Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Latanoprost/Timolol Pharmathen 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder Milliliter Lösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost und 5 mg Timolol (als 6,8 mg Timololmaleat).
Ein Tropfen der Lösung enthält ungefähr 1,5 Mikrogramm Latanoprost und 0,15 mg Timolol (als 0,204 mg Timololmaleat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Ein Milliliter Lösung enthält 25 mg Macrogolglycerolhydroxystearat 40 (siehe Abschnitt 4.4).
Ein Milliliter Lösung enthält 6,54 mg Phosphate.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Augentropfen, Lösung
Klare, farblose wässrige Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.
pH: 5,5–6,5
Osmolalität: 290 mOsmol/kg ± 10 %
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Latanoprost/Timolol Pharmathen wird angewendet bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten) zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) beim Offenwinkelglaukom und bei okulärer Hypertension bei Patienten, bei denen topische Betablocker oder Prostaglandin-Analoga nicht ausreichend wirksam sind.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)
Die empfohlene Therapie ist 1 Tropfen täglich in das/die erkrankte(n) Auge(n). Falls eine Dosis vergessen wurde, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis normal weiterzuführen. Die Dosis von 1 Tropfen täglich in das/die erkrankte(n) Auge(n) darf nicht überschritten werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Latanoprost/Timolol bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.
Anwendung am Auge.
Kontaktlinsen müssen vor dem Eintropfen von Latanoprost/Timolol Pharmathen herausgenommen und erst nach 15 Minuten wiedereingesetzt werden.
Bei einer Therapie mit verschiedenen topischen Ophthalmika sind diese jeweils im Abstand von mindestens 5 Minuten zu verabreichen.
Durch nasolakrimale Okklusion oder durch ein 2-minütiges Schließen des Augenlids wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Abnahme systemischer Nebenwirkungen und zu einer Zunahme der lokalen Wirksamkeit führen.
Latanoprost/Timolol Pharmathen Augentropfen, Lösung ist eine sterile Lösung, die keine Konservierungsmittel enthält.
4.3 Gegenanzeigen
Latanoprost/Timolol Pharmathen ist kontraindiziert bei Patienten mit:
– reaktiven Atemwegserkrankungen wie Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese, schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung
– Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialem Block, atrioventrikulärem Block 2. oder 3. Grades, der nicht mit einem Herzschrittmacher kontrolliert wird, manifester Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock
– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Systemische Wirkungen
Wie andere topisch applizierte Ophthalmika wird auch Latanoprost/Timolol Pharmathen systemisch resorbiert. Wegen der betaadrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und sonstigen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischen betaadrenergen Blockern. Nach einer topischen Anwendung am Auge ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen geringer als bei systemischer Gabe. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.
Herzerkrankungen
Bei Patienten mit Herzerkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie sollte die Therapie mit einem Betablocker kritisch hinterfragt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist auf Symptome für eine Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.
Wegen ihrer negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit dürfen Betablocker bei Patienten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.
Über kardiale Reaktionen und seltene Todesfälle im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz wurde nach Gabe von Timolol berichtet.
Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. schwere Verlaufsformen einer Raynaud-Krankheit oder eines Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln.
Über Atembeschwerden einschließlich letal verlaufender Bronchospasmen bei Asthmatikern wurde nach Verabreichung von einigen ophthalmologischen Betablockern berichtet. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) muss Latanoprost/Timolol Pharmathen vorsichtig eingesetzt werden und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
Hypoglykämie/ Diabetes
Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes dürfen Betablocker nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.
Betablocker können auch Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.
Erkrankungen der Hornhaut
Ophthalmologische Betablocker können Augentrockenheit verursachen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sind mit Vorsicht zu behandeln.
Andere Betablocker
Bei Patienten, die bereits systemisch mit Betablockern behandelt werden und zusätzlich Latanoprost/Timolol Pharmathen erhalten, kann die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade potenziert werden. Die Reaktion dieser Patienten muss engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Anaphylaktische Reaktionen
Patienten unter Betablockertherapie mit anamnestisch bekannter Atopie oder anamnestisch bekannter schwerer anaphylaktischer Reaktion auf eine Reihe von Allergenen können auf eine wiederholte Exposition mit diesen Allergenen stärker reagieren und sprechen möglicherweise auf die üblichen Dosen Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen nicht an.
Choroidea-Ablösung
Unter Anwendung von Kammerwassersuppressoren (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurden Choroidea-Ablösungen nach filtrierenden Operationen beobachtet.
Chirurgische Anästhesie
Ophthalmologische Betablocker können die systemischen betaagonistischen Wirkungen von beispielsweise Adrenalin blockieren. Der Anästhesist ist zu informieren, wenn der Patient Timolol erhält.
Begleitmedikation
Timolol kann mit anderen Arzneimitteln interagieren (siehe auch Abschnitt 4.5).
Andere Prostaglandin-Analoga
Die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandin- Analoga oder Prostaglandin-Derivaten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Veränderungen der Irispigmentieriing
Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Bei 16 bis 20 % aller Patienten, die mit Latanoprost/Timolol bis zu 1 Jahr behandelt wurden, war ähnlich zu der Erfahrung mit Latanoprost Augentropfen eine verstärkte Irispigmentierung zu sehen (belegt durch Fotografien). Dieser Effekt wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Irides beobachtet, d. h. bei grün-braunen, gelb-braunen oder blau-/ grau-braunen Irides, und wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht. Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille gegen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Bei Patienten mit homogen blauen, grauen, grünen oder braunen Augen wurde eine verstärkte Irispigmentierung über eine Behandlungsdauer von 2 Jahren hinweg bei klinischen Prüfungen mit Latanoprost nur selten beobachtet.
Die Veränderung der Irisfarbe erfolgt langsam und wird möglicherweise über mehrere Monate bis Jahre nicht wahrgenommen. Sie wird weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.
Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der braunen Pigmentierung der Iris beobachtet, die Farbveränderung ist jedoch möglicherweise dauerhaft.
Nävi oder Epheliden (Sommersprossen) der Iris wurden durch die Behandlung nicht verändert.
Bisher wurde keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder in der Vorderkammer des Auges beobachtet. Die Patienten müssen jedoch regelmäßig untersucht werden. Falls eine verstärkte Pigmentierung auftritt, kann in Abhängigkeit von der klinischen Situation die Behandlung abgesetzt werden.
Vor Behandlungsbeginn sollen die Patienten über mögliche Veränderungen ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine unilaterale Behandlung kann eine bleibende unterschiedliche Färbung der Augen zur Folge haben.
Veränderungen von Augenlidern und Wimpern
In Verbindung mit der Anwendung von Latanoprost wurde über eine Dunklerfärbung der Lidhaut berichtet, die reversibel sein kann.
Latanoprost kann zu allmählichen Veränderungen von Wimpern und Flaumhaaren des behandelten Auges führen: Wimpern und Flaumhaare können länger und dicker werden und ihre Pigmentierung und Anzahl kann sich erhöhen. Außerdem kann es zu fehlgerichtetem Wachstum der Wimpern kommen. Veränderungen der Wimpern sind nach einem Absetzen der Behandlung reversibel.
Glaukom
Beim entzündlich bedingten Glaukom, beim neovaskulären oder beim chronischen Engwinkelglaukom, bei pseudophaken Patienten mit Offenwinkelglaukom und bei Pigmentglaukom liegen keine Erfahrungen mit Latanoprost vor. Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkungen auf die Pupille. Es gibt jedoch keine dokumentierten Erfahrungen über den Einsatz von Latanoprost bei akuten Attacken eines Winkelblockglaukoms. Latanoprost/Timolol Pharmathen ist daher in diesen Situationen bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen nur mit Vorsicht anzuwenden.
Keratitis herpetica
Latanoprost ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Keratitis herpetica in der Anamnese. Die Anwendung ist zu vermeiden bei Fällen von aktiver Herpes-simplex- Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Keratitis herpetica in der Anamnese, insbesondere, wenn sie im Zusammenhang mit Prostaglandin-Analoga steht.
Makulaödeme
Makulaödeme, einschließlich zystoider Makulaödeme, wurden während der Behandlung mit Latanoprost hauptsächlich bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener
Hinterkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme beobachtet. Latanoprost/Timolol Pharmathen ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
Sonstige Bestandteile
Latanoprost/Timolol Pharmathen enthält Macrogolglycerolhydroxystearat 40, das Hautreaktionen hervorrufen kann.
Latanoprost/Timolol Pharmathen enthält 6,54 mg Phosphate pro Milliliter Lösung (siehe Abschnitt 4.8).
Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken
Die Anwendung von Latanoprost/Timolol Pharmathen kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien mit Latanoprost/Timolol zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach der gleichzeitigen Gabe von zwei Prostaglandin-Analoga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.
Wenn eine ophthalmologische Betablocker-Lösung zusammen mit oralen Calciumblockern, betaadrenergen Blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin gegeben wird, besteht die Möglichkeit eines additiven Effekts, der zu Hypotonie und/ oder ausgeprägter Bradykardie führen kann.
Unter einer kombinierten Behandlung mit CYP-2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol wurde über eine potenzierte systemische Betablockade (mit z. B. vermindertem Herzschlag, Depression) berichtet.
Die Wirkung auf den Augeninnendruck bzw. die bekannte Wirkung einer systemischen Betablockade kann sich verstärken, wenn Latanoprost/Timolol Patienten verabreicht wird, die bereits einen oralen Betablocker erhalten, und die Anwendung von zwei oder mehr topischen Betablocker-Wirkstoffen wird nicht empfohlen.
Mydriasis wurde gelegentlich berichtet, die aus der gleichzeitigen Anwendung eines ophthalmologischen Betablockers zusammen mit Adrenalin (Epinephrin) resultierte.
Eine hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clonidin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern potenziert werden.
Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Latanoprost
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Latanoprost bei schwangeren Frauen vor. Studien an Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.
Timolol
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol soll während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation angewendet werden. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.
Bei oraler Einnahme von Betablockern haben epidemiologische Studien keine Missbildungen, jedoch das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzögerung gezeigt. Wenn Betablocker bis zur Geburt gegeben wurde, wurden bei den Neugeborenen darüber hinaus Symptome einer Betablockade (wie z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemstörungen und Hypoglykämie) beobachtet. Wenn Latanoprost/Timolol Pharmathen bis zur Geburt gegeben wird, ist das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig zu überwachen.
Folglich soll Latanoprost/Timolol Pharmathen in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Betablocker gehen in die Muttermilch über. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass in der Muttermilch ausreichende Spiegel zur Erzeugung klinischer Symptome einer Betablockade beim Kind auftreten. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.
Latanoprost und dessen Metaboliten können in die Muttermilch übergehen.
Daher soll Latanoprost/Timolol Pharmathen bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.
Fertilität
In Tierstudien wurden weder bei Latanoprost noch bei Timolol Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Latanoprost/Timolol Pharmathen hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wie bei anderen Augenpräparaten auch, kann die Instillation von Augentropfen zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung der Sicht führen. Bis diese vorüber ist, dürfen Patienten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Die meisten Nebenwirkungen von Latanoprost betreffen das Auge. Daten aus der Verlängerungsphase von Studien mit Latanoprost/Timolol zeigen, dass 16 bis 20 % der Patienten eine verstärkte Pigmentierung der Iris entwickelten, die dauerhaft sein kann. 33 % der Patienten in einer 5-jährigen offenen Verträglichkeitsstudie mit Latanoprost entwickelten eine verstärkte Pigmentierung der Iris (siehe Abschnitt 4.4). Andere Nebenwirkungen am Auge sind meistens vorübergehend und treten bei Verabreichung der Dosis auf. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Timolol sind systemischer Art, einschließlich Bradykardie, Arrhythmie, Stauungsinsuffizienz, Bronchospasmus und allergischen Reaktionen.
Wie auch andere topisch applizierte Ophthalmika wird Timolol in die systemische Zirkulation resorbiert. Das kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern führen. Nach Anwendung topischer Ophthalmika ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen jedoch niedriger als bei systemischer Gabe. Die aufgeführten Nebenwirkungen schließen die in der Klasse der ophthalmologischen Betablocker gesehenen Nebenwirkungen ein.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien in Zusammenhang mit Latanoprost/Timolol sind im Folgenden aufgeführt.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Tabelle 1: In Studien zu Latanoprost/Timolol beobachtete Nebenwirkungen
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | ||
| Augenerkrankungen | Verstärkte Pigmentierung der Iris | Augenschmerzen, Irritationen des Auges (einschließlich Stechen, Brennen, Jucken, Fremdkörpergefühl) | Korneale Störungen, Konjunktivitis, Blepharitis, Hyperämie des Auges, verschwommenes Sehen, verstärkte Tränensekretion |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag, Juckreiz |
Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Latanoprost/Timolol Pharmathen wurden entweder in klinischen Studien, Spontanmeldungen oder der vorhandenen Literatur berichtet.
Für Latanoprost:
Tabelle 2 zu Nebenwirkungen: Latanoprost
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Keratitis herpetica |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindel |
| Augenerkrankungen | Veränderungen an Wimpern und Flaumhaaren (länger, dicker, stärker pigmentiert sowie erhöhte Anzahl), Keratitis punctata, periorbitales Ödem, Iritis, Uveitis, Makulaödem, einschließlich zystoides Makulaödem, trockene Augen, Keratitis, Hornhautödem, Hornhauterosion, Trichiasis, Iriszyste, Photophobie, Veränderungen des Periorbitalbereichs und des Lides, die zu einer Vertiefung des Augenlidsulkus führen, Augenlidödem, örtlich begrenzte Hautreaktion auf den Augenlidern, Pseudopemphigoid der Bindehaut des Auges+, Dunklerfärbung der Lidhaut |
| Herzerkrankungen | Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Palpitationen |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Asthma, Verstärkung von bestehendem Asthma, Atemnot |
| Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen | Myalgie, Arthralgie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Brustschmerzen |
| + Könnte möglicherweise mit dem Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, das in Latanoprost Augentropfen enthalten ist, in Verbindung stehen. | |
| Für Timolol: | |
| Tabelle 3 zu Nebenwirkungen: Timolo | maleat (Verabreichung am Auge) |
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen |
| Erkrankungen des Immunsystems | Systemische allergische Reaktionen einschließlich anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria, lokalisierter und generalisierter Ausschlag, Pruritus |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypoglykämie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Gedächtnisverlust, Schlaflosigkeit, Depressionen, Albträume, Halluzinationen |
| Erkrankungen des Nervensystems | Zerebrovaskuläre Zwischenfälle, zerebrale Ischämie, Schwindel, vermehrte Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Parästhesie, Kopfschmerzen, Synkope |
| Augenerkrankungen | Ablösung der Choroidea nach einer filtrierenden Operation (siehe Abschnitt 4.4), Hornhauterosion, Keratitis, Diplopie, reduzierte Empfindlichkeit der Hornhaut, Anzeichen und Symptome von okulärer Irritation (z. B. Brennen, Stechen, Jucken, Tränen und Rötung), trockene Augen, Ptosis, Blepharitis, verschwommenes Sehen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus |
| Herzerkrankungen | Herzstillstand, Herzinsuffizienz, atrioventrikulärer Block, Stauungsinsuffizienz, Schmerzen im Brustbereich, Arrhythmien, Bradykardie, Ödeme, Palpitationen |
| Gefäßerkrankungen | Kalte Hände und Füße, Hypotonie, Raynaud-Syndrom |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehendem bronchospastischen Leiden), Husten, Dyspnoe |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Mundtrockenheit, Dysgeusie, Dyspepsie, Übelkeit |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag, psoriasisartiger Ausschlag, Verschlechterung von Psoriasis, Alopezie |
| Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen | Myalgie |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie, Fatigue |
In sehr seltenen Fällen wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen,
Traisengasse 5,
1200 WIEN,
ÖSTERREICH,
Fax: + 43 (0) 50 555 36207,
Website:
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Daten zur Überdosierung von Latanoprost/Timolol am Menschen liegen nicht vor.
Symptome
Symptome einer systemischen Überdosierung mit Timolol sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und Herzstillstand.
Außer okulären Reizungen und Bindehauthyperämie sind keine weiteren Nebenwirkungen nach Überdosierung von Latanoprost bekannt.
Behandlung
Bei Auftreten von Symptomen einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und supportiv sein.
Falls dieses Arzneimittel unbeabsichtigter Weise verschluckt wurde, könnte folgende Information von Nutzen sein:
Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist. Magenspülung, falls erforderlich. Latanoprost wird weitestgehend während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg bei gesunden Probanden verursachte keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 bis 10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindel, Fatigue, Hitzegefühl und Schwitzen. Diese Symptome waren mild bis mittelschwer und verschwanden ohne Behandlung innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika; Beta-Adrenozeptorantagonisten; Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51
Wirkmechanismus
Latanoprost/Timolol Pharmathen enthält die beiden Wirkstoffe Latanoprost und Timololmaleat. Diese beiden Substanzen senken den Augeninnendruck (IOD) über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die Kombination beider Substanzen bewirkt eine stärkere Drucksenkung als jede Substanz einzeln verabreicht.
Latanoprost, ein Prostaglandin-F2a-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor- Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Der Hauptwirkmechanismus ist ein erhöhter uveoskleraler Abfluss. Beim Menschen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserabflusses auch durch einen verminderten trabekulären Abflusswiderstand beschrieben. Latanoprost hat keinen signifikanten Effekt auf die Kammerwasserproduktion, die Blut-Kammerwasser-Schranke oder die intraokuläre Blutzirkulation.
Mittels Fluoreszenzangiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte. Während einer Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.
Timolol ist ein beta-1– und beta-2-adrenerger (nichtselektiver) Rezeptorenblocker ohne signifikante sympathomimetische, direkt myokardial dämpfende oder membranstabilisierende Eigenwirkung. Timolol senkt den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserproduktion im Ziliarepithel drosselt.
Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht bekannt, beruht jedoch wahrscheinlich auf Inhibition einer erhöhten Syntheserate von zyklischem AMP durch endogene beta-adrenerge Stimulation. Timolol beeinflusst die Permeabilität der Blut-Kammerwasser-Schranke nicht signifikant. Bei Kaninchen hatte Timolol nach chronischer Behandlung keine Wirkung auf die Durchblutung des Auges.
Pharmakodynamische Wirkungen
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:
In Studien zur Dosisfindung bewirkten Latanoprost/Timolol Augentropfen deutlich größere Senkungen des mittleren täglichen IOD verglichen zu Latanoprost und Timolol einmal täglich als Monotherapie verabreicht. In zwei kontrollierten klinischen Doppelblindstudien über 6 Monate wurde die augeninnendrucksenkende Wirkung von Latanoprost/Timolol bei Patienten mit einem IOD von mindestens 25 mmHg oder mehr mit der Wirkung von Latanoprost und Timolol jeweils als Monotherapie verglichen. Nach einer 2– bis 4-wöchigen Einstiegsphase mit Timolol (mittlere Senkung des IOD ab Einstellung von 5 mmHg) wurden nach 6 Monaten Behandlung weitere Senkungen des mittleren täglichen IOD von 3,1 mmHg bei Latanoprost/Timolol, 2,0 mmHg bei Latanoprost und 0,6 mmHg bei Timolol (zweimal täglich) beobachtet. Bei Fortsetzung der Behandlung nach Entblindung war nach 6 weiteren Monaten die drucksenkende Wirkung von Latanoprost/Timolol immer noch anhaltend.
Vorhandene Daten weisen darauf hin, dass eine Anwendung am Abend den Augeninnendruck effektiver senkt als eine Anwendung am Morgen. Dennoch sollte bei der Entscheidung, ob eine morgendliche oder abendliche Anwendung empfohlen wird, der persönliche Lebensstil des Patienten und seine voraussichtliche Compliance mit einbezogen werden.
Es ist zu beachten, dass Studiendaten zufolge bei nicht ausreichender Wirksamkeit der Fixkombination eine Einzelanwendung von Timolol zweimal täglich und Latanoprost einmal täglich dennoch wirksam sein kann.
Die Wirkung von Latanoprost/Timolol tritt innerhalb 1 Stunde ein, und die maximale Wirkung ist nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Bei wiederholter Anwendung wird eine adäquate Augeninnendrucksenkung während 24 Stunden nach Applikation aufrechterhalten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Latanoprost
Resorption
Latanoprost ist eine Isopropylester-Prodrug, die pharmakologisch per se inaktiv ist. Nach Hydrolyse zur Säure von Latanoprost durch Esterasen in der Kornea wird Latanoprost biologisch aktiv. Die Prodrug wird gut durch die Kornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangende Latanoprost wird während der Hornhautpassage hydrolysiert und damit aktiviert.
Verteilung
Studien beim Menschen zeigten, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser (ca. 15 bis
30 ng/ml) etwa 2 Stunden nach topischer Anwendung von Latanoprost allein erreicht wird. Nach einer topischen Applikation am Affenauge wird Latanoprost überwiegend im vorderen Segment, in der Bindehaut und im Gewebe der Augenlider verteilt.
Die Säure von Latanoprost hat eine Plasmaclearance von 0,40 l/h/kg und ein geringes Verteilungsvolumen (0,16 l/kg), was zu einer kurzen Plasmahalbwertszeit von 17 Minuten führt. Nach topischer Verabreichung am Auge beträgt die systemische Bioverfügbarkeit der Säure von Latanoprost 45 %. Die Plasmaproteinbindung der Säure von Latanoprost beträgt 87 %.
Biotransformation und Elimination
Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, wiesen in tierexperimentellen Studien keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und wurden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.
Timolol
Resorption und Verteilung
Die maximale Konzentration von Timolol im Kammerwasser wird bei topischer Applikation der Augentropfen nach etwa 1 Stunde erreicht. Die Dosis wird teilweise systemisch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von 1 ng/ml wird 10 bis 20 Minuten nach topischer Applikation eines Tropfens pro Auge einmal täglich (300 Mikrogramm/Tag) erreicht.
Biotransformation
Die Halbwertszeit von Timolol im Plasma beträgt etwa 6 Stunden. Timolol wird hauptsächlich in der Leber abgebaut.
Elimination
Die Metaboliten werden zusammen mit unverändertem Timolol im Urin ausgeschieden.
Latanoprost/Timolol
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Latanoprost und Timolol beobachtet. Im Vergleich zur Monotherapie besteht 1 bis 4 Stunden nach Verabreichung von Latanoprost/Timolol jedoch die ungefähr doppelte Konzentration der Latanoprost-Säure im Kammerwasser.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Das okuläre und das systemische Sicherheitsprofil der beiden Wirkstoffe sind gut dokumentiert. Am Kaninchen wurden nach topischer Anwendung sowohl der fixen Kombination als auch von Latanoprost- und Timolol-Augentropfen weder okuläre noch systemische Nebenwirkungen beobachtet. Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität mit jeder der Komponenten zeigten kein Risiko für den Menschen. Latanoprost hatte keine Auswirkungen auf die Wundheilung der Kornea am Kaninchenauge; Timolol hingegen, mehrmals täglich am Kaninchen-und Affenauge appliziert, hemmte diesen Prozess.
Latanoprost zeigte bei Ratten keinerlei Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und kein teratogenes Potenzial bei Ratten und Kaninchen. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost nach Dosen bis zu 250 Mikrogramm/kg/Tag intravenös verabreicht. Dagegen zeigten sich am Kaninchen bei Dosen von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa dem 100-Fachen der therapeutischen Dosis) und darüber embryotoxische Effekte, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet waren.
Bei Ratten zeigte Timolol keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität, bei Mäusen, Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Macrogolglycerolhydroxystearat 40
Natriumchlorid
Natriumedetat
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Dinatriumhydrogenphosphat
Salzsäure oder/und Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
In-vitro -Studien haben gezeigt, dass beim Mischen von Thiomersal-haltigen Augentropfen mit Latanoprost Ausfällungen entstehen. Wenn solche Arzneimittel gemeinsam mit Latanoprost/Timolol Pharmathen verwendet werden, müssen die Augentropfen im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach Anbruch des Tropfbehältnisses: 4 Wochen. Es sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Latanoprost/Timolol Pharmathen ist eine klare, farblose wässrige Lösung. 2,5 ml Lösung sind in einer Faltschachtel in einem weißen 5-ml-Mehrfachdosisbehältnis (HDPE) mit Pumpe (PP, HDPE, LDPE) und grünem oder orangefarbenem Druckzylinder und Verschluss (HDPE) erhältlich.
Packungsgrößen: 1 oder 3 Flaschen mit je 2,5 ml Lösung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion
Pallini 15351
Athen, Griechenland
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.:
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung
Mehr Informationen über das Medikament Latanoprost/Timolol Pharmathen 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140339
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Pharmathen S.A, 6, Dervenakion str. -, 15351 Pallini Attiki, Griechenland