetirizin eine hohe Affinität zu humanen H1-Rezeptoren hat (Ki = 3,2 nmol/l). Die Affinität von Levocetirizin ist damit doppelt so hoch wie die von Cetirizin (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin dissoziiert von den H1-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 115 ± 38 min. Nach Einmalgabe zeigt Levocetirizin eine Rezeptorbesetzung von 90% nach 4 Stunden und 57% nach 24 Stunden.

In pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Levocetirizin bei halb so hoher Dosierung eine vergleichbare Wirksamkeit an Haut und Nasenschleimhaut hat wie Cetirizin.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamische Aktivität von Levocetirizin wurde in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht:

Die Ergebnisse einer Vergleichsstudie mit 5 mg Levocetirizin, 5 mg Desloratadin und Placebo im Hinblick auf die Bildung von histamininduzierten Hautquaddeln und Rötungen zeigten signifikant geringere Quaddeln und Rötungen unter Levocetirizin als unter Desloratadin oder Placebo (p <0,001). Diese Wirkung war in den ersten 12 Stunden am ausgeprägtesten und hielt 24 Stunden an.

Der Wirkungseintritt von 5 mg Levocetirizin bei polleninduzierten Symptomen erfolgte in placebokontro­llierten Studien mit einer Allergenprovo­kationskammer eine Stunde nach der Einnahme des Arzneimittels.

In-vitro -Studien (Boyden-Kammer und Zellschichttechnik) zeigten, dass Levocetirizin die eotaxininduzierte transendotheliale Migration von Eosinophilen sowohl bei dermalen als auch bei pulmonalen Zellen inhibiert. In einer experimentellen Studie zur Pharmakodynamik in vivo (AllergieTestkam­mer) zeigten sich bei 14 erwachsenen Patienten in den ersten 6 Stunden einer polleninduzierten Reaktion drei wesentliche inhibitorische Wirkungen unter Levocetirizin 5 mg im Vergleich zu Placebo: Hemmung der VCAM-1-Freisetzung, Modulation der vaskulären Permeabilität und Abnahme der Eosinophilen-Rekrutierung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit und Sicherheit von Levocetirizin wurden in mehreren placebokontro­llierten, doppelblinden klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis oder perennialer allergischer Rhinitis oder persistierender allergischer Rhinitis demonstriert. Es wurde gezeigt, dass Levocetirizin die Symptome von allergischer Rhinitis erheblich verbessert, einschließlich Nasenverstopfung in einigen Studien.

In einer 6-monatigen klinischen Studie an 551 Erwachsenen (darunter 276 mit Levocetirizin behandelte Patienten) mit persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an 4 Tagen pro Woche über mindestens 4 aufeinander folgende Wochen) und nachgewiesener Hausstaubmilben- und Gräserpollensen­sibilisierung wurde gezeigt, dass Levocetirizin 5 mg den Gesamtscore der Symptome einer allergischen Rhinitis über die gesamte Studiendauer klinisch und statistisch signifikant besser senkte als Placebo. Eine Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet. Während der gesamten Studiendauer verbesserte Levocetirizin die Lebensqualität der Patienten signifikant.

In einer plazebokontro­llierten klinischen Studie bei 166 Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria wurden 85 Patienten mit Plazebo und 81 Patienten mit Levocetirizin 5 mg einmal täglich 6 Wochen lang behandelt. Die Behandlung mit Levocetirizin führte zu einem signifikanten Rückgang des Juckreizschwe­regrades in der ersten Woche und über die gesamte Behandlungsdauer im Vergleich zu Plazebo. Levocetirizin führte im Vergleich zu Plazebo auch zu einer größeren Verbesserung bei der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität, die anhand des Dermatology Life Quality Index beurteilt wurde.

Die chronisch idiopathische Urtikaria wurde als ein Modell für urtikarische Zustände untersucht. Die Histaminfreisetzung ist ein ursächlicher Faktor für urtikarielle Erkrankungen. Zusätzlich zur chronischen idiopathischen Urtikaria wird Levocetirizin als wirksam zur unterstützenden symptomatischen Linderung für andere urtikarielle Zustände betrachtet.

In EKG-Ableitungen wurden keine relevanten Auswirkungen von Levocetirizin auf das QT-Intervall beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Levocetirizin-Tabletten bei Kindern wurden im Rahmen von zwei placebokontro­llierten klinischen Studien mit Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren untersucht, die an saisonaler bzw. perennialer Rhinitis litten. In beiden Studien linderte Levocetirizin signifikant die Symptome und erhöhte die gesundheitsab­hängige Lebensqualität.

Bei Kindern im Alter von unter 6 Jahren wurde die klinische Sicherheit aus mehreren kurz- oder langfristigen therapeutischen Studien belegt:

– eine klinische Studie bei der 29 Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren mit allergischer Rhinitis mit 1,25 mg Levocetirizin zweimal täglich 4 Wochen lang behandelt wurden

– eine klinische Studie bei der 114 Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren mit allergischer Rhinitis oder chronischer idiopathischer Urtikaria mit 1,25 mg Levocetirizin zweimal täglich 2 Wochen lang behandelt wurden

– eine klinische Studie bei der 45 Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit allergischer Rhinitis oder chronischer idiopathischer Urtikaria mit 1,25 mg Levocetirizin einmal täglich 2 Wochen lang behandelt wurden

– eine klinische Langzeitstudie (18 Monate) bei 255 mit Levocetirizin behandelten atopischen Probanden im Alter von 12 bis einschließlich 24 Monaten (zu Beginn der Teilnahme an der Studie)

Das Sicherheitsprofil ähnelte dem der Kurzzeitstudien, die bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren durchgeführt wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Levocetirizin ist linear, dosis- und zeitunabhängig, wobei die interindividuelle Variabilität gering ist. Das pharmakokinetische Profil bei Verabreichung des reinen Enantiomers entspricht dem von Cetirizin. Im Verlauf der Resorption und Elimination tritt keine chirale Inversion auf.

Resorption

Levocetirizin wird nach oraler Applikation schnell und umfassend resorbiert. Bei Erwachsenen werden maximale Plasmakonzentra­tionen 0,9 Stunden nach Einnahme erreicht. Der Steady-State-

Plasmaspiegel wird nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Konzentrationen liegen typischerweise um 270 ng/ml nach einer Einmalgabe bzw. um 308 ng/ml nach wiederholter Gabe von 5 mg/Tag Levocetirizin. Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, obwohl die Plasmaspitzen­konzentration vermindert ist und verzögert erreicht wird.

Verteilung

Zur Verteilung von Levocetirizin im menschlichen Gewebe sowie zur Passage der Blut-Hirn-Schranke liegen keine Daten vor. Bei Ratten und Hunden wurden die höchsten Gewebekonzentra­tionen in Leber und Nieren, die niedrigste im ZNS-Kompartiment gefunden.

Beim Menschen ist Levocetirizin zu 90% an Plasmaproteine gebunden. Die Verteilung von Levocetirizin ist restriktiv, da sein Verteilungsvolumen 0,4 l/kg beträgt.

Biotransformation

Beim Menschen werden weniger als 14% der Levocetirizin-Dosis metabolisiert, weshalb davon auszugehen ist, dass Unterschiede aufgrund genetischer Polymorphismen oder gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibitoren vernachlässigbar sind. Zu den Metabolisierun­gswegen gehören die aromatische Oxidation, N- und O-Dealkylierung und Taurinkonjugation. Die Dealkylierung wird primär über das Enzym CYP 3A4 vermittelt, während an der aromatischen Oxidation mehrere und/oder nicht identifizierte CYP-Isoformen beteiligt sind. Levocetirizin hat selbst in Konzentrationen, die weit über den nach einer oralen Dosis von 5 mg erreichten Spitzenspiegeln liegen, keine Wirkung auf die Aktivität der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4.

Da Levocetirizin nur zu einem geringen Teil metabolisiert wird und kein Potenzial zur Enzyminhibition besitzt, sind Wechselwirkungen mit anderen Substanzen in jeglicher Richtung unwahrscheinlich.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,9 ± 1,9 Stunden. Bei Kleinkindern ist die Halbwertszeit verkürzt. Die mittlere apparente Gesamtkörpercle­arance bei Erwachsenen beträgt 0,63 ml/min/kg. Die renale Elimination ist der Hauptausschei­dungsweg für Levocetirizin und seine Metaboliten und beträgt durchschnittlich 85,4% der eingenommenen Dosis. Mit den Fäzes werden nur 12,9% der Dosis ausgeschieden. Levocetirizin wird sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die apparente Körperclearance von Levocetirizin korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten daher die Dosisintervalle von Levocetirizin entsprechend der Kreatinin-Clearance eingestellt werden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Anurie ist die Gesamtkörpercle­arance verglichen mit Gesunden um etwa 80% verringert. Im Verlauf einer 4-stündigen Standardhämodialyse wurden <10 % der Levocetirizinmenge aus dem Plasma entfernt.

Kinder und Jugendliche

Daten aus einer pädiatrischen pharmakokinetischen Studie mit oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Levocetirizin bei 14 Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 40 kg zeigen, dass Cmax und AUC-Werte ca. doppelt so groß wie die von gesunden erwachsenen Probanden bei einem studienübergre­ifenden Vergleich sind. Der durchschnittliche Cmax, welcher nach einer durchschnittlichen Zeit von 1,2 Stunden bei normalem Gewicht auftrat, betrug 450 ng/ml. Die Gesamtkörpercle­arance war bei dieser pädiatrischen Population 30% höher und die Eliminationshal­bwertszeit 24% kürzer als bei Erwachsenen. Einschlägige pharmakokinetische Studien wurden bei pädiatrischen Patienten jünger als 6 Jahre nicht durchgeführt. Eine retrospektive Populations-Pharmakokinetik-Analyse wurde bei 323 Probanden (181 Kinder von 1 bis 5 Jahren, 18 Kinder von 6 bis 11 Jahren und 124 Erwachsene von 18 bis 55 Jahren) durchgeführt, welche einzelne oder mehrere Dosen Levocetirizin von 1,25 mg bis 30 mg erhielten. Die Ergebnisse aus dieser

Analyse zeigten, dass die Verabreichung von 1,25 mg einmal täglich an Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren zu ähnlichen Plasmakonzentra­tionen führt wie bei Erwachsenen, die einmal täglich 5 mg erhalten.

Ältere Patienten

Begrenzte pharmakokinetische Daten sind bei älteren Probanden verfügbar. Nach einmaliger täglicher Verabreichung von 30 mg Levocetirizin für 6 Tage bei 9 älteren Probanden (im Alter von 65–74) war die Gesamtkörpercle­arance ca. 33% niedriger im Vergleich zu der von jüngeren Erwachsenen. Die Disposition von racemischem Cetirizin hat gezeigt eher von der Nierenfunktion abhängig zu sein als vom Alter. Diese Erkenntnis kann auch auf Levocetirizin Anwendung finden, da sowohl Levocetirizin als auch Cetirizin hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden werden. Daher sollte die Dosis an Levocetirizin entsprechend der Nierenfunktion bei älteren Patienten angepasst werden.

Geschlecht

Pharmakokinetische Ergebnisse für 77 Patienten (40 Männer, 37 Frauen) wurden auf den potenziellen Einfluss des Geschlechts untersucht. Die Halbwertszeit war bei Frauen (7,08 ± 1,72 h) etwas kürzer als bei Männern (8,62 ± 1,84 h), jedoch scheint die an das Körpergewicht angepasste orale Clearance bei Frauen (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) vergleichbar mit der von Männern (0,59 ± 0,12 ml/min/kg) zu sein. Die gleichen Tagesdosen und Dosierungsinter­valle finden für Männer und Frauen mit normaler Nierenfunktion Anwendung.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Wirkung der ethnischen Herkunft auf Levocetirizin wurde nicht untersucht. Da Levocetirizin in erster Linie über die Nieren ausgeschieden wird und es keine wichtigen Unterschiede bei der Kreatinin-Clearance in Bezug auf die ethnische Herkunft gibt, ist nicht zu erwarten, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levocetirizin bei verschiedener ethnischer Herkunft anders sind. Es wurden keine ethnischen Unterschiede in der Kinetik von racemischem Cetirizin beobachtet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Levocetirizin wurde bei Probanden mit einer Leberfunktion­sstörung nicht untersucht. Patienten mit chronischen Lebererkrankungen (hepatozellulären, cholestatischen und biliäre Zirrhose), welchen 10 oder 20 mg der racemischen Cetirizin-Verbindung als Einzeldosis verabreicht wurden, hatten eine 50%ige Erhöhung der Halbwertszeit mit einer 40%igen Abnahme der Clearance im Vergleich zu gesunden Probanden.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die Wirkung auf die histamininduzierten Hautreaktionen ist nicht phasengleich mit den Plasmakonzentra­tionen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (E 572)

Überzug

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC:Aluminium-Blisterpackungen oder oPA/Al/PVC:Alu­minium-Blisterpackungen

Packungsgrößen:</e­m>

Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 112 oder 120 Filmtabletten.

Einzeldosis-Blisterpackungen mit 30 × 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

+pharma arzneimittel gmbh

A-8054 Graz

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–31855

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.03.2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03.03.2014

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Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31855
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe ohne aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich