Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Lanosar 50 mg - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Lanosar 50 mg-Filmtabletten
Lanosar 100 mg-Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Lanosar 50 mg-Filmtabletten
1 Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium (entsprechend 45,76 mg Losartan).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 53 mg Lactose-Monohydrat.
Lanosar 100 mg-Filmtabletten
1 Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium (entsprechend 91,52 mg Losartan).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 106 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Lanosar 50 mg-Filmtabletten
Weiße, ovale Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf der einen Seite und glatter Oberfläche auf der anderen Seite.
Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Lanosar 100 mg-Filmtabletten
Weiße, ovale Filmtablette mit auf beiden Seiten glatter Oberfläche.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren. Behandlung einer Nierenerkrankung bei erwachsenen Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit Proteinurie > 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten, wenn die Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Gegenanzeige als nicht geeignet erachtet wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt sind, sollen nicht auf Losartan umgestellt werden. Die Patienten sollen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von < 40% aufweisen sowie unter etablierter Herzinsuffizienztherapie klinisch stabil sein. Reduktion des Schlaganfallrisikos bei erwachsenen hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5.1 „LIFE Studie, ethnische Zugehörigkeit“).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Hypertonie
Die übliche Initial- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg einmal täglich. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 3 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg einmal täglich (morgens) kann bei manchen Patienten zu einem besseren Erfolg führen.
Lanosar kann mit anderen Antihypertonika kombiniert werden, insbesondere mit Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
Typ-2-Diabetiker mit Hypertonie und Proteinurie > 0,5 g/Tag
Die übliche Initialdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Blutdrucksenkung ab einem Monat nach Therapiebeginn auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Lanosar kann sowohl zusammen mit anderen Antihypertonika (z.B. Diuretika, Calciumantagonisten, Alpha- oder Betablockern und zentral wirksamen Arzneimitteln) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1) als auch mit Insulin und anderen häufig eingesetzten Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffen, Glitazonen und Glucosidasehemmern) verabreicht werden.
Herzinsuffizienz
Die übliche Initialdosis von Lanosar bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg einmal täglich. Im Allgemeinen sollte die Dosis in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit in einwöchentlichen Abständen erhöht werden (d.h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich, 100 mg täglich bis zu einer Maximaldosis von 150 mg einmal täglich).
Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie
Die übliche Anfangsdosis von Lanosar beträgt 50 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine niedrige Dosis Hydrochlorothiazid zusätzlich verabreicht und/oder die Dosis von Lanosar auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.
Spezielle Patientengruppen
Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel
Für Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel (z.B. jene, die mit hohen Diuretikadosen behandelt werden) wird eine Initialdosis von 25 mg einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Hämodialysepatienten
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Hämodialysepatienten ist keine Initialdosisanpassung erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung in der Anamnese sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor. Daher ist Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Kinder unter 6 Jahren
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Losartan bei Kindern unter 6 Jahren stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren
Für pädiatrische Patienten, die Tabletten schlucken können, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg. (In Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 50 mg einmal täglich erhöht werden.) Die Dosierung ist dem individuellen Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.
Bei Patienten über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 100 mg einmal täglich erhöht werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg) täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Losartan wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Anwendung bei älteren Patienten
Zwar kann bei Patienten im Alter von über 75 Jahren eine Initialtherapie mit 25 mg erwogen werden, aber im Allgemeinen ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
Losartan-Filmtabletten werden mit einem Glas Wasser eingenommen.
Lanosar kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1). Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Schwere Leberfunktionsstörung. Die gleichzeitige Anwendung von Lanosar mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeit
Angioödem. Patienten mit einem Angioödem in der Vorgeschichte (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts
Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme oder nach Erhöhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände müssen vor der Einnahme von Losartan ausgeglichen oder eine niedrigere Initialdosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt ebenso bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren.
Störungen des Elektrolythaushalts
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein Elektrolytungleichgewicht vor, das beachtet werden muss. In einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nephropathie durchgeführt wurde, war die Inzidenz für Hyperkaliämie in der mit Lanosar behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb müssen die Serum-Kalium-Spiegel und Kreatinin-Clearance-Werte in dieser Patientengruppe engmaschig überwacht werden. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 50 ml/min.
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln, kaliumhaltigem Salzersatz oder anderen Arzneimitteln, die das Serumkalium erhöhen können (z. B. Trimethoprim-haltige Produkte) mit Losartan wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leberfunktionsstörungen
Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es bei Patienten mit Leberzirrhose zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan kommt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Anamnese eine niedrigere Dosis in Betracht zu ziehen. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung. Daher darf Losartan Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen
Losartan wird auch bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, wie beispielsweise bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde auch bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere von Erhöhungen der Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein. Losartan ist daher bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere mit Vorsicht anzuwenden.
Die Nierenfunktion muss während der Behandlung mit Losartan regelmäßig überwacht werden, da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Losartan unter Bedingungen, die die Nierenfunktion möglicherweise ebenfalls beeinträchtigen können (Fieber, Dehydrierung), gegeben wird.
Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Nierentransplantation
Es gibt keine Erfahrungen zur Behandlung mit Losartan bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die ihre Wirkung durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems entfalten. Daher wird die Anwendung von Losartan nicht empfohlen.
Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung
Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht – wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen – das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und einer (häufig akuten) Niereninsuffizienz. Es gibt keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan
bei Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitiger schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen.Deshalb ist Losartan bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht anzuwenden. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich.
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung der Kombination von Losartan mit einem Betablocker (siehe Abschnitt 5.1). Patienten unter dieser Therapie müssen regelmäßig und sorgfältig überwacht werden.
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder mit obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit Losartan darf während der Schwangerschaft nicht begonnen werden. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, müssen auf alternative blutdrucksenkende Therapien mit einem bewährten Sicherheitsprofil zur Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden, es sei denn, dass die Fortführung der Losartan-Behandlung als unbedingt erforderlich erachtet wird. Falls eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, ist die LosartanBehandlung umgehend zu beenden; falls angezeigt, ist eine alternative Therapie einzuleiten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wie bei Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmern beobachtet, scheinen auch Losartan und andere Angiotensin-Antagonisten den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger effektiv zu senken als bei Patienten ohne schwarze Hautfarbe, was möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines niedrigen Reninstatus bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen ist.
Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseIntoleranz, mit Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Andere Antihypertonika können die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan verstärken. Die gleichzeitige Gabe von anderen Substanzen, die als Nebenwirkung eine Hypotonie verursachen können (wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen, Amifostin), kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
Losartan wird überwiegend durch das Cytochrom P450 (CYP) 2C9 in den aktiven Carboxylsäuremetabolit umgewandelt. In einer klinischen Studie wurde festgestellt, dass Fluconazol (ein CYP2C9-Hemmer) die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um etwa 50% senkt. Eine begleitende Therapie von Losartan mit Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) führte zu einer Abnahme der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um 40%. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Therapie mit Fluvastatin (ein schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine Beeinflussung der Plasmakonzentration festgestellt.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin-II oder seine Wirkungen blockieren, kann die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die Kalium zurückhalten (z.B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder die Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin, Trimethoprim-haltige Produkte), von Kaliumpräparaten oder von kaliumhaltigen Salzersatzmitteln das Serum-Kalium erhöhen. Von einer Komedikation wird daher abgeraten.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurden eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentration und Toxizität berichtet. Sehr seltene Fälle wurde dies auch bei Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten berichtet. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Losartan mit Vorsicht erfolgen. Falls diese Kombination zwingend erforderlich ist, wird die Überwachung der Serum-Lithium-Spiegel während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.
Wenn Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten gleichzeitig mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR, d.h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung und nicht-selektiven NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Besonders bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika und NSARs zu einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, und eines Anstieges des SerumKaliums führen. Diese Kombination muss mit Vorsicht angewendet werden, besonders bei älteren Patienten. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein; eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen werden.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von Losartan wird während des ersten Trimenons der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Losartan ist während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die epidemiologischen Belege betreffend das Risiko für Teratogenität nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft sind nicht eindeutig; dennoch kann ein geringfügig erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Obwohl es keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) gibt, bestehen womöglich ähnliche Risiken für diese Arzneistoffklasse. Patienten, die eine Schwangerschaft planen, sind auf eine alternative blutdrucksenkende Therapie mit einem bewährten Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umzustellen, es sei denn, eine fortgeführte Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird als unbedingt erforderlich erachtet. Wird eine Schwangerschaft diagnostiziert, ist die LosartanBehandlung sofort abzubrechen und, wenn angezeigt, eine alternative Therapie zu beginnen.
Eine Losartan-Exposition im 2. und 3. Trimenon führt beim Menschen bekanntermaßen zu fetotoxischen Effekten (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, verlangsamte Ossifikation der Schädelknochen) und zu toxischen Effekten beim Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie, siehe Abschnitt 5.3). Sollte es ab dem zweiten Trimenon der Schwangerschaft zu einer Losartan-Exposition gekommen sein, wird eine Ultraschall-Untersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Neugeborene, deren Mütter Losartan eingenommen haben, sollen engmaschig bezüglich Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Da es keine Informationen über die Anwendung von Losartan während der Stillzeit gibt, wird die Anwendung von Losartan während der Stillzeit nicht empfohlen. Es sind alternative Behandlungen mit einem hinreichend bekannten Sicherheitsprofil während der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere während der Stillzeit von Neu- oder Frühgeborenen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Losartan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass es während der Therapie mit Antihypertonika insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei Erhöhung der Dosis gelegentlich zu Schwindel oder Müdigkeit kommen kann.
4.8 Nebenwirkungen
Losartan wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:
in kontrollierten klinischen Studien mit > 3.000 erwachsenen Patienten ab 18 Jahren zu essenzieller Hypertonie. in einer kontrollierten klinischen Studie mit > 9.000 Patienten zwischen 55 und 80 Jahren mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie (siehe LIFE-Studie, Abschnitt 5.1). in kontrollierten klinischen Studien mit > 7.700 erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (siehe ELITE-I-, ELITE-II- und HEAAL-Studie, Abschnitt 5.1). in einer kontrollierten klinischen Studie mit > 1.500 Patienten ab 31 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie (siehe RENAAL-Studie, Abschnitt 5.1). in einer kontrollierten klinischen Studie mit 177 pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 16 Jahren mit Hypertonie.In diesen klinischen Studien war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.
Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:
| Sehr häufig: | > 1/10 |
| Häufig: | > 1/100, < 1/10 |
| Gelegentlich: | > 1/1.000, < 1/100 |
| Selten: | > 1/10.000, < 1/1.000 |
| Sehr selten: | < 1/10.000 |
Häufigkeit nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen in placebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung
| Nebenwirkung | Häufigkeit der Nebenwirkungen nach Indikation | Andere | |||
| Nebenwirkung | Hypertonie | Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie | Chronische Herzinsuffizienz | Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung | Erfahrungen nach Markteinführung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |||||
| Anämie | häufig | Häufigkeit nicht bekannt | |||
| Thrombozytopenie | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Erkrankungen des Immunsystems | |||||
| Überempfindlichkeits -reaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Angioödem1 und Vaskulitis2 | selten | ||||
| Psychiatrische Erkrankungen | |||||
| Depression | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | |||||
| Schwindel | häufig | häufig | häufig | häufig | |
| Somnolenz | gelegentlich | ||||
| Kopfschmerzen | gelegentlich | gelegentlich | |||
| Schlafstörungen | gelegentlich | ||||
| Parästhesien | selten | ||||
| Migräne | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Dysgeusie | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |||||
| Vertigo | häufig | häufig | |||
| Nebenwirkung | Häufigkeit der Nebenwirkungen nach Indikation | Andere | |||
| Nebenwirkung | Hypertonie | Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie | Chronische Herzinsuffizienz | Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung | Erfahrungen nach Markteinführung |
| Tinnitus | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Herzerkrankungen | |||||
| Palpitationen | gelegentlich | ||||
| Angina pectoris | gelegentlich | ||||
| Synkope | selten | ||||
| Vorhofflimmern | selten | ||||
| Gefäßerkrankungen | |||||
| (Orthostatische) Hypotonie (einschließlich dosisabhängiger orthostatischer Effekte)3 | gelegentlich | häufig | häufig | ||
| Zerebraler Insult | selten | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |||||
| Dyspnoe | gelegentlich | ||||
| Husten | gelegentlich | Häufigkeit nicht bekannt | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |||||
| Bauchschmerzen | gelegentlich | ||||
| Obstipation | gelegentlich | ||||
| Diarrhoe | gelegentlich | Häufigkeit nicht bekannt | |||
| Nausea | gelegentlich | ||||
| Erbrechen | gelegentlich | ||||
| Leber- und Gallenerkrankungen | |||||
| Pankreatitis | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Hepatitis | selten | ||||
| Leberfunktionsstörungen | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |||||
| Urtikaria | gelegentlich | Häufigkeit nicht bekannt | |||
| Pruritus | gelegentlich | Häufigkeit nicht bekannt | |||
| Hautausschlag | gelegentlich | gelegentlich | Häufigkeit nicht bekannt | ||
| Photosensibilität | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Nebenwirkung | Häufigkeit der Nebenwirkungen nach Indikation | Andere | |||
| Nebenwirkung | Hypertonie | Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie | Chronische Herzinsuffizienz | Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung | Erfahrungen nach Markteinführung |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |||||
| Myalgie | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Arthralgie | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Rhabdomyolyse | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |||||
| Nierenfunktionsstörungen | häufig | ||||
| Nierenversagen | häufig | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |||||
| Erektile Dysfunktion / Impotenz | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |||||
| Asthenie | gelegentlich | häufig | gelegentlich | häufig | |
| Müdigkeit | gelegentlich | häufig | gelegentlich | häufig | |
| Ödeme | gelegentlich | ||||
| Unwohlsein | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Untersuchungen | |||||
| Hyperkaliämie | häufig | gelegentlich4 | häufig5 | ||
| Anstieg der ALT6 | selten | ||||
| Erhöhungen des Harnstoffs im Blut, des SerumKreatinins und des Serum-Kaliums | häufig | ||||
| Hyponatriämie | Häufigkeit nicht bekannt | ||||
| Hypoglykämie | häufig | ||||
1 Einschließlich Schwellung von Larynx, Glottis, Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder Zunge (mit nachfolgender Atemwegsobstruktion); bei einigen dieser Patienten wurde über ein Angioödem in der Vorgeschichte in Verbindung mit der Gabe anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern berichtet
2 Einschließlich Purpura Schönlein-Henoch
3 Besonders bei Patienten mit intravasalem Flüssigkeitsverlust, z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter Therapie mit hochdosierten Diuretika
4 Häufig bei Patienten, die 150 mg Losartan anstatt 50 mg Losartan bekamen
5 In einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer Nephropathie durchgeführt wurde, entwickelten 9,9% der mit Losartan-Filmtabletten behandelten Patienten und 3,4% der Patienten unter Placebo eine Hyperkaliämie > 5,5 mmol/l
6 Dieser war nach Absetzen der Therapie gewöhnlich reversibel
Folgende Nebenwirkungen traten bei Patienten unter Losartan häufiger auf als unter Placebo (Häufigkeiten nicht bekannt): Rückenschmerzen, Harnwegsinfektionen und grippeähnliche Symptome.
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern scheint jenem von Erwachsenen ähnlich zu sein. Die Daten zur pädiatrischen Population sind begrenzt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome einer Intoxikation
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinlichste Symptome sind Hypotonie und Tachykardie. Bradykardie könnte durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten.
Therapie von Intoxikationen
Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, ist eine unterstützende Therapie einzuleiten. Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme des Arzneimittels sowie nach Art und Schwere der Symptome. Die Stabilisierung des Kreislaufsystems sollte Vorrang haben. Nach oraler Einnahme ist die Gabe einer ausreichenden Dosis Aktivkohle indiziert. Anschließend müssen die Vitalparameter überwacht und Abweichungen ggf. korrigiert werden.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten
ATC-Code: C09CA01
Wirkmechanismus
Losartan ist ein synthetischer oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist.
Angiotensin-II, ein starker Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin- Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin-II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z.B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz), und entfaltet mehrere wichtige biologische Wirkungen einschließlich Vasokonstriktion und Aldosteron-Freisetzung. Außerdem stimuliert Angiotensin-II die Proliferation glatter Muskelzellen.
Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen sowohl Losartan als auch sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäuremetabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin-II, unabhängig von dessen Ursprung oder Syntheseweg.
Losartan hat weder eine agonistische Wirkung noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder für die kardiovaskuläre Regulation wichtige Ionenkanäle. Darüber hinaus hemmt Losartan auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Folglich kommt es nicht zur Potenzierung unerwünschter Bradykinin-vermittelter Wirkungen.
Während der Therapie mit Losartan führt der Wegfall des negativen Feedbacks von Angiotensin-II auf die Reninbildung zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Die Zunahme der PRA führt zu einem Anstieg des Angiotensin-II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die blutdrucksenkende Wirkung und die Unterdrückung der Plasmaaldosteronkonzentration erhalten, was auf eine wirksame Angiotensin-II-Rezeptorblockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan fallen PRA und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen wieder auf die Ausgangswerte zurück.
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität zu dem AT1-Rezeptor als zu dem AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10– bis 40mal wirksamer als Losartan.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der PlaceboGruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Hypertoniestudien
In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie zu statistisch signifikanten Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Messwerte des Blutdrucks 24 Stunden nach der Einnahme im Verhältnis zu den Werten 5 bis 6 Stunden nach der Einnahme bewiesen eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdruckabnahme am Ende des Dosierungsintervalls entsprach etwa 70 bis 80% der Abnahme, die 5 bis 6 Stunden nach der Einnahme beobachtet wurde.
Das Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Herzfrequenz.
Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahre) und älteren Hypertonikern gleich wirksam.
LIFE-Studie
Die „Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension“ (LIFE)-Studie war eine randomisierte, dreifachblinde, aktiv kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg. Wurde der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) hinzugegeben und, falls erforderlich, die Dosis von Losartan oder Atenolol auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls erforderlich, wurden zusätzlich weitere Antihypertonika mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Betablockern verabreicht, um den Zielblutdruck zu erreichen. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.
Der primäre Endpunkt war die Zusammensetzung aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen signifikant auf ein ähnliches Niveau gesenkt. Die Therapie mit Losartan senkte das Risiko der Patienten, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen, im Vergleich zu Atenolol um 13,0% (p = 0,021, 95% Konfidenzintervall 0,77 bis 0,98). Dies war hauptsächlich auf eine Abnahme der Schlaganfallinzidenz zurückzuführen. Die Therapie mit Losartan senkte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25% (p = 0,001, 95% Konfidenzintervall 0,63 bis 0,89). Bei den Raten der kardiovaskulären Todesfälle und Myokardinfarkte ergab sich zwischen den beiden Therapiegruppen kein signifikanter Unterschied.
Ethnische Zugehörigkeit: In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Patienten mit schwarzer Hautfarbe ein höheres Risiko, den primären zusammengesetzten Endpunkt, d.h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z.B. Myokardinfarkt, kardiovaskulären Tod) und insbesondere einen Schlaganfall zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Deshalb sind die in der LIFE-Studie mit Losartan im Vergleich zu Atenolol beobachteten Ergebnisse hinsichtlich der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität nicht auf Patienten mit schwarzer Hautfarbe mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie zu übertragen.
RENAAL-Studie
Die „Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan“ (RENAAL)-Studie war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit mit 1.513 Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie mit oder ohne Hypertonie durchgeführt wurde. 751 Patienten wurden mit Losartan behandelt.
Ziel der Studie war der Nachweis einer über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehenden nephroprotektiven Wirkung von Losartan.
Patienten mit Proteinurie und einem Serumkreatinin von 1,3 bis 3,0 mg/dl erhielten vor dem Hintergrund einer konventionellen antihypertensiven Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten randomisiert entweder Losartan 50 mg einmal täglich mit der Möglichkeit, die Dosis zur Erreichung der Blutdrucksenkung gegebenenfalls zu erhöhen, oder Placebo. Die Prüfärzte wurden angewiesen, die Studienmedikation bei Bedarf auf 100 mg einmal täglich zu erhöhen. 72% der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis von 100 mg. Andere Antihypertonika (Diuretika, Calciumantagonisten, Alpha- und Betablocker und zentral wirksame Antihypertonika) waren bei Bedarf in beiden Gruppen als Zusatztherapie erlaubt. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre (im Durchschnitt 3,4 Jahre) beobachtet.
Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdoppelung des Serumkreatinins, terminalem Nierenversagen (Dialysepflicht oder Transplantation) oder Tod.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Therapie mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Placebo (359 Ereignisse) das Risiko der Patienten, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen, um 16,1% reduzierte (p = 0,022). Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts zeigten die Ergebnisse in der mit Losartan behandelten Gruppe ebenfalls eine signifikante Risikoreduktion: 25,3% Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serumkreatinins (p = 0,006); 28,6% Risikoreduktion für die terminale Niereninsuffizienz (p = 0,002); 19,9% Risikoreduktion für terminale Niereninsuffizienz oder Tod (p = 0,009); 21,0% Risikoreduktion für Verdoppelung des Serumkreatinins oder terminale Niereninsuffizienz (p = 0,01).
Bei der Rate der Gesamtmortalität zeigte sich zwischen den beiden Therapiegruppen kein signifikanter Unterschied. Die der Placebogruppe vergleichbare Rate von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse belegt, dass Losartan in dieser Studie im Allgemeinen gut vertragen wurde.
HEAAL-Studie
Die „Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan“-(HEAAL) Studie war eine weltweit durchgeführte kontrollierte klinische Studie mit 3.834 Patienten zwischen 18 und 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II bis IV), die eine Intoleranz gegenüber ACE-Hemmern aufwiesen. Die Patienten bekamen zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern randomisiert entweder 50 mg Losartan einmal/Tag oder 150 mg Losartan einmal/Tag.
Die Patienten wurden über 4 Jahre (Mittelwert [Median] 4,7 Jahre) beobachtet. Der primäre Endpunkt der Studie war ein kombinierter Endpunkt aus Gesamtmortalität oder Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.
Die Ergebnisse zeigten, dass eine Behandlung mit 150 mg Losartan (828 Ereignisse) im Vergleich zu 50 mg Losartan (889 Ereignisse) hinsichtlich der Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt erreichten, zu einer Risikoreduktion von 10,1% (p = 0,027, 95% Konfidenzintervall 0,82 bis 0,99) führte. Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der Häufigkeit der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz zurückzuführen. Im Vergleich zu 50 mg Losartan reduzierte die Behandlung mit 150 mg Losartan das Risiko für Krankenhauseinweisungen um 13,5% (p = 0,025, 95% Konfidenzintervall 0,76 bis 0,98). Die Gesamtmortalitätsrate war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. Niereninsuffizienz, Hypotonie und Hyperkaliämie traten in der Gruppe unter 150 mg Losartan häufiger auf als in der Gruppe unter 50 mg, jedoch führten diese unerwünschten Ereignisse in der Gruppe unter 150 mg nicht signifikant häufiger zu einem Therapieabbruch.
ELITE-I- und ELITE-II-Studie
In der über 48 Wochen an 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV) durchgeführten ELITE-Studie wurde hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Veränderung der Nierenfunktion zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten kein Unterschied beobachtet. Die in der ELITE-I-Studie gemachte Beobachtung, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril senkte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die im Folgenden beschrieben wird, nicht bestätigt.
In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Initialdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Initialdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.
In dieser Studie wurden 3.152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV) für fast zwei Jahre beobachtet (Median 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan bei der Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. Bei dem primären Endpunkt, d.h. der Senkung der Gesamtmortalität, ergab sich zwischen Losartan und Captopril kein statistisch signifikanter Unterschied.
In beiden mit einem Vergleichspräparat kontrollierten (nicht Placebo-kontrollierten) klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz war jedoch die Verträglichkeit von Losartan der von Captopril überlegen, nachgewiesen durch eine signifikant geringere Rate an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen und einer signifikant geringeren Hustenfrequenz.
In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22% aller HI-Patienten) unter Betablockern bei Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität beobachtet.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der PlaceboGruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Kinder und Jugendliche
Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen
Die antihypertensive Wirkung von Losartan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6 und 16 Jahren mit einem Körpergewicht über 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m2 untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten entweder 2,5 mg, 25 mg oder 50 mg Losartan täglich. Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg erhielten entweder 5 mg, 50 mg oder 100 mg Losartan täglich. Am Ende der dritten Woche kam es durch die einmal tägliche Losartan-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls.
Insgesamt gesehen zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-WirkungsBeziehung war im Vergleich der Gruppe mit der niedrigen Dosis zu der mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: –6,2 mmHg vs. –11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis zu der mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: –11,65 mmHg vs. –12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten in den Studien untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente antihypertensive Wirkung.
Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Behandlungswochen zur Weiterführung der Therapie mit Losartan- oder Placebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Placebo war in der mittleren Dosierungsgruppe am größten (6,70 mmHg bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdruckwerts am Ende des Dosierungsintervalls war in der Patientengruppe unter Placebo und bei Patienten unter der niedrigsten LosartanDosis in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine signifikante antihypertensive Wirkung hatte.
Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der antihypertensiven Therapie mit Losartan in der Kindheit auf die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.
Die Wirkung von Losartan auf eine Proteinurie wurde in einer 12-wöchigen, Placebo- und aktivkontrollierten (Amlodipin) Studie mit hypertonen (n = 60) und normotonen (n = 246) Kindern mit Proteinurie untersucht. Proteinurie wurde als ein Protein/Kreatinin-Verhältnis von > 0,3 definiert. Die hypertonen Patienten (im Alter von 6 bis 18 Jahren) erhielten nach der Randomisierung entweder Losartan (n = 30) oder Amlodipin (n = 30). Die normotensiven Patienten (im Alter von 1 bis 18 Jahren) erhielten nach der Randomisierung entweder Losartan (n = 122) oder Placebo (n = 124). Losartan wurde in Dosierungen von 0,7 mg/kg bis 1,4 mg/kg (maximal bis zu einer Dosis von 100 mg/Tag) verabreicht. Amlodipin wurde in Dosierungen von 0,05 mg/kg bis 0,2 mg/kg (maximal bis zu einer Dosis von 5 mg/Tag) verabreicht.
Insgesamt zeigte sich nach einer 12-wöchigen Therapie bei den Patienten, die Losartan erhielten, eine statistisch signifikante Senkung der Proteinurie um 36% vom Ausgangswert versus einer Erhöhung um 1% in der Placebo/Amlodipin-Gruppe (p < 0,001).
Hypertone Patienten, die Losartan einnahmen, zeigten eine Senkung der Proteinurie um –41,5% vom Ausgangswert (95% KI –29,4; –51,1) versus + 2,4% (95% KI –22,2; 14,1) in der Amlodipin-Gruppe. Die Verminderung sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks war in der Losartan-Gruppe (-5,5/-3,8 mmHg) größer als in der Amlodipin-Gruppe (-0,1/+0,8 mmHg). Bei normotonen Kindern wurde im Vergleich zu Placebo eine geringe Senkung des Blutdrucks in der Losartan-Gruppe (-3,7/-3,4 mmHg) beobachtet.
Es konnte keine signifikante Korrelation zwischen der Verringerung der Proteinurie und des Blutdrucks festgestellt werden, jedoch ist es möglich, dass die Senkung des Blutdrucks in der mit Losartan behandelten Gruppe, zumindest teilweise, für die Verminderung der Proteinurie verantwortlich ist.
Die Langzeitwirkungen von Losartan bei Kindern mit Proteinurie wurden bis zu 3 Jahre in der offenen Sicherheits-Verlängerungsphase derselben Studie untersucht, in die alle Patienten zur Teilnahme eingeladen wurden, welche die 12-wöchige Therapie der Basisstudie beendet hatten. Insgesamt nahmen 268 Patienten an der offenen Verlängerungsphase teil und wurden erneut zu Losartan (n = 134) oder Enalapril (n = 134) randomisiert. 109 Patienten wurden mehr als 3 Jahre behandelt und nachbeobachtet (vorab definierte Beendigung der Studie bei Abschluss der 3-jährigen Verlängerungsphase durch mehr als 100 Patienten). Die Dosierungen von Losartan betrugen nach Ermessen der Prüfärzte 0,30 bis 4,42 mg/kg/Tag, die von Enalapril 0,02 bis 1,13 mg/kg/Tag. Die Tageshöchstdosen von 50 mg für ein Körpergewicht < 50 kg und 100 mg für ein Körpergewicht > 50 kg wurden bei den meisten Patienten während der Verlängerungsphase der Studie nicht überschritten.
Insgesamt zeigten die Daten der Sicherheits-Verlängerungsphase, dass Losartan gut vertragen wurde und über 3 Jahre lang zu anhaltenden Reduktionen der Proteinurie ohne nennenswerte Veränderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führte. Bei normotonen Patienten (n = 205) hatte Enalapril eine numerisch größere Wirkung auf die Proteinurie als Losartan (-33,0% [95% CI –47,2; –15,0] vs. –16,6% [95%CI –34,9; 6,8]) und GFR (9,4 [95% CI 0,4; 18,4]) vs. –4,0 [95%CI –13,1; 5,0) ml/min/1,73m2]). Bei hypertonen Patienten (n = 49) hatte Losartan eine numerisch größere Wirkung auf die Proteinurie (-44,5% [95% CI –64,8; –12,4] vs. –39,5% [95% CI –62,5; –2,2]) und GFR (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) vs. –13,4 [95%.CI –27,3; 0,6] ml/min/1,73m2).
Eine unverblindete klinische Dosisfindungsstudie diente zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Losartan bei Kindern mit Hypertonie im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren. Insgesamt wurden 101 Patienten randomisiert und sollten unverblindet Losartan in einer von drei unterschiedlichen Anfangsdosierungen erhalten: eine niedrige Dosis von 0,1 mg/kg/Tag (n = 33), eine mittlere Dosis von 0,3 mg/kg/Tag (n = 34) oder eine hohe Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (n = 34). Darunter waren 27 Säuglinge und Kleinkinder im Alter von 6 bis 23 Monaten. Wenn die Patienten ihren Blutdruck-Zielwert nicht erreichten und noch nicht die Höchstdosis (1,4 mg/kg/Tag, wobei 100 mg/Tag nicht überschritten werden durften) von Losartan erhalten hatten, wurde die Studienmedikation in den Wochen 3, 6 und 9 auf die nächste Stufe erhöht.
Von den 99 Patienten unter Studienmedikation nahmen 90 (90,9 %) Patienten an der Verlängerungsstudie teil, in der alle 3 Monate Folgeuntersuchungen zur Nachbeobachtung stattfanden. Die mittlere Therapiedauer betrug 264 Tage.
Insgesamt kam es in allen Behandlungsgruppen zu einer ähnlichen mittleren Blutdrucksenkung vom Ausgangswert (Veränderung vom Ausgangswert in Woche 3 für den systolischen Blutdruckwert: minus 7,3 mmHg für die niedrige Dosis, minus 7,6 mmHg für die mittlere Dosis und minus 6,7 mmHg für die hohe Dosis; Veränderung vom Ausgangswert in Woche 3 für den diastolischen Blutdruckwert: minus 8,2 mmHg für die niedrige Dosis, minus 5,1 mmHg für die mittlere Dosis und minus 6,7 mmHg für die hohe Dosis); allerdings gab es keine statistisch signifikante Dosis-Wirkungsbeziehung für das Ansprechen, weder beim systolischen noch beim diastolischen Blutdruckwert.
Losartan in Dosierungen bis zu 1,4 mg/kg wurde bei Kindern mit Hypertonie im Alter zwischen 6 Monaten und 6 Jahren im Laufe der 12-wöchigen Therapie im Allgemeinen gut vertragen. Das Sicherheitsprofil zwischen den Behandlungsgruppen schien insgesamt ähnlich zu sein.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe wird Losartan gut absorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus, wobei ein aktiver Carboxylsäuremetabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan beträgt ungefähr 33%. Die Plasmaspitzenkonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach 1 Stunde bzw. 3 bis 4 Stunden erreicht.
Verteilung
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu > 99% an Plasmaproteine, primär Albumin, gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter.
Biotransformation
Etwa 14% von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zum aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Anwendung von 14C-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen. Bei etwa 1% der Probanden wurde eine langsame Umwandlung von Losartan in den aktiven Metaboliten beobachtet.
Zusätzlich zum aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet.
Elimination
Die Plasma-Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt ungefähr 74 ml/min bzw. 26 ml/min. Bei oraler Anwendung werden ungefähr 4% der Dosis unverändert und ungefähr 6% der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verläuft bis zu Dosen von 200 mg linear.
Nach oraler Anwendung nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan-Kalium und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von 2 Stunden bzw. 6 bis 9 Stunden ab. Bei einmal täglicher Dosierung von 100 mg kumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.
Sowohl die biliäre als auch die renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und seinen Metaboliten bei. Nach oraler/intravenöser Anwendung von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35%/43% der Radioaktivität im Urin und 58%/50% in den Fäzes wieder gefunden.
Spezielle Patientengruppen
Die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten bei älteren Patienten unterscheiden sich nicht wesentlich von jenen, die bei jüngeren Hypertonikern beobachtet werden.
Bei Hypertonikerinnen waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu zweifach höher als bei Hypertonikern, während sich die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschieden.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholischer Leberzirrhose waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Einnahme um das 5– bzw. 1,7-fache höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatininclearance über 10 ml/Minute nicht verändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Hämodialysepatienten die AUC von Losartan etwa zweimal so groß.
Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialysepatienten nicht verändert.
Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse eliminiert werden.
Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen
Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 hypertensiven Kindern im Alter zwischen 1 Monat und 16 Jahren untersucht. Es wurde eine tägliche Dosis von 0,54 bis 0,77 mg Losartan/kg Körpergewicht gegeben (mittlere Dosis). Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird. Die Ergebnisse zeigten für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmakokinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren im Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die Verabreichung von Losartan zu einer Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einer Zunahme des Harnstoff-N im Serum und zu gelegentlichen Anstiegen des Serumkreatinins, einer Abnahme des Herzgewichts (ohne ein histologisches Korrelat) und zu gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Blutungen). Wie andere Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System direkt beeinflussen, übte auch Losartan Nebenwirkungen auf die fetale Entwicklung aus, die zum Tod der Feten und zu Missbildungen führten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Maisstärke
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hydroxypropylcellulose
Hypromellose
Titandioxid E171
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Blisterpackung: 5 Jahre
Plastikflasche (HDPE): 3 Jahre
Haltbarkeit der Plastikflasche (HDPE) nach dem ersten Öffnen: 12 Wochen
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Plastikflasche (HDPE) oder Blisterpackung (PVC/PE/PVDC-Blister mit Aluminium-Schutzfolie)
Blisterpackung mit 7, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 56, 98 Tabletten
Plastikflasche mit 30, 50, 100 Tabletten
Klinikpackung mit 280 (10 × 28) Tabletten in PVC/PE/PVDC-Blister
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Lanosar 50 mg-Filmtabletten : 1–27440
Lanosar 100 mg-Filmtabletten : 1–27441
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Februar 2008
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. August 2012
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2021
Mehr Informationen über das Medikament Lanosar 50 mg - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27440
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich