Levocetirizin Krka 5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Levocetirizin Krka 5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 5 mg Levocetirizin­dihydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

88,63 mg Lactose/Tablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Die Tabletten sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung der allergischen Rhinitis (einschließlich persistierender allergischer Rhinitis) und Urtikaria bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg (1 Filmtablette).

Ältere Personen:

Bei älteren Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (siehe unten „Eingeschränkte Nierenfunktion“) wird eine Dosisanpassung empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Die Dosisintervalle sind je nach Nierenfunktion individuell einzustellen. Die Dosisanpassung ist gemäß der folgenden Tabelle vorzunehmen. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in ml/min kann aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel bestimmt werden:

[140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg) n9,,.F A

CL =-------------------------------(x 0,85 bei Frauen )

72 x Serum – Kreatinin (mg/dl)

Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Gruppe Kreatinin-Clearance Dosis und

_____________­_____________________(ml­/min)__________________E­innahmehäufig­keit__________­_____

Normale Nierenfunktion > 80 1 Filmtablette täglich

Leichte Einschränkung der 50 – 79 1 Filmtablette täglich

Nierenfunktion

Mäßige Einschränkung der Nierenfunktion	30 – 49	1 Filmtablette alle 2 Tage
Schwere Einschränkung der Nierenfunktion	< 30	1 Filmtablette alle 3 Tage
Terminale Niereninsuffizienz -dialysepflichtige Patienten	< 10–	kontraindiziert

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis individuell unter Berücksichtigung der renalen Clearance und des Körpergewichts des Patienten angepasst werden. Es gibt keine spezifischen Daten für Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit ausschließlich eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe oben „Eingeschränkte Nierenfunktion“).

Kinder und Jugendliche

Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg (1 Filmtablette).

Für Kinder von 2 bis 6 Jahren ist mit den Filmtabletten keine geeignete Dosisanpassung möglich. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin zu verwenden.

Art der Anwendung

Die Filmtablette muss unzerkaut mit Flüssigkeit zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Es wird empfohlen, die Tagesdosis auf einmal einzunehmen.

Dauer der Anwendung:

Intermittierende allergische Rhinitis (Symptome an weniger als 4 Tagen pro Woche oder an weniger als 4 Wochen pro Jahr) muss entsprechend der Erkrankung und ihrer Vorgeschichte behandelt werden; die Behandlung kann abgesetzt werden, sobald die Symptome verschwunden sind, und wieder aufgenommen werden, wenn Symptome wiederkehren. Bei persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an mehr als 4 Tagen pro Woche und an mehr als 4 Wochen pro Jahr) kann dem Patienten während der Kontaktzeit mit den Allergenen eine kontinuierliche Therapie vorgeschlagen werden. Klinische Erfahrungen mit Levocetirizin liegen für eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten vor. Bei chronischer Urtikaria und chronisch allergischem Schnupfen liegen klinische Erfahrungen zur Anwendung für Cetirizin (Razemat) bis zu einem Jahr vor.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Cetirizin, Hydroxyzin, andere Piperazinderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht ist geboten, wenn Levocetirizin zusammen mit Alkohol eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für ein Harnverhalten (z. B. bei Rückenmarksver­letzung, Prostatahyper­plasie) ist Vorsicht geboten, da das Risiko einer Harnretention durch Levocetirizin erhöht werden kann.

Vorsicht ist bei Patienten mit Epilepsie und bei Patienten mit Krampfrisiko angezeigt, da Levocetirizin Krampfanfälle verstärken kann.

Die Reaktionen auf Hauttests zum Nachweise von Allergien werden durch Antihistaminika unterdrückt. Deshalb ist vor deren Durchführung eine Auswaschphase (von 3 Tagen) erforderlich.

Nach Absetzen von Levocetirizin kann Pruritus auftreten, auch wenn diese Symptome vor Behandlungsbeginn nicht vorhanden waren. Die Symptome können spontan verschwinden. In einigen Fällen können die Symptome sehr intensiv sein und eine Wiederaufnahme der Behandlung erfordern. Nach Wiederaufnahme der Behandlung sollten die Symptome verschwinden.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder unter 6 Jahren wird die Anwendung der Filmtabletten nicht empfohlen, da mit dieser Darreichungsform keine geeignete Dosisanpassung möglich ist. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin zu verwenden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mit Levocetirizin wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt (auch keine Studien mit CYP3A4-Induktoren). In Studien mit dem Razemat Cetirizin wurde gezeigt, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (mit Antipyrin, Azithromycin, Cimetidin, Diazepam, Erythromycin, Glipizid, Ketoconazol und Pseudoephedrin) auftreten. Bei einer Studie mit mehrtägiger Gabe von Theophyllin (400 mg täglich) wurde eine geringe Abnahme der Cetirizin-Clearance (16 %) beobachtet, während die Verfügbarkeit von Theophyllin durch die gleichzeitige CetirizinVera­breichung nicht verändert wurde. In einer Studie mit Mehrfachdosierungen mit Ritonavir (600 mg zweimal täglich) und Cetirizin (10 mg täglich) war das Ausmaß der Exposition gegenüber Cetirizin um 40 % erhöht während die Verfügbarkeit von Ritonavir bei gleichzeitiger Anwendung von Cetirizin leicht verändert war (-11 %).

Das Ausmaß der Resorption von Levocetirizin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verringert, obwohl die Resorptionsges­chwindigkeit abnimmt.

Bei empfindlichen Patienten könnte die gleichzeitige Gabe von Cetirizin oder Levocetirizin mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Mitteln zu einer zusätzlichen Verminderung der Wachsamkeit und zu einer verminderten Leistungsfähigkeit führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger­schaftsausgänge) mit der Anwendung von Levocetirizin bei Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwanger­schaftsausgänge) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität mit Cetirizin, dem Racemat von Levocetirizin hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Falls notwendig kann eine Anwendung von Levocetirizin während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Cetirizin, das Racemat von Levocetirizin, geht beim Menschen in die Muttermilch über. Daher ist ein Übergang von Levocetirizin in die Muttermilch wahrscheinlich. Nebenwirkungen von Levocetirizin können bei gestillten Säuglingen/Kindern auftreten. Daher ist bei der Verschreibung von Levocetirizin für stillende Mütter Vorsicht geboten.

Fertilität

Für Levocetirizin sind keine klinischen Daten verfügbar.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vergleichende klinische Studien ergaben für Levocetirizin in der empfohlenen Dosierung keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, des Reaktionsvermögens und der Fahrtüchtigkeit. Allerdings können bei einigen Patienten unter der Therapie mit Levocetirizin Somnolenz, Müdigkeit und Abgeschlagenheit auftreten. Daher sollen Patienten, die Auto fahren, potentiell gefährliche Tätigkeiten ausüben oder Maschinen bedienen, die individuelle Reaktion auf das Arzneimittel berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Klinische Studien

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

In klinischen Studien bei Frauen und Männern im Alter von 12–71 Jahren traten bei 15,1 % der Patienten der Levocetirizin 5 mg-Gruppe Nebenwirkungen auf, verglichen mit 11,3 % in der PlaceboGruppe. 91,6 % dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig.

In klinischen Studien betrug der Anteil der Patienten, die aufgrund von unerwünschten Wirkungen die Studie frühzeitig abbrachen, 1,0 % (9/935) unter 5 mg Levocetirizin und 1,8 % (14/771) unter Placebo.

An klinisch therapeutischen Studien mit Levocetirizin nahmen 935 Patienten teil, die das Arzneimittel in der empfohlenen Tagesdosis von 5 mg einnahmen. Bei Zusammenfassung dieser Daten ergab sich folgende Inzidenz von Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mindestens 1 % (häufig: >1/100, <1/10) unter 5 mg Levocetirizin bzw. Placebo:

Preferred Term (WHOART)	Placebo (n = 771)	Levocetirizin 5 mg (n = 935)
Kopfschmerzen	25 (3,2 %)	24 (2,6 %)
Somnolenz	11 (1,4 %)	49 (5,2 %)
Mundtrockenheit	12 (1,6 %)	24 (2,6 %)
Müdigkeit	9 (1,2 %)	23 (2,5 %)

Weiterhin wurde gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) das Auftreten von Nebenwirkungen wie Abgeschlagenheit und Bauchschmerzen beobachtet.

Sedierende Nebenwirkungen wie Somnolenz, Müdigkeit und Abgeschlagenheit traten danach unter 5 mg Levocetirizin insgesamt häufiger (8,1 %) auf als unter Placebo (3,1 %).

Kinder und Jugendliche

In zwei placebokontro­llierten Studien mit Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 11 Monaten und im Alter von 1 Jahr bis unter 6 Jahren wurden 159 Patienten Levocetirizin in Dosierungen von 1,25 mg täglich für 2 Wochen bzw. 1,25 mg zweimal täglich verabreicht. Die folgenden Nebenwirkungshäu­figkeiten wurden mit einer Inzidenzrate von 1 % oder größer unter Levocetirizin oder Placebo angezeigt.

Systemorganklassen und	Placebo	Levocetirizin
Preferred Term	(n = 83)	(n = 159)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Diarrhö	0	3 (1,9 %)
Erbrechen	1 (1,2 %)	1 (0,6 %)
Obstipation	0	2 (1,3 %)
Erkrankungen des Nervensystems
Somnolenz	2 (2,4 %)	3 (1,9 %)
Psychiatrische Erkrankungen
Schlafstörungen	0	2 (1–3 %)

Doppelblinde, placebokontro­llierte Studien wurden an 243 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren mit Dosen von 5 mg Levocetirizin täglich über einen variablen Zeitraum von weniger als 1 Woche bis zu 13 Wochen durchgeführt. Die folgenden Nebenwirkungshäu­figkeiten wurden mit einer Inzidenzrate von 1 % oder größer unter Levocetirizin oder Placebo angezeigt.

Preferred Term	Placebo (n = 240)	Levocetirizin 5 mg(n = 243)
Kopfschmerzen	5 (2,1 %)	2 (0,8 %)
Somnolenz	1 (0,4 %)	7 (2,9 %)

Erfahrungen seit Markteinführung:

Nebenwirkungen seit Markteinführung werden nach Systemorganklassen und nach Häufigkeiten aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100); selten (> 1/10000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien berichtet wurden, sind in der Zeit nach der Zulassung sehr selten die nachfolgend genannten Nebenwirkungen berichtet worden:

	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	gesteigerter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	Aggression, Erregung, Halluzinationen, Depression, Schlaflosigkeit, Suizidgedanken, Alpträume
Erkrankungen des Nervensystems:	Konvulsion, Parästhesien, Schwindel, Synkope, Tremor, Dysgeusie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Vertigo
Augenerkrankungen	Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Okulogyration
Herzerkrankungen	Palpitationen, Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö
Leber- und Gallenerkrankungen	Hepatitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Dysurie, Harnverhaltung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Angioneurotisches Ödem, immer an derselben Stelle wiederkehrendes Arzneimittele­xanthem, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie, Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Ödem
Untersuchungen	Gewichtszunahme, abnorme Leberfunktionstests

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Nach Abbruch der Levocetirizin-Anwendung wurde über Pruritus berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

AT-1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Symptome einer Überdosierung umfassen bei Erwachsenen Schläfrigkeit. Bei Kindern kann initial Agitiertheit und Ruhelosigkeit, gefolgt von Schläfrigkeit auftreten.

Maßnahmen bei Überdosierung.

Für Levocetirizin ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.

Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische oder unterstützende Behandlung empfohlen. Eine Magenspülung kann in Betracht gezogen werden, sofern die Einnahme des Arzneimittels noch nicht lange zurückliegt. Levocetirizin ist nur unvollständig dialysierbar.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihistaminika zur systemischen Anwendung, Piperazin-Derivate, ATC-Code: R06A E09

Wirkmechanismus

Levocetirizin, das ®-Enantiomer von Cetirizin, ist ein potenter, selektiver, peripherer H1-Rezeptorantagonist.

Bindungsstudien haben ergeben, dass Levocetirizin eine hohe Affinität zu humanen H1-Rezeptoren hat (Ki = 3,2 nmol/l). Die Affinität von Levocetirizin ist damit doppelt so hoch wie die von Cetirizin (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin dissoziiert von den H1-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 115 ± 38 min.

Die Rezeptorbesetzung von Levocetirizin betrug nach einmaliger Anwendung 90 % nach 4 Stunden und 57 % nach 24 Stunden.

In pharmakodynamischen Studien bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Levocetirizin in nur halber Dosierung von Cetirizin sowohl auf der Haut als auch in der Nase eine mit Cetirizin vergleichbare Wirkung hat.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamische Aktivität von Levocetirizin wurde in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht:

In einer Vergleichsstudie zu den Wirkungen von Levocetirizin 5mg, Desloratadin 5 mg und Placebo auf die histamininduzierte Erythem-und Quaddelbildung führte die Levocetirizin-Therapie im Vergleich zu Placebo und Desloratadin zu einer signifikant reduzierten Erythem- und Quaddelbildung, die in den ersten 12 Stunden am ausgeprägtesten war und 24 Stunden lang anhielt (p<0,001).

In placebokontro­llierten Studien wurde mittels Modell der Allergenprovo­kationskammer für Levocetirizin 5 mg zur Kontrolle von polleninduzierten Symptomen der Wirkungseintritt 1 Stunde nach Substanzeinnahme beobachtet.

In-vitro -Studien (Boyden-Kammer und Zellschicht-Techniken) ergaben, dass Levocetirizin die Eotaxin-induzierte transendotheliale Migration von Eosinophilen sowohl durch Haut- als auch durch Lungenzellen inhibiert. Verglichen mit Placebo, konnten in einer pharmakodynamisch-experimentellen In-vivo -Studie (Hautkammer-Technik) an 14 erwachsenen Patienten drei wesentliche inhibitorische Wirkungen von 5 mg Levocetirizin gezeigt werden, die in den ersten 6 Stunden einer polleninduzierten Reaktion auftreten: Hemmung der VCAM-1-Freisetzung, Modulation der vaskulären Permeabilität und eine verminderte Anlockung von Eosinophilen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levocetirizin wurde in mehreren doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis, perennialer allergischer Rhinitis oder persistierender allergischer Rhinitis nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass Levocetirizin die Symptome der allergischen Rhinitis, in einigen Studien einschließlich der nasalen Obstruktion, signifikant verbessert.

In einer 6-monatigen klinischen Studie bei 551 erwachsenen Patienten (von denen 276 mit Levocetirizin behandelt wurden) mit persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an 4 Tagen pro Woche über mindestens 4 aufeinander folgende Wochen) sowie Hausstaubmilben- und Gräserpollensen­sibilisierung wurde gezeigt, dass 5 mg Levocetirizin die Gesamtsymptomatik der allergischen Rhinitis über die ganze Studiendauer klinisch und statistisch signifikant besser linderte als Placebo. Eine Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet. Während der gesamten Studiendauer verbesserte Levocetirizin signifikant die Lebensqualität der Patienten.

In einer placebokontro­llierten klinischen Studie bei 166 Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria wurden 85 Patienten mit Placebo und 81 Patienten mit Levocetirizin 5 mg einmal täglich 6 Wochen lang behandelt. Die Behandlung mit Levocetirizin führte zu einem signifikanten Rückgang des Juckreizschwe­regrades in der ersten Woche und über die gesamte Behandlungsdauer im Vergleich zu Placebo. Levocetirizin führte im Vergleich zu Placebo auch zu einer größeren Verbesserung bei der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität, die anhand des Dermatology Life Quality Index beurteilt wurde.

Die chronisch idiopathische Urtikaria wurde als ein Modell für urtikarische Zustände untersucht. Die Histaminfreisetzung ist ein ursächlicher Faktor für urtikarielle Erkrankungen. Zusätzlich zur chronischen idiopathischen Urtikaria wird Levocetirizin als wirksam zur unterstützenden symptomatischen Linderung für andere urtikarielle Zustände betrachtet.

In EKG-Ableitungen wurden keine relevanten Auswirkungen von Levocetirizin auf das QT-Intervall beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levocetirizin Tabletten bei Kindern wurde in zwei placebokontro­llierten klinischen Studien bei Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren untersucht, die an saisonaler bzw. perennialer allergischer Rhinitis litten. In beiden Studien führte Levocetirizin zu einer signifikanten Verbesserung bei den Symptomen und einer Zunahme bei der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität.

Für Kinder unter 6 Jahren wurde die klinische Sicherheit in einigen klinischen Kurz- und Langzeitstudien nachgewiesen:

– Eine klinische Studie, in der 29 Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren mit allergischer Rhinitis mit 1,25 mg Levocetirizin zweimal täglich über 4 Wochen behandelt wurden.

– Eine klinische Studie, in der 114 Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren mit allergischer Rhinitis oder chronisch idiopathischer Urtikaria mit 1,25 mg Levocetirizin zweimal täglich über 2 Wochen behandelt wurden.

– Eine klinische Studie, in der 45 Kinder im Alter von 6 bis 11 Monaten mit allergischer Rhinitis oder chronisch idiopathischer Urtikaria mit 1,25 mg Levocetirizin einmal täglich über 2 Wochen behandelt wurden.

– Eine klinische Langzeitstudie (18 Monate), mit 255 mit Levocetirizin behandelten atopischen Patienten die zu Studienbeginn zwischen 12 und 24 Monaten alt waren.

Das Sicherheitsprofil war ähnlich jenem, das in Kurzzeitstudien mit Kindern zwischen 1 und 5 Jahren festgestellt wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Levocetirizin ist linear sowie dosis- und zeitunabhängig, wobei die interindividuelle Variabilität gering ist. Das pharmakokinetische Profil von Levocetirizin ([R]-Enantiomer von Cetirizin) ist mit dem von Cetirizin (Razemat) identisch. Im Verlauf der Resorption und Elimination tritt keine chirale Inversion auf.

Resorption

Levocetirizin wird nach oraler Applikation schnell und umfassend resorbiert. Maximale Plasmakonzentra­tionen werden 0,9 Stunden nach Einnahme erreicht. Der Steady-State-Plasmaspiegel wird nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Konzentrationen nach einer Einmalgabe von 5 mg bzw. nach einer mehrtägigen Gabe von 5 mg/d betragen 270 ng/ml bzw. 308 ng/ml. Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, die maximale Plasmakonzentration wird aber hierdurch reduziert und erst verzögert erreicht.

Verteilung

Zur Verteilung von Levocetirizin im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor, auch nicht zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Bei Ratten und Hunden wurden die höchsten Gewebespiegel in Leber und Nieren gefunden, die niedrigsten im ZNS-Kompartiment.

Levocetirizin ist zu 90 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist restriktiv und beträgt 0,4 l/kg.

Biotransformation

Beim Menschen werden weniger als 14 % der Levocetirizin-Dosis metabolisiert. Daher ist anzunehmen, dass Unterschiede aufgrund genetischer Polymorphismen oder gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibitoren vernachlässigbar sind. Zu den Metabolisierun­gsprozessen gehören aromatische Oxidation, N- und O-Dealkylierung und Taurinkonjugation. Die Dealkylierung wird primär über CYP 3A4 vermittelt, während zahlreiche und/oder nicht identifizierte CYP-Isoformen an der aromatischen Oxidation beteiligt sind. Levocetirizin hat in Konzentrationen, die weit über den nach einer oralen Dosis von 5 mg erreichten maximalen Konzentrationen liegen, keine Wirkung auf die Aktivitäten der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4.

Da Levocetirizin nur zu einem geringen Teil metabolisiert wird und zu keiner Enzyminhibition führt, sind Wechselwirkungen mit anderen Substanzen unwahrscheinlich.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,9 ± 1,9 Stunden. Bei Kleinkindern ist die Halbwertszeit verkürzt. Die mittlere apparente Gesamtkörpercle­arance beträgt 0,63 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Levocetirizin und seinen Metaboliten beträgt durchschnittlich 85,4 % der eingenommenen Dosis. Mit den Fäzes werden nur 12,9 % der Dosis ausgeschieden. Levocetirizin wird sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die apparente Körperclearance von Levocetirizin korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten daher die Dosisintervalle von Levocetirizin angepasst werden. Bei Patienten mit anurischer terminaler Niereninsuffizienz ist die Gesamtkörpercle­arance verglichen mit Gesunden um etwa 80 % verringert. Im Verlauf einer 4stündigen Standardhämodialyse werden < 10 % der Levocetirizinmenge aus dem Plasma entfernt.

Kinder und Jugendliche

Die Daten einer pädiatrischen pharmakokinetischen Studie mit oraler Anwendung von einer 5 mg Einzeldosis Levocetirizin bei 14 Kindern im Alter zwischen 6 und 11 Jahren und einem Körpergewicht zwischen 20 und 40 kg zeigen, dass die Werte für Cmax und AUC ungefähr doppelt so hoch waren wie jene, die für gesunde Erwachsene in einem Studienquerver­gleich berichtet wurden. Der mittlere Cmax war 450 ng/ml, erreicht nach einer mittleren Zeit von 1,2 Stunden, Gewichtstandar­disiert; die Gesamtkörper-Clearance war 30 % höher und die Elininationshal­bwertszeit 24 % kürzer bei diesen pädiatrischen Patienten als bei Erwachsenen. Spezielle pharmakokinetische Studien wurden bei pädiatrischen Patienten jünger als 6 Jahre nicht durchgeführt. Eine retrospektive pharmakokinetische Populationsanalyse wurde mit 324 Patienten (181 Kinder zwischen 1 und 5 Jahren, 18 Kinder zwischen 6 und 11 Jahren und 124 Erwachsene zwischen 18 und 55 Jahren) durchgeführt, die Einzel- oder Mehrfachgaben von Levocetirizin zwischen 1,25 bis 30 mg erhielten. Die Daten aus dieser Analyse deuten darauf hin, dass die Anwendung von 1,25 mg einmal täglich bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren zu einer ähnlichen Plasmakonzentration führen wie jene von Erwachsenen, die 5 mg einmal täglich erhalten.

Ältere Patienten

Eingeschränkte pharmakokinetische Daten sind für ältere Patienten verfügbar. Nach einer wiederholten einmal täglichen oralen Anwendung von 30 mg Levocetirizin über 6 Tage bei 9 älteren Patienten (65 bis 74 Jahre), war die Gesamtkörper-Clearance ungefähr 33 % niedriger verglichen zu jüngeren Erwachsenen. Es konnte gezeigt werden, dass die Verfügbarkeit von razemischen Cetirizin mehr von der Nierenfunktion als dem Alter abhängt. Dieses Resultat sollte auch auf Levocetirizin anwendbar sein, da Levocetirizin und Cetirizin überwiegend über den Urin ausgeschieden werden. Daher sollte die Dosis an Levocetirizin bei älteren Patienten entsprechend der Nierenfunktion eingestellt werden.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Ergebnisse von 77 Patienten (40 Männer, 37 Frauen) wurden auf mögliche Geschlechtsun­terschiede untersucht. Die Halbwertszeit war bei Frauen geringfügig kürzer (7,08 ± 1,72 Stunden) als bei Männern (8,62 ± 1,84 Stunden); allerdings scheint die Körpergewicht-standardisierte orale Clearance bei Frauen (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) vergleichbar mit jener von Männern (0,59 ± 0,12 ml/min/kg) zu sein. Für Frauen und Männer mit normaler Nierenfunktion sind die gleichen Dosen und Dosierungsinter­valle anwendbar.

Ethnische Zugehörigkeit

Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf Levocetirizin wurde nicht untersucht. Da Levocetirizin primär über die Nieren ausgeschieden wird und es keine wichtigen ethnischen Unterschiede in der Kreatinin-Clearance gibt, sind keine Unterschiede in den pharmakokinetischen Charakteristika zwischen Ethnien zu erwarten. Es wurden keine Unterschiede in der Kinetik von razemischen Cetirizin in Bezug auf die ethnische Zugehörigkeit beobachtet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Levocetirizin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Patienten mit chronischen Lebererkrankungen (hepatozelluläre, cholestatische und biliäre Zirrhose), die 10 oder 20 mg der razemischen Verbindung Cetirizin als Einfachgabe erhielten, hatten einen 50 % igen Anstieg der Halbwertszeit gemeinsam mit einer 40 %igen Abnahme der Clearance verglichen mit gesunden Patienten.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die Wirkung auf die histamininduzierten Hautreaktionen ist nicht phasengleich mit den Plasmakonzentra­tionen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität, Kanzerogenität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose 6cP

Titandioxid (E171)

Macrogol 3000

Triacetin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (PVC/PVDC/Alu) mit 7 oder 10 Tabletten in einer Faltschachtel.

Packungsgrößen: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 und 100 Filmtabletten.

Blisterpackung (OPA/Alu/PVC/Alu) mit 7 oder 10 Tabletten in einer Faltschachtel.

Packungsgrößen: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA d.d. Novo mesto

Smarjeska cesta 6

8501 Novo mesto

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–30839

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.10.2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31.10.2012

10. STAND DER INFORMATION

10/2018

Mehr Informationen über das Medikament Levocetirizin Krka 5 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30839
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Krka, d. d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien