Kliogest 2 mg/1mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kliogest® 2 mg/1 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält:

Estradiol 2 mg (als Estradiol-Hemihydrat) und Norethisteronacetat 1 mg.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 36,3 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten.

Weiße, bikonvexe Filmtabletten mit der Gravur NOVO 281. Durchmesser: 6 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Hormonsubstitu­tionstherapie (HRT) von Östrogenmangel­symptomen bei postmenopausalen Frauen, deren Menopause länger als 1 Jahr zurückliegt.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen, die ein hohes Risiko zukünftiger Frakturen haben und die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen, zur Osteoporosepräven­tion zugelassenen Arzneimitteln aufweisen (siehe Abschnitt ).

Erfahrungen in der Behandlung von Frauen, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzt vor.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Kliogest ist ein kontinuierlich kombiniertes HRT-Präparat für Frauen mit intaktem Uterus.

Eine Tablette soll einmal täglich ohne Unterbrechung oral eingenommen werden, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe Abschnitt ).

Die Behandlung von Frauen mit Amenorrhoe ohne bisherige HRT oder von Frauen, die von einem anderen kontinuierlich kombinierten HRT-Präparat zu Kliogest wechseln, kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen, die zuvor mit einem sequentiellen HRT-Präparat behandelt wurden, sollte die Behandlung sofort nach Beendigung der Abbruchblutung begonnen werden.

Wurde von der Patientin die Einnahme einer Filmtablette vergessen, muss die Tablette sobald wie möglich innerhalb der nächsten 12 Stunden eingenommen werden. Wenn bereits mehr als 12 Stunden vergangen sind, sollte diese Filmtablette entsorgt werden. Das Vergessen der Einnahme einer Filmtablette erhöht die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- oder Schmierblutungen.

Für Kliogest gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 0–18 Jahren.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es sollte täglich eine Kliogest Filmtablette, möglichst zur gleichen Tageszeit, ohne Unterbrechung eingenommen werden.

4.3. Gegenanzeigen

bekannter bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht bekannter bestehender oder früherer östrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (z. B. Endometriumkar­zinom) nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich unbehandelte Endometriumhy­perplasie frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) bekannte thrombophile Störungen (z. B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel (siehe Abschnitt )) bestehende oder frühere arterielle thromboembolische Erkrankungen (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt) akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankung, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte noch nicht normalisiert haben Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnittgenannten sonstigen Bestandteile Porphyrie

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine HRT nur bei Symptomen begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. In jedem Einzelfall ist mindestens einmal jährlich eine sorgfältige Abschätzung von Risiken und Nutzen vorzunehmen. Die HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT zur Therapie einer vorzeitigen Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das NutzenRisiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kon­trolluntersuchun­gen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitu­tionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen zur Anwendung orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrollunter­suchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollen darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt bzw. dem Pflegepersonal mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Maßnahmen, wie z. B. Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau zu differenzieren und durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es sollte beachtet werden, dass die folgenden Situationen bzw. Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitu­tionstherapie mit Kliogest Filmtabletten auftreten bzw. sich verschlechtern können:

Gründe für einen sofortigen Abbruch der Therapie

Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

Endometriumhy­perplasie und Krebs

Bei Frauen mit intakter Gebärmutter ist das Risiko einer Endometriumhy­perplasie bzw. eines Endometriumkar­zinoms erhöht, wenn Östrogene über einen längeren Zeitraum als Monotherapie verabreicht werden.

Die berichtete Erhöhung des Risikos für das Auftreten eines Endometriumkarzinom variiert zwischen dem 2– bis 12-fachen bei Anwenderinnen, die Östrogen als Monotherapie anwenden, verglichen mit Nicht-Anwenderinnen. Dies ist abhängig von der Dauer der Behandlung und der Östrogen-Dosis (siehe Abschnitt ). Nach Beendigung der Behandlung kann dieses Risiko weiterhin über mindestens 10 Jahre erhöht sein.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens bei nicht hysterektomierten Frauen über mindestens 12 Tage pro Monat/28 Tages Zyklus, oder eine kontinuierlich kombinierte Östrogen-Gestagen Therapie bei nicht hysterektomierten Frauen verhindert das mit einer Östrogen Mono-HRT assoziierte Risiko.

In den ersten Behandlungsmonaten können Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten. Bleiben die Durchbruch- oder Schmierblutungen während der ersten Monate der Behandlung bestehen, treten nach einiger Zeit während der Behandlung auf, oder bleiben nach Abbruch der Behandlung bestehen, muss der Ursache nachgegangen werden. Dies kann auch eine Endometriumbiopsie beinhalten, um maligne Erkrankungen des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Östrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Östrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Im Rahmen der randomisierten placebokontro­llierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und einer Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Östrogen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1–4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt ).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, besonders eine kombinierte Östrogen-Gestagen Behandlung erhöht die Brustdichte in der Mammographie, was die radiologische Detektion von Brustkrebs beeinträchtigen kan­n.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Östrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte ÖstrogenGestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.

Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt ).

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3– bis 3-fachen Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE), d. h. einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, verbunden.

Das Auftreten eines solchen thromboembolischen Ereignisses ist im ersten Jahr der HRT wahrscheinlicher als zu einem späteren Zeitpunkt (siehe Abschnitt ).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko und eine HRT kann dieses Risiko erhöhen. Eine HRT ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt ).

Zu den allgemein bekannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Östrogenen, ein höheres Lebensalter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaft / Wochenbett sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle einer Varikose bei einer VTE.

Wie bei allen postoperativen Patientinnen müssen prophylaktische Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation ergriffen werden. Wenn nach einer geplanten Operation mit einer längeren Ruhigstellung zu rechnen ist, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT soweit möglich 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin wieder vollständig mobil ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit einem Verwandten ersten Grades mit einer Anamnese von VTE in jungen Jahren, kann nach sorgfältiger Beratung über die Limitierung dieser Untersuchung ein Screening angeboten werden (nur ein Teil der thrombophilen Defekte sind durch Screening identifizierbar).

Wenn ein thrombophiler Defekt festgestellt wird, der mit einer VTE eines Familienmitgliedes einhergeht oder wenn der Defekt „schwer“ ist (z. B. Antithrombin-, Protein S- oder Protein C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulanzien behandelt werden, ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT vorzunehmen.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der Behandlung entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn mögliche Symptome einer Thromboembolie auftreten (z. B.: schmerzhaftes Anschwellen eines Beins, plötzliche Schmerzen im Brustkorb, Dyspnoe).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Aus randomisierten kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf Schutz vor Herzinfarkt bei Frauen mit oder ohne bestehende KHK, die eine kombinierte Östrogen-Gestagen-HRT oder eine Östrogen-HRT erhalten.

Das relative Risiko einer KHK während der Anwendung einer Östrogen-Gestagen HRT ist leicht erhöht. Der Ausgangswert des absoluten Risikos für KHK ist stark abhängig vom Alter. Die Zahl der zusätzlichen Fälle von KHK durch Östrogen-Gestagen-Anwendung ist bei gesunden Frauen nahe der Menopause sehr gering, steigt aber mit fortschreitendem Alter an.

Ischämischer Schlaganfall

Sowohl die Östrogen-Gestagen-Kombinationsthe­rapie als auch die Östrogen-Monotherapie werden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall assoziiert. Das relative Risiko ändert sich nicht mit dem Alter oder der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist.

Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt ).

Hypothyreose

Die Schilddrüsenfun­ktion von Patientinnen, die Schilddrüsenhormone einnehmen müssen, muss während der HRT regelmäßig überwacht werden, um sicherzustellen, dass sich die Schilddrüsenhor­monspiegel in einem akzeptablen Bereich bewegen.

Angioödem

Östrogene können Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlimmern, dies gilt besonders für Patientinnen mit hereditärem Angioödem.

Sonstige Erkrankungen

Da Östrogene eine Flüssigkeitsre­tention verursachen können, müssen Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktion­sstörungen sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyze­ridämie sollen während einer Östrogenersat­ztherapie oder einer HRT engmaschig überwacht werden, da in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie bei derartigen Vorerkrankungen massiv erhöhte Plasmatriglyze­ridspiegel, die zu Pankreatitis führen, beschrieben wurden.

Östrogene erhöhen das thyroxinbindende Globulin (TBG). Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von im Blut zirkulierendem Gesamtschilddrüsen­hormon, was sich anhand des proteingebundenen Jods (PBI), der T4-Spiegel (mittels Säulen- oder Radioimmunoassay) bzw. der T3-Spiegel (mittels Radioimmunoassay) erkennen lässt. Die T3-Resin-Aufnahme ist herabgesetzt, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Die Konzentrationen von freiem T4 und T3 bleiben unverändert. Im Serum können andere Bindungsproteine erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) oder das sexualhormonbin­dende Globulin (SHBG). Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. steroidalen Sexualhormonen. Die Konzentrationen von freien oder biologisch aktiven Hormonen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensino­gen/Renin-Substrat, alpha-I-Antitrypsin und Coeruloplasmin).

Eine HRT verbessert die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt einige Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer möglichen Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlich kombinierten HRT oder einer Östrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Kliogest enthält Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Östrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffme­tabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u. a. Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir, Telaprevir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewendet werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzenpräparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, können den Östrogen- und Gestagenmetabo­lismus induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Östrogen- und Gestagenmetabo­lismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Durch eine Östrogen-Therapie können einige Labortests beeinflusst werden, wie Tests für Glucosetoleranz oder die Funktion der Schilddrüse.

Arzneimittel, die die Wirkung von hepatischen mikrosomalen metabolisierenden Enzymen hemmen, wie z. B. Ketoconazol, können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von Kliogest Filmtabletten erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin kann aufgrund des verringerten Metabolismus von Ciclosporin in der Leber zu erhöhten Blutspiegeln von Ciclosporin, Kreatinin und Transaminasen führen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Kliogest ist während der Schwangerschaft nicht indiziert.

Falls eine Schwangerschaft während der Einnahme von Kliogest eintritt, muss die Behandlung sofort beendet werden.

Klinische Daten aus einer begrenzten Zahl exponierter Schwangerschaften weisen auf unerwünschte Wirkungen von Norethisteronacetat auf den Fötus hin. Bei höheren als den für orale Kontrazeptiva und die HRT üblichen Dosen wurde eine Maskulinisierung von weiblichen Föten berichtet.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Östrogen-/Gestagenexposition des Fötus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Kliogest ist während der Stillzeit nicht indiziert.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Kliogest hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Klinische Erfahrung

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Kliogest Filmtabletten waren Vaginalblutungen und Schmerzen bzw. Spannungsgefühl in der Brust (bei 10–30 % der Patientinnen). Vaginalblutungen traten üblicherweise in den ersten Monaten der Behandlung auf, Brustschmerzen klingen üblicherweise nach einigen Behandlungsmonaten ab. Alle Nebenwirkungen, die in randomisierten klinischen Studien bei Patientinnen mit Kliogest oder ähnlicher HRT häufiger beobachtet wurden als bei Patientinnen mit Placebo, und die als möglicherweise behandlungsbedingt eingestuft wurden, sind im Folgenden beschrieben.

Erfahrung nach Markteinführung:

Zusätzlich zu den oben erwähnten Nebenwirkungen wurden die Folgenden spontan gemeldet und stehen in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Gabe von Kliogest. Die Melderate dieser spontanen Nebenwirkungen ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Erfahrungen nach der Markteinführung sind durch eine geringe Berichterstattung limitiert, insbesondere im Hinblick auf geringgradige und gut bekannte Nebenwirkungen. Die genannten Häufigkeiten sollten dementsprechend interpretiert werden:

Im Zusammenhang mit Östrogen/Gestagen-Behandlungen wurden noch folgende andere Nebenwirkungen berichtet:

Brustkrebsrisiko

Bei Frauen, die eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie für mehr als 5 Jahre anwenden, besteht ein bis zu 2-fach erhöhtes Risiko an Brustkrebs zu erkranken.

Bei Anwenderinnen einer Östrogen-Monotherapie ist die Erhöhung des Risikos geringer als bei Anwenderinnen von Östrogen-Gestagen-Kombinationspräpa­raten.

Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt ).

Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten randomisierten, placebokontro­llierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt:

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

US WHI-Studien – Zusätzliches Risiko für Brustkrebs nach 5-jähriger Anwendung

WHI-Studie bei Frauen, die keine Gebärmutter haben, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.

Wenn die Ergebnisse auf Frauen, die vor Beginn der Studie keine HRT angewendet haben, beschränkt waren, war während der ersten 5 Jahre der Behandlung kein erhöhtes Risiko ersichtlich. Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Endometriumkar­zinomrisiko

Bei Frauen mit Gebärmutter, die keine HRT anwenden, liegt das Endometriumkarzinom-Risiko bei etwa 5 von 1.000 Frauen.

Bei Frauen mit Gebärmutter ist die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie nicht zu empfehlen, da sich das Risiko an Gebärmutterkrebs zu erkranken erhöht (siehe Abschnitt ).

In epidemiologische Studien kam es, abhängig von Anwendungsdauer und Östrogen-Dosis einer Östrogen-Monotherapie, zu einem erhöhten Risiko für Endometriumkarzinom mit 5 bis 55 zusätzlichen Fällen bei 1000 Frauen zwischen 50 und 65 Jahre.

Die Zugabe eines Gestagens zur Östrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko weitgehend reduzieren. In der Million Women Study kam es bei der Anwendung einer kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) über einen Zeitraum von 5 Jahren zu keinem erhöhten Endometriumkarzinom-Risiko (RR von 1,0 (0,8–1,2)).

Ovarialkarzinom­risiko

Die Anwendung von Östrogen-Monoarzneimitteln oder kombinierten Östrogen-GestagenArzne­imitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt ).

Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiolo­gischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinom­risiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1,43, 95 % CI 1,31–1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2000 Frauen diagnostiziert.

Risiko für venöse Thromboembolien

Eine HRT ist mit einem 1,3– bis 3-fach höheren relativen Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), d. h. einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, verbunden. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HRT wahrscheinlicher (siehe Abschnitt ). Ergebnisse der WHI-Studien sind nachfolgend dargestellt.

WHI Studie – Zusätzliches VTE-Risiko nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren

*Studien bei Frauen ohne Gebärmutter

Risiko einer koronaren Herzkrankheit

Das Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist bei Anwendung einer kombinierten Östrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren leicht erhöht (siehe Abschnitt ).

Risiko für einen ischämischen Schlaganfall

Die Anwendung von einer Östrogen-Monotherapie und Östrogen-Gestagen-Therapie ist mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten relativen Risiko für einen ischämischen Schlaganfall assoziiert. Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls erhöht sich während der Anwendung einer HRT nicht.

Dieses relative Risiko ist nicht abhängig vom Alter oder der Dauer der Anwendung. Da das Ausgangsrisiko stark altersabhängig ist, steigt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls bei Frauen, die eine HRT anwenden, mit zunehmendem Alter an (siehe Abschnitt ).

WHI Combined Study – Zusätzliches Risiko für einen ischämischen Schlaganfall nach 5-jähriger HRT

*Keine Differenzierung zwischen ischämischem und haemorrhagischem Schlaganfall.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9. Überdosierung

Die Symptome einer oralen Überdosierung mit Östrogenen sind Druckempfindlichke­it der Brüste, Übelkeit, Erbrechen und/oder Metrorrhagie. Eine Überdosierung von Gestagenen kann zu depressiver Verstimmung, Müdigkeit, Akne und Hirsutismus führen. Die Behandlung sollte symptomatisch durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gestagene und Östrogene, fixe Kombinationen, ATC Code: G03FA01.

Estradiol: Der Wirkstoff ist ein synthetisches 17ß-Estradiol, das chemisch und biologisch mit dem endogenen humanen Estradiol identisch ist. Es ergänzt die bei postmenopausalen Frauen nachlassende körpereigene Östrogenproduktion und lindert menopausale Symptome.

Östrogene beugen dem Verlust von Knochenmasse nach der Menopause oder nach einer Ovariektomie vor.

Norethisterona­cetat: Synthetisches Gestagen, welches in ähnlicher Weise wie das körpereigene weibliche Sexualhormon Progesteron wirkt. Da Östrogene das Wachstum des Endometriums fördern, erhöht die alleinige Östrogengabe das Risiko der Entstehung von Endometriumhy­perplasie bzw. -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das östrogenbedingte Risiko einer Endometriumhy­perplasie bei Frauen ohne Hysterektomie.

Eine Linderung der Wechseljahrbes­chwerden wird in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.

Kliogest ist eine kontinuierlich kombinierte HRT, die mit dem Ziel gegeben wird, Abbruchblutungen zu verhindern, die in Verbindung mit einer zyklischen oder sequentiellen Hormonsubstitu­tionstherapie auftreten. Eine Amenorrhoe (keine Blutung oder Schmierblutung) trat bei 94 % der Frauen in den Behandlungsmonaten 10–12 ein. Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen wurden bei 30 % der Frauen während der ersten 3 Behandlungsmonate und bei 6 % in den Monaten 10–12 der Behandlung beobachtet.

Der Östrogenmangel in der Menopause ist assoziiert mit einem erhöhten Knochenumsatz und Abbau von Knochenmasse. Die Wirkung von Östrogenen auf die Knochenmineral­dichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar solange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT wird die Knochenmasse wieder in vergleichbarem Maße abgebaut wie bei unbehandelten Frauen.

Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, als Östrogen-Monotherapie oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT kann auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, es liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse diesbezüglich vor.

Die Wirkung von Kliogest auf die Knochenmineral­dichte wurde in einer 2-jährigen randomisierten, doppel-blinden, placebokontro­llierten klinischen Studie bei postmenopausalen Frauen untersucht (n = 327, davon 48 mit Kliogest behandelt). Alle Frauen erhielten täglich zusätzlich 1.000 mg Kalzium. Kliogest verhinderte signifikant den Knochenverlust in der Lendenwirbelsäule, in der Hüfte, im Unterarm sowie im Gesamtkörper, im Vergleich zu Frauen, die mit Placebo und zusätzlich Kalzium behandelt wurden. Bei früh postmenopausalen Frauen (1–5 Jahre nach der letzten Menstruation), die 2 Jahre mit Kliogest behandelt wurden, betrug die prozentuale Änderung des Ausgangswertes der Knochenmineral­dichte in der Lendenwirbelsäule, im Oberschenkelhals und im femoralen Trochanter 5,4 ± 0.7 %, 2,9 ± 0.8 % und 5,0 ± 0,9 %. Nach 2 Jahren Behandlung mit Kliogest betrug der prozentuelle Anteil an Frauen, deren Knochenmineral­dichte entweder gleichblieb oder sich erhöht hatte, 91 %.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

17ß-Estradiol

Resorption

Das mikronisierte 17ß-Estradiol wird nach oraler Verabreichung schnell aus dem Gastrointesti­nalbereich resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten first-pass Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen. Innerhalb von 6 Stunden nach Einnahme einer Filmtablette Kliogest werden maximale Plasmakonzentra­tionen von ca. 44 pg/ml (161 pmol/l) (im Bereich von 30–53 pg/ml (im Bereich 110–194 pmol/l)) erreicht. 17ß-Estradiol hat eine Plasmahalbwertszeit von ca. 18 Stunden. 17ß-Estradiol ist an SHBG (37 %) und Albumin (61 %) gebunden, und nur ungefähr 1–2 % zirkulieren frei.

Biotransformation und Elimination

Die Metabolisierung von 17ß-Estradiol findet vorwiegend in der Leber und im Darm statt, aber auch in den Zielorganen. Es werden inaktive und wenig aktive Metaboliten, einschließlich Estron, Katecholöstrogene und verschiedene Östrogensulfate und Glukuronide gebildet. Östrogene werden mit der Galle ausgeschieden, hydrolysiert und reabsorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Urin in biologisch inaktiver Form.

Norethisteronacetat

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Norethisteronacetat schnell resorbiert und in Norethisteron (NET) umgewandelt. Es unterliegt einem first-pass Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen. Innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme von 1 mg werden maximale Plasmakonzentra­tionen von ca.

9 ng/ml (30 nmol/l) (im Bereich von 6–11 ng/ml (im Bereich von 20–37 nmol/l)) erreicht. NET hat eine terminale Plasmahalbwertszeit von 10 Stunden. NET ist an SHBG (36 %) und an Albumin (61 %) gebunden.

Biotransformation und Elimination

Die wichtigsten Metaboliten sind Isomere von 5a-Dihydro-NET und von Tetrahydro-NET, die vorwiegend mit dem Urin als Sulfatkonjugate oder Glukuronide ausgeschieden werden.

Die Pharmakokinetik von Estradiol wird von Norethisteronacetat nicht beeinflusst.

Die Pharmakokinetik bei älteren Patientinnen wurde nicht untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die toxikologischen Eigenschaften von Estradiol und Norethisteronacetat sind bekannt. Es gibt keine zusätzlichen relevanten präklinischen Daten, neben den bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation genannten, die für den Arzt relevant sein könnten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Hydroxypropyl­cellulose

Talkum

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Weiße Filmtabletten:

Hypromellose

Triacetin

Talkum

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

1 × 28 Filmtabletten und 3 × 28 Filmtabletten in Kalenderpackungen.

Die Kalenderpackung mit 28 Filmtabletten besteht aus den folgenden 3 Teilen:

– Unterteil aus farbigem nicht-transparentem Polypropylen

– ringförmigem Tablettenhalter aus transparentem Polystyrol

– Drehscheibe aus farbigem nicht-transparentem Polystyrol

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend der nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novo Nordisk Pharma GmbH

DC Tower

Donau-City-Straße 7

1220 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–19017

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Juni 1990

Datum der letzten Verlängerung: 25. August 2014

10. STAND DER INFORMATION

08/2020

Mehr Informationen über das Medikament Kliogest 2 mg/1mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-19017
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Novo Nordisk Pharma GmbH, DC Tower, Donau-City-Straße 7, 1220 Wien, Österreich