Klacid Uno - Filmtabletten mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung - Zusammengefasste Informationen

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Klacid Uno - Filmtabletten mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Klacid Uno – Filmtabletten mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält 115 mg Lactose Monohydrat und 15,3 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung.

Gelbe, ovale Tablette mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Klacid Uno ist indiziert bei Erwachsenen und Kindern von 12 Jahren oder älter zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Clarithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden (siehe Abschnitt 5.1):

Infektionen des unteren Respirationstraktes wie z.B. Bronchitis und Pneumonie (siehe Abschnitt 4.4). Infektionen des oberen Respirationstraktes wie z.B. Sinusitis und Pharyngitis. Infektionen der Haut und Weichteile wie z.B. Follikulitis, Zellulitis und Erysipel (siehe Abschnitt 4.4).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika müssen beachtet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die üblicherweise empfohlene Dosierung von Klacid Uno bei Erwachsenen beträgt eine 500 mg Tablette mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung täglich, eingenommen mit einer Mahlzeit. Bei schwerwiegenderen Infektionen kann die Dosis auf zwei 500 mg Tabletten mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung, auf einmal eingenommen, gesteigert werden. Die Dosis muss täglich zur selben Tageszeit eingenommen und unzerkaut geschluckt werden.

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 – 14 Tage.

Kinder über 12 Jahre:

Es gilt die für Erwachsene übliche Dosierung.

Kinder unter 12 Jahre:

Die Anwendung von Klacid Uno wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht. Klinische

Studien mit Kindern zwischen 6 Monaten und 12 Jahren wurden mit Klacid Granulat für orale Suspension durchgeführt. Die Anwendung von Klacid Uno wird für Kinder unter 12 Jahren nicht empfohlen. Deshalb sollten Kinder unter 12 Jahren Klacid Granulat für orale Suspension verwenden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min) ist die übliche empfohlene Dosierung 250 mg einmal täglich. Da die Tablette mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung nicht geteilt werden kann, sollen Klacid Filmtabletten mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei schweren Infektionen ist die übliche Dosierung eine 500 mg Filmtablette mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung einmal täglich.

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.

Die übliche Therapiedauer beträgt 6 bis 14 Tage. Die Behandlungsdauer soll bei diesen Patienten 14 Tage nicht überschreiten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Makrolidantibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Arzneimitteln, die Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid oder Terfenadin enthalten, ist kontraindiziert, da dies zu einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gleichzeitige Verabreichung mit Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Ergotalkaloiden (z.B. Ergotamin oder Dihydroergotamin) ist kontraindiziert, da dies zu einer Ergot-Vergiftung führen könnte (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und oral eingenommenen Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Clarithromycin sollte aufgrund des Risikos eines verlängerten QT-Intervalls nicht bei Patienten mit Elektrolytstörungen (Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie) angewendet werden.

Clarithromycin darf nicht an Patienten verabreicht werden, die schon an QT-Verlängerung (angeborene oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerung) oder Herzrhythmusstörungen, einschließlich Torsade de Pointes in der Anamnese litten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) eingenommen werden, die in hohem Maße durch CYP3A4 metabolisiert werden (Lovastatin oder Simvastatin), da ein erhöhtes Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, besteht (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Clarithromycin ist bei Patienten, die an schwerer Leberfunktionsstörung in Kombination mit einer Nierenfunktionsstörung leiden, kontraindiziert.

Wie auch bei anderen starken CYP3A4-Hemmern, darf Clarithromycin nicht gleichzeitig mit Colchicin verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Arzt soll Clarithromycin nicht an schwangere Frauen verschreiben, ohne vorher sorgfältig das Nutzen/Risikoprofil abgewogen zu haben, insbesondere in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2).

In erster Linie wird Clarithromycin über die Leber metabolisiert. Vorsicht ist daher geboten bei Verabreichung des Antibiotikums an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Ebenfalls ist Vorsicht geboten bei Patienten mit mäßiger bis schwerwiegender Nierenschädigung (siehe auch Abschnitt 4.3).

Leberfunktionsstörung, einschließlich erhöhte Leberenzyme und hepatozelluläre und/oder cholestatische Hepatitis, mit oder ohne Gelbsucht, wurde mit Clarithromycin berichtet. Diese Leberfunktionsstörung kann schwerwiegend sein und ist normalerweise reversibel. Fälle von Leberversagen mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8) wurden berichtet. Manche Patienten hatten eine zuvor bestehende Lebererkrankung oder andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen. Die Patienten sollen angewiesen werden, die Therapie zu unterbrechen und Ihren behandelnden Arzt zu kontaktieren, wenn Sie Zeichen oder Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, z.B. Anorexie, Gelbsucht, dunkler Urin, Juckreiz oder druckempfindliches Abdomen.

Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Clarithromycin, wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann.

Clostridioides difficile assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin berichtet, die in Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten können. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Darum soll eine Beendigung der Clarithromycintherapie unabhängig von der Indikation erwogen werden. Eine mikrobiologische Austestung sollte durchgeführt und eine adäquate Therapie begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollen vermieden werden.

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Triazolobenzodiazepinen, wie z.B. Triazolam und Midazolam intravenös oder buccal (über die Mundhöhle), ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, wie z.B. von Aminoglykosiden. Die Vestibular- und Hörfunktion sollte während und nach der Therapie überprüft werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse:

Bei Patienten, die mit Makroliden behandelt wurden, einschließlich Clarithromycin, wurde eine Verlängerung der QT-Zeit beobachtet, welche die kardiale Repolarisation wiederspiegelt. Dies ist mit einem Risiko zur Entwicklung von Herzrhythmusstörungen und Torsade de Pointes verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund des erhöhten Risikos von QT-Zeit-Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien (einschließlich Torsade de Pointes) ist die Einnahme von Clarithromycin kontraindiziert bei Patienten die Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin einnehmen, bei Patienten mit Elektrolytstörungen, wie Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, und bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten QT-Zeit Verlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.3).

Darüber hinaus sollte Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden bei:

Patienten mit koronarer Herzerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz, Herzreizleitungsstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie. Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel, die die QT-Zeit verlängern, einnehmen, als solche, die kontraindiziert sind.

Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei der Verabreichung von Makroliden haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität bei der Verabreichung von Makroliden, einschließlich Clarithromycin, nachgewiesen. Diese Zusammenhänge sollten bei der Verschreibung von Clarithromycin im Rahmen der Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt werden.

Pneumonie:

In Anbetracht der neu entstehenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae auf Makrolide ist eine Sensitivitätstestung vor der Verschreibung von Clarithromycin gegen die ambulant erworbene Pneumonie wichtig. Bei der im Krankenhaus erworbenen Pneumonie soll Clarithromycin in Kombination mit zusätzlich geeigneten Antibiotika eingesetzt werden.

Leichte bis moderate Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Diese Infektionen werden oftmals durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes hervorgerufen, beide Erreger könnten auf Makrolide resistent sein. Daher ist es wichtig, dass Empfindlichkeitstests durchgeführt werden. In Fällen, bei denen Betalaktam-Antibiotika nicht angewendet werden können (z.B. Allergie), sind andere Antibiotika, wie z.B. Clindamycin, die Arzneimittel der ersten Wahl. Derzeit erscheinen Makrolide nur zur Behandlung von einigen Haut- und Weichteilgewebeerkrankungen geeignet, wie jene, welche durch Corynebacterium minutissimum hervorgerufen werden, bei Akne vulgaris, Erysipel und in Situationen, wenn Penicillin nicht angewendet werden kann.

Im Falle schwerer akuter Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Anaphylaxie, schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCAR) (z.B. akute generalisierte exanthemische Pustulose [AGEP], Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS-Syndrom]) sollte die Behandlung mit Clarithromycin unverzüglich abgesetzt und dringlich eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Arzneimittel, welche das Cytochrom CYP3A4-Enzym induzieren soll Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine):

Die gemeinsame Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es sollte Vorsicht angewendet werden, wenn Clarithromycin mit anderen Statinen verschrieben wird. Es liegen Berichte von Rhabdomyolyse bei Patienten vor, welche Clarithromycin und Statine gemeinsam eingenommen hatten. Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden. In Fällen, in denen die gemeinsame Anwendung von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Statin-Dosis zu verschreiben. Die Verwendung eines Statins, welches nicht von der CYP3A Metabolisierung abhängig ist (z.B. Fluvastatin) kann angestrebt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antidiabetika/Insulin:

Die gemeinsame Anwendung von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (wie z.B. Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann eine signifikante Hypoglykämie zur Folge haben. Ein sorgfältiges Glukosemonitoring wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antikoagulantien:

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Warfarin ist das Risiko für eine signifikante Anhebung der International Normalized Ratio (INR) und schwerwiegende Hämorrhagien erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Die INR und die Prothrombinzeit sollten regelmäßig kontrolliert werden, wenn Clarithromycin und orale Antikoagulantien gleichzeitig verabreicht werden. Direkte orale Antikoagulantien (DOAK)

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und direkten oralen Antikoagulantien wie z. B. Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko {siehe Abschnitt 4.5).

Wie bei anderen Antibiotika kann es bei Langzeitverabreichung zum Überhandnehmen nicht empfindlicher Keime oder Pilze kommen. Wenn eine Superinfektion auftritt, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Auf eine mögliche Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden, sowie Lincomycin und Clindamycin sollte geachtet werden.

Sonstige Bestandteile

Jede Tablette enthält 115 mg Lactose Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Klacid Uno nicht einnehmen.

Jede Tablette enthält 15,3 mg (0,665 mmol) Natrium. Wenn Patienten zwei 500 mg Tabletten mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung einmal täglich einnehmen, ist der daraus resultierende Natriumgehalt (in Summe 30,6 mg pro Dosis) entsprechend 1,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Einnahme der folgenden Arzneimittel ist auf Grund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert:

Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin bei gleichzeitiger Anwendung mit Cisaprid die Plasmaspiegel von Cisaprid erhöht. Dies könnte zu QT-Verlängerung und kardialen Arrhythmien, wie Kammertachykardie, ventrikuläre Rhythmusstörungen und Torsade de Pointes führen. Ähnliche Effekte wurden bei der gleichzeitigen Einnahme von Clarithromycin und Pimozid beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Metabolismus von Terfenadin verändern, was in einem erhöhten Terfenadinspiegel resultiert, welcher gelegentlich kardiale Arrhythmien, wie QT-Verlängerung, Kammertachykardie, ventrikuläre Rhythmusstörungen und Torsade de Pointes hervorruft (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie an 14 gesunden Probanden, führte die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Terfenadin zu einer 2 bis 3-fachen Erhöhung des Serumspiegels des Säuremetaboliten von Terfenadin und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, welches aber nicht zu einem klinisch erkennbaren Effekt führte. Gleiche Effekte wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotalkaloide

Post-Marketing Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit akuter Ergot-Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und Ergotalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Orales Midazolam

Wenn Midazolam gleichzeitig mit Clarithromycin Tabletten (500 mg zweimal täglich) verabreicht wurde, stieg die AUC von Midazolam nach oraler Gabe um das 7-fache. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine)

Die gemeinsame Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine in hohem Maße durch CYP3A4 metabolisiert werden und sich durch die gleichzeitige Anwendung deren Plasmakonzentration erhöht, was ein erhöhtes Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse mit sich bringt. Es liegen Berichte von Rhabdomyolyse bei Patienten vor, welche Clarithromycin und diese Statine gemeinsam eingenommen hatten. Falls eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin für die Behandlungsdauer unterbrochen werden.

Vorsicht ist angebracht, wenn Clarithromycin mit anderen Statinen verschrieben wird. In Situationen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Statin-Dosis zu verschreiben. Die Verwendung eines Statins, welches nicht von der CYP3A Metabolisierung abhängig ist (z.B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden. Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Arzneimittel, welche das CYP3A induzieren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Clarithromycin beeinflussen. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycinspiegel mit verringerter Wirksamkeit führen.

Weiters könnte es notwendig sein, die Plasmaspiegel der CYP3A induzierenden Substanz zu überwachen, die auf Grund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin höher sein können (siehe auch Fachinformation für die verabreichte CYP3A induzierende Substanz). Die gleichzeitige Verabreichung von Rifabutin und Clarithromycin führt zu einem erhöhten Rifabutinspiegel und einem verringerten Clarithromycinspiegel und zugleich zu einem erhöhten Uveitisrisiko.

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen:

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State- Konzentration (cmin) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC (area under the curve) um 33% bzw. 18%. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14 ®- Hydroxyclarithromycin, wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ritonavir

Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ritonavir alle 8 Stunden und 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden in einer deutlichen Hemmung des ClarithromycinMetabolismus resultiert. Die maximale Konzentration von Clarithromycin (cmax) stieg um 31%, die minimale Konzentration (cmin) von Clarithromycin stieg um 182% und die AUC stieg um 77% bei der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir. Hauptsächlich wurde eine vollständige Inhibierung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin bemerkt. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduzierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Jedoch sollen die folgenden Dosisanpassungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gemacht werden: für Patienten mit einer Kreatininclearance 30 bis 60 ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um 50% reduziert werden. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30ml/min, sollte die Dosierung von Clarithromycin um 75% verringert werden, indem eine geeignete Klacid Darreichungsform (z.B. Klacid Filmtabletten mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung oder Klacid Suspensionen) angewendet wird (möglicherweise werden nicht alle Darreichungsformen vermarktet).

Clarithromycindosierungen von >1g/Tag sollen nicht gleichzeitig mit Proteaseinhibitoren verabreicht werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vorgenommen werden, bei denen Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik zusammen mit anderen HIV Proteaseinhibitoren einschließlich Atazanavir und Saquinavir (siehe Abschnitt bidirektionale pharmakokinetische Wechselwirkungen) verabreicht wird.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom P450-Stoffwechselsystems, wie z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, können die Verstoffwechslung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken und die des ebenfalls mikrobiologisch aktiven

Stoffwechselprodukts 14®-Hydroxyclarithromycin erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14®-Hydroxyclarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, kann der erwünschte Therapieerfolg durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Etravirin

Die Verfügbarkeit von Clarithromycin war durch Etravirin vermindert, allerdings war die Konzentration des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin erhöht. Da 14-OH-Clarithromycin eine reduzierte Wirksamkeit gegen Mycobakterium avium -Komplex (MAC) aufweist, kann die generelle Wirksamkeit gegen dieses Pathogen verändert sein. Deshalb sollen für die Behandlung von MAC Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin, von dem bekannt ist, dass es CYP3A hemmt, und einem Wirkstoff, der hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert wird, kann mit einer Erhöhung der Wirkstoffkonzentration einhergehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen des Begleitmedikaments erhöhen oder verstärken kann.

Die Anwendung von Clarithromycin ist aufgrund des Risikos einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Fibrillation und Torsade de Pointes bei Patienten, die die CYP3A-Substrate Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin erhalten, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Anwendung von Clarithromycin ist auch kontraindiziert mit Ergotaminakaloiden, oralem Midazolam, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Lovastatin und Simvastatin), Colchicin, Ticagrelor und Ranolazin (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist aufgrund eines möglicherweise deutlichen Anstiegs der Transaminasen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die als CYP3A-Enzymsubstrate bekannt sind, insbesondere wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite aufweist (z. B. Carbamazepin) und / oder das Substrat durch dieses Enzym weitgehend metabolisiert wird. Dosisanpassungen können in Betracht gezogen werden und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen von Arzneimitteln, die im Wesentlichen durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten die gleichzeitig Clarithromycin einnehmen, eng überwacht werden.

Arzneimittel oder Arzneimittelklassen, von denen man weiß oder von denen vermutet wird, durch dasselbe CYP3A-Isozym metabolisiert zu werden, umfasst (jedoch ist diese Liste nicht umfassend) Alprazolam, Carbamazepin, Cilostazol, Ciclosporin, Disopyramid, Ibrutinib, Methylprednisolon, Midazolam (intravenös), Omeprazol, orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban), atypische Antipsychotika (z. B. Quetiapin), Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Sirolimus, Tacrolimus, Triazolam und Vinblastin.

Arzneimittel, welche durch ähnliche Mechanismen aber durch andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom P450-Systems interagieren, schließen Phenytoin, Theophyllin und Valproat ein.

Antiarrhythmika

Es wurde über Torsade de Pointes nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QT-Verlängerung kontrolliert werden. Eine therapiebegleitende Überwachung der Serumkonzentrationen dieser Wirkstoffe wird empfohlen.

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Hypoglykämie nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid vor. Daher sollen die Glukosespiegel im Blut während einer gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid überwacht werden.

Orale Antidiabetika/Insulin

Die gemeinsame Anwendung von Clarithromycin mit bestimmten Antidiabetika, wie z.B. Nateglinid und Repaglinid, kann durch die durch Clarithromycin verursachte CYP3A-Hemmung eine signifikante Hypoglykämie zur Folge haben. Ein sorgfältiges Glukosemonitoring wird

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Clarithromycin in der Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht belegt. Aufgrund unterschiedlicher Ergebnisse von Tierstudien sowie aufgrund von Erfahrungen beim Menschen kann die Möglichkeit von negativen Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. In einigen Beobachtungsstudien zur Beurteilung der Exposition gegenüber Clarithromycin im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft wurde über ein erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt im Vergleich zu keiner Anwendung von Antibiotika oder der Anwendung anderer Antibiotika im gleichen Zeitraum berichtet. Die verfügbaren epidemiologischen Studien über das Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Makroliden einschließlich Clarithromycin während der Schwangerschaft liefern widersprüchliche Ergebnisse.

Aus diesem Grund wird die Anwendung während der Schwangerschaft ohne sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiko nicht empfohlen.

Stillzeit

Die Sicherheit von Clarithromycin in der Anwendung während der Stillzeit ist nicht belegt. Clarithromycin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Schätzungen zufolge würde ein Säugling, der ausschließlich gestillt wird, etwa 1,7 % der nach Körpergewicht berechneten Clarithromycin-Dosis der Mutter erhalten.

Fertilität

Fertilitätsstudien haben bei Ratten keinen Hinweis auf gesundheitsschädliche Wirkungen

gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Angaben über die Auswirkungen dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit. Vor der Entscheidung ob ein Patient Auto fahren oder Maschinen bedienen kann, soll das Auftreten von Benommenheit, Vertigo, Verwirrtheit und Desorientierung, welche nach der Einnahme des Arzneimittels auftreten können, beachtet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Sehr häufige und häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Clarithromycintherapie bei Erwachsenen und Kindern sind Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörungen. Diese Nebenwirkungen sind üblicherweise von leichter Intensität und in Übereinstimmung mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Makrolidantibiotika (siehe Abschnitt b des Abschnitts 4.8).

In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen zwischen Patienten mit oder ohne vorbestehenden Mykobakterieninfektionen.

b) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigt unerwünschte Ereignisse aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Clarithromycin Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, Granulat zur Herstellung einer Suspension, Trockensubstanz zur Infusionsbereitung und Filmtabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.

Jene Ereignisse, die einen zumindest möglichen Kausalzusammenhang mit Clarithromycin haben, sind nach Organsystem und Häufigkeiten angeführt: sehr häufig (>1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Ereignisse nach Markteinführung, Häufigkeit kann aus den bestehenden Daten nicht ermittelt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben, wenn dieser bekannt ist.

Organsystem	Sehr häufig >1/10	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich >1/1.000 bis < 1/100	Nicht bekannt* (kann aus den bestehenden Daten nicht ermittelt werden)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Cellulitis1, Candidiasis, Gastroenteritis2, Infektion3, Vaginalinfektion	Pseudomembranöse Colitis, Erysipel,
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie, Neutropenie4, Thrombozythämie3, Eosinophilie4	Agranulozytose, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems5			Anaphylaktische Reaktion1, Hypersensitivität	Anaphylaktische Reaktion, Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Anorexie, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit	Angstgefühl, Nervosität3,	Psychotische Störung, Verwirrung5, Depersonalisation,

			Depression, Desorientierung, Halluzination, abnormale Träume, Manie
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie, Kopfschmerzen	Bewusstseinsverlust1 , Dyskinesie1, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit5, Tremor	Krämpfe, Verlust des Geschmacksinns, Parosmie, Anosmie, Parästhesie
Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths		Vertigo, beeinträchtigte s Hörvermögen,	Gehörlosigkeit
Herzerkrankungen		Herzstillstand1, Vorhofflimmern1, QT Verlängerung im Elektrokardiogramm, Extrasystolen1, Herzrasen	Torsade de Pointes, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern
Gefäßerkrankungen	Vasodilatation1		Blutung
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums		Asthma1, Nasenbluten2, Pulmonalembolie 1
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Diarrhoe, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen	Ösophagitis1, gastroösophageale Refluxerkrankung2, Gastritis, Proktalgie2, Stomatitis, Glossitis, Bauchblähung4, Verstopfung, trockener Mund,	Akute Pankreatitis, Zungenverfärbung, Zahnverfärbung
Leber- und Gallenerkrankungen	Abnormaler Leberfunktionstest	Cholestase4, Hepatitis4, erhöhte Alaninaminotrans-ferase, erhöhte Aspartataminotrans-ferase, erhöhte Gammaglutamyltransferase	Leberversagen, hepatozelluläre Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautausschlag, Hyperhidrose	Bullöse Dermatitis1, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöser Hautausschlag3	Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR) (z.B. akute generalisierte exanthemische Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)), Akne
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Muskelkrämpfe3 muskuloskelettale Steifheit1,	Rhabdomyolyse2,6, Myopathie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Erhöhtes Blutkreatinin1	Nierenversagen, interstitielle Nephritis

erhöhter

Blutharnstoff1

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Phlebitis an der Injektions-stelle1

Schmerzen and der Injektionsstelle1, Entzündung an der Injektionsstelle1

Malaise4, Fieber3, Asthenie, Brustschmerzen4, Schüttelfrost4, Müdigkeit4

Untersuchungen

Abnormale Albumin Globulin Rate1, erhöhte alkalische Phosphatase des Blutes4, erhöhte Laktatdehydrogenase des Blutes4

Erhöhung der Internationalen normalisierten Rate, verlängerte Prothrombinzeit, abnormale Urinfarbe

* Da diese Nebenwirkungen freiwillig von einer Bevölkerungsgruppe unbekannter Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Arzneimittelanwendung herzustellen. Die Patientenexposition mit Clarithromycin wird auf mehr als 1 Milliarde Patienten-Behandlungstage geschätzt.

1 unerwünschte Ereignisse berichtet nur für die Trockensubstanz zur Infusionsbereitung

2 unerwünschte Ereignisse berichtet nur für die Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung

3 unerwünschte Ereignisse berichtet nur für Granulat zur Herstellung einer oralen Suspension

4 unerwünschte Ereignisse berichtet nur für Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung

5 , 6Siehe Abschnitt c)

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Phlebitis an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, und Entzündung an der Injektionsstelle sind spezifisch nach Gabe von intravenösem Clarithromycin.

In einigen der Berichte über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gemeinsam mit anderen Arzneimitteln verabreicht, die mit Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden können, wie z.B. Statine, Fibrate, Colchicin oder Allopurinol (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es gab Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Effekten des Zentralnervensystems (ZNS) (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei der gleichzeitigen Einnahme von_Clarithromycin und Triazolam. Die Beobachtung der Patienten auf verstärkte pharmakologische Effekte auf das ZNS wird daher vorgeschlagen (siehe Abschnitt 4.5).

Es gab vereinzelt Berichte über Clarithromycin-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung im Stuhl, davon traten die meisten bei Patienten mit anatomischen (einschließlich Ileostomie oder Kolostomie) oder funktionalen Störungen des Gastrointestinaltraktes mit einer verkürzten gastrointestinalen Passage auf. In einigen Berichten wurden diese Tablettenreste auch im Zusammenhang mit Diarrhoe berichtet. Es wird daher empfohlen, dass Patienten, welche Tablettenreste im Stuhl vorfinden und keine Besserung des Gesundheitszustandes erfahren, auf eine andere Formulierung umgestellt werden sollen (z.B. Suspension) oder auf ein anderes Antibiotikum.

Spezielle Bevölkerungsgruppen: Unerwünschte Ereignisse bei immunsuppressierten Patienten (siehe Abschnitt e).

d) Kinder

Klinische Studien an Kindern wurden mit Clarithromycin Granulat für orale Suspension im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren durchgeführt. Darum sollen Kinder unter 12 Jahren Clarithromycin Granulat für orale Suspension erhalten.

Frequenz, Art und Schwere der unerwünschten Ereignisse wird für Kinder gleichermaßen wie für Erwachsene erwartet.

e) Andere spezielle Bevölkerungsgruppen

Immungeschwächte Patienten

Bei Patienten mit AIDS oder einer anderen Immunschwäche, die wegen mykobakterieller Infektion über lange Zeit mit höheren Dosen Clarithromycin behandelt wurden, war es oft schwierig, möglicherweise in Zusammenhang mit Clarithromycin stehende Nebenwirkungen von Zeichen der zugrundeliegenden Humane-Immundefizienz Virus (HIV)-Erkrankung oder einer interkurrenten Erkrankung zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Tagesgesamtdosen von 1000 mg und 2000 mg Clarithromycin: Übelkeit, Erbrechen, abnorme Geschmacksempfindungen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausschlag, Flatulenz, Kopfschmerzen, Obstipation, Hörstörungen, Erhöhungen der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT). Weitere Nebenwirkungen mit geringer Häufigkeit waren Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Mundtrockenheit. Die Inzidenzen waren bei mit 1000 mg bzw. 2000 mg behandelten Patienten vergleichbar, lagen aber bei Patienten, die Tagesgesamtdosen von 4000 mg Clarithromycin erhielten, im Allgemeinen etwa 3– bis 4-mal so hoch.

Bei diesen immungeschwächten Patienten wurden die Laborwerte beurteilt, indem diejenigen Werte analysiert wurden, die außerhalb der ernstlich pathologischen Spiegel (d. h. der äußere obere oder untere Grenzwert) für den jeweiligen Test lagen. Auf der Basis dieser Kriterien hatten etwa 2 % bis 3 % der Patienten die 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin täglich erhielten, ernstlich pathologisch erhöhte SGOT- und SGPT-Spiegel und eine pathologisch erniedrigte Anzahl von weißen Blutkörperchen und Thrombozyten. Ein geringerer Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen hatte auch erhöhte Blutharnstoff-Stickstoff-Spiegel. Bei Patienten, die 4000 mg Clarithromycin täglich erhielten, wurden etwas höhere Inzidenzen für pathologische Werte bei allen Parametern außer weißen Blutkörperchen festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9

Überdosierung

Berichte zeigen, dass nach Aufnahme größerer Mengen Clarithromycin gastrointestinale Symptome zu erwarten sind. Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung nahm in suizidaler Absicht 8 g Clarithromycin ein und zeigte daraufhin paranoides Verhalten, einen verwirrten Geisteszustand sowie Hypokaliämie und geringgradige Hypoxämie.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung auftreten, sollten durch die rasche Entfernung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff (wie z.B. durch Magenspülung) und entsprechende unterstützende Maßnahmen behandelt werden.

Clarithromycin ist wie andere Makrolide nicht hämodialysierbar und durch Peritonealdialyse nicht zu entfernen.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTENPHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

ATC Klassifikation

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide ATC-Code: J01FA09

Wirkungsmechanismus

Clarithromycin ist ein Antibiotikum aus der Reihe der Makrolid-Antibiotika. Die antibakterielle Wirkung beruht auf einer Hemmung der intrazellulären Proteinsynthese empfindlicher Bakterien. Selektiv verbindet es sich mit den 50 S- Untereinheiten der bakteriellen Ribosomen und verhindert so die Translokation aktivierter Aminosäuren.

Clarithromycin besitzt eine relevante bakterielle Wirkung gegen verschiedene Bakterienstämme. Diese Erreger umfassen H. influenzae, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, M. catarrhalis, H. pylori, C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila, M. avium und M. intracellulare.

Der 14®-Hydroxymetabolit von Clarithromycin, ein Produkt der Metabolisierung der Muttersubstanz, weist ebenso antibakterielle Wirkung auf. Der Metabolit ist für die meisten Erreger einschließlich Mycobacterium spp. weniger wirksam als die Ausgangssubstanz. Eine Ausnahme ist Haemophilus influenzae, wogegen der Metabolit 1–2-mal aktiver als die Ausgangsverbindung ist. Je nach Art des untersuchten Teststamms zeigen Clarithromycin und der Metabolit in vitro und in vivo eine additive oder synergistische Wirkung.

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Clarithromycin wird in Körpergeweben und Körperflüssigkeiten in hohen Konzentrationen angereichert. Auf Grund der hohen Gewebegängigkeit sind die intrazellulären Konzentrationen höher als die Serumkonzentrationen.

Die Clarithromycinkonzentrationen sind im Mandel- und Lungengewebe 2– bis 6-fach höher als die Serumkonzentrationen. Die Gewebe und Serumkonzentrationen, die mit der Tablette mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung in Abbott-Studien erzielt wurden, sind in der Tabelle angeführt.

Mittlere Clarithromycin Konzentration [250 mg 2 x täglich]
Gewebeart	Gewebe	Serum
Tonsillen	1,6 tg/g	0,8 tg/ml
Lunge	8,8 tg/g	1,7 tg/ml

Die Pharmakokinetik der oral verabreichten Klacid Uno – Filmtablette mit veränderter WirkstoffFreisetzung wurde an Erwachsenen untersucht (siehe Abschnitt 5.2) und mit Clarithromycin 250 mg und 500 mg Tabletten mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung verglichen. Das Ausmaß der Absorption – area under curve (AUC) – war bei gleicher Tagesdosis äquivalent. Durch die äquivalenten AUCs werden gleiche Gewebespiegel wie für die Tabletten mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung erwartet.

In einer Studie an gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass die Clarithromycinkonzentrationen in der Epithelialflüssigkeit der Lunge (ELF) nach der Verabreichung der Tablette mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung 24 Stunden lang über 1 ^g/ml und bis zu 18 Stunden lang über 10 ^g/ml blieb. Bei den meisten Probanden blieben die Clarithromycinkonzentrationen in der ELF ca. 30-fach höher als im Plasma und dieses Verhältnis zeigte sich unabhängig von der Formulierung und dem Messzeitpunkt. Eine Peakkonzentration über 40 ^g/ml wurde bei der Formulierung mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung beobachtet, die eine extensive Aufnahme von Clarithromycin in das Lungengewebe widerspiegelt. Dieser Wert liegt weit über der minimalen Hemmkonzentration (MIC) aller gängigen, zu einer ambulant erworbenen respiratorischen Erkrankung führenden Pathogene.

Clarithromycin reichert sich stark in den Alveolarmakrophagen (AM) an, mit AM-Werten für die meisten Probanden, die ca. um das 100– bis 600-fache über den Plasmawerten und um das 4– bis 18-fache über den ELF-Werten liegen. Die Konzentrationen des 14®-Hydroxyclarithromycins in den AM war bei manchen Probanden nicht quantitativ bestimmbar und ziemlich variabel, die AM-Werte sind aber für die Tabletten mit veränderter und sofortiger Wirkstoff-Freisetzung gleich. Die Konzentrationen in den AM waren größer als die im Plasma, aber die Akkumulierung war für den Metaboliten geringer als für die Ausgangssubstanz.

Resistenzmechanismen

Erworbene Makrolid-Resistenz in S. pneumoniae , S. pyogenes und S. aureus wird durch einen von zwei Mechanismen (d.h. erm und mef oder msr ) hervorgerufen.

Durch Methylierung des Ribosoms durch ein Enzym (erm ) wird die ribosomale Bindung des Antibiotikums verhindert. Alternativ kann ein Efflux-Mechanismus (mef oder msr ) durch das Herauspumpen des Antibiotikums aus der Zelle verhindern, dass das Antibiotikum sein ribosomales Ziel erreicht. In Moraxella oder Haemophilus spp. wurden keine erworbenen Resistenzmechanismen identifiziert. Makrolid-Resistenzmechanismen sind gleichermaßen effektiv gegen 14– und 15-gliedrige Makrolide, einschließlich Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin und Azithromycin. Die Mechanismen der Penicillin-Resistenz und der MakrolidResistenz sind verschieden.

Auf eine mögliche erm -vermittelte Kreuzresistenz zwischen Makroliden, wie z.B. Clarithromycin, und Lincosamiden, wie z.B. Lincomycin und Clindamycin, ist zu achten.

Clarithromycin antagonisiert die bakteriellen Effekte von Betalaktam-Antibiotika. Auch die Effekte von Lincomycin und Clindamycin werden zumindest in vitro antagonisiert.

Breakpoints (Grenzwerte)Breakpoints (Grenzwerte)

Die folgenden Breakpoints für Clarithromycin, die empfindliche von resistenten Organismen trennen, wurden vom European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegt.

Breakpoints (MIC, pg/ml)
Mikroorganismus	Empfindlich (<)	Resistent (>)
Staphylococcus spp.1	1 pg/ml	2 pg/ml
Streptococcus spp.1 (Gruppen A, B, C und G)	0,25 pg/ml	0,5 pg/ml
Streptococcus pneumoniae	0,25 pg/ml	0,5 pg/ml
Moraxella catarrhalis1	0,25 pg/ml	0,5pgl/ml
Helicobacter pylori	0,25 pg/ml	0,5pgl/ml

1 Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin angewendet werden.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Clarithromycin zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Clarithromycin besitzt eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum aerober und anaerober, grampositiver und gramnegativer Bakterien sowie säurefester Bakterien.

Die Aktivität des 14®-Hydroxyclarithromycin ist größer als die von Clarithromycin gegenüber Haemophilus influenzae. In vitro- Studien weisen auf eine additive Aktivität von 14®-Hydroxyclarithromycin und der Muttersubstanz gegen Haemophilus influenzae hin.

Kategorie 1: Empfindlich gegenüber Clarithromycin
Gram-positive	Gram-negative	Andere
Listeria monocytogenes Clostridium perfringens Peptococcus niger Proprionibacterium acnes Streptococcus group F	Bordetella pertussis Haemophilus influenzae§ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida	Borrelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycobacterium leprae Mycoplasma pneumoniae
Kategorie 2: Erworbene Resistenz gegenüber Clarithromycin # (Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können)
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent oder Methicillin-empfindlich) + Staphylococcus coagulase negative + Streptococcus pneumoniae+ Streptococcus pyogenes* Streptococci Gruppe B, C, G Streptococcus spp.
Kategorie 3: Organismen mit intrinsischer Resistenz gegenüber Clarithromycin
Enterobacteriaceae Nicht-Lactose fermentierende gram-negative Stäbchen
* Spezies, gegen die eine Wirksamkeit in der klinischen Anwendung belegt wurde (wenn empfindlich)
$ Breakpoints für Makrolide und ähnliche Antibiotika wurden zur Kategorisierung des Wildtyps H. influenzae als mäßig empfindlich (intermediär) festgesetzt
+ Spezies, für die eine höhere Resistenzrate (d.h. größer als 50%) in einem oder mehr Gebieten/Ländern/Regionen der EU beobachtet wurde.
# >10% Resistenz in zumindest einem EU-Land

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Kinetik der oral verabreichten Clarithromycin-Formulierung mit veränderter WirkstoffFreisetzung ist bei Erwachsenen im Vergleich zu der Formulierung mit sofortiger WirkstoffFreisetzung zu 250 mg und 500 mg untersucht worden. Bei Verabreichung gleicher Tagesdosen war das Ausmaß der Resorption äquivalent. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei zirka 50%. Es kam lediglich zu geringer bis gar keiner unvorhersehbaren Kumulation, auch hat sich die metabolische Verteilung nach mehrfachen Dosen bei keiner Spezies verändert. Basierend auf den Ergebnissen der äquivalenten Resorption kommen folgende in-vitro und in-vivo Daten für die Formulierung mit der veränderten Wirkstoff-Freisetzung zur Anwendung:

In-vitro : Ergebnisse von in-vitro Studien haben gezeigt, dass die Proteinbindung von Clarithromycin bei Serumkonzentrationen von 0,45 – 4,5 pg/ml bei zirka 70% liegt. Ab Serumkonzentrationen von 45,0 pg/ml kam es zu einer Reduktion auf 41%, wahrscheinlich aufgrund einer Sättigung von Bindungsstellen. Diese Beobachtung wurde aber nur bei Serumkonzentrationen, die weit über den therapeutischen Spiegeln liegen, gemacht.

In-vivo: Gewebekonzentrationen von Clarithromycin sind, außer im Zentralnervensystem, ein Mehrfaches der Plasmaspiegel. Die höchsten Konzentrationen wurden im Leber- und Lungengewebe gefunden, wo das Verhältnis Gewebe/Plasma zwischen 10 und 20 liegt.

Das pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin ist nicht linear. Bei Patienten, die 500 mg täglich Clarithromycin mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung erhielten, lagen die

Plasmaspitzenspiegel des Steady-State von Clarithromycin und seinem aktiven Metaboliten, dem 14-Hydroxyclarithromycin, bei 1,3 ^g/ml bzw. 0,48 ^g/ml. Bei Erhöhung der Tagesdosis auf 1000 mg lagen die Steady-State-Werte bei 2,4 ^g/ml bzw. 0,67 ^g/ml. Die Metabolisierung läuft über das Cytochrom P 450-System der Leber. Drei Metaboliten wurden beschrieben: N-Desmethyl-Clarithromycin, Descladinosyl-Clarithromycin und 14-Hydroxy-Clarithromycin. Die Eliminationshalbwertszeiten der Ausgangsverbindung und der Metaboliten sind zirka 5,3 bzw. 7,7 Stunden. Die Halbwertszeiten von Clarithromycin und seinem 14-Hydroxy-Metaboliten scheinen sich bei höheren Dosen zu verlängern.

Ungefähr 40% der verabreichten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, 30% mit den Fäces.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurde gezeigt, dass die Toxizität von Clarithromycin mit der Dosis und Behandlungsdauer korreliert. Bei allen Tierarten betrafen die Schädigungen zuerst die Leber. Leberschädigungen traten bei Hunden und Affen nach 14 Tagen auf. Blutspiegelwerte bezüglich Lebertoxizität sind nicht bekannt, diese toxischen Dosen (mg/kg) lagen jedoch deutlich über den therapeutischen Dosen.

Im Rahmen von in vitro und in vivo Studien konnte das mutagene Potential von Clarithromycin nicht bewiesen werden.

Fertilitäts- und Reproduktionsstudien haben keinen nachteiligen Effekt von Clarithromycin gezeigt. Weiters konnten auch Teratogenitätsstudien mit Ratten (Wistar (p.o.) and Sprague-Dawley (p.o. und i.v.)), weißen Neuseeland-Hasen und Cynomolgus-Affen keine Teratogenität von Clarithromycin bestätigen. In einer weiteren tierexperimentellen Studie mit Sprague-Dawley Ratten traten mit einer geringen Häufigkeit (6%) kardiovaskuläre Schädigungen auf, die sich spontan als Ausdruck einer genetischen Veränderung herausstellten. In Studien mit Mäusen traten mit wechselnder Häufigkeit (3–30%) Gaumenspalten auf, bei Affen wurde über Abortus berichtet, der jedoch nur in Dosen auftrat, die für die Mutter deutlich toxisch waren.

Es wurde weiters über keine toxikologischen Ergebnisse berichtet, die für Patienten in den empfohlenen Dosen relevant sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Wasserfreie Citronensäure (E330)

Natriumalginat (E401)

Calcium-Natriumalginat

Lactose-Monohydrat

Povidon K30

Talkum (E553b)

Stearinsäure

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol (400)

Macrogol (8000)

Titandioxid (E 171)

Sorbinsäure (E200)

Chinolingelb, Lack (E 104).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre für PVC/PVdC-Blisterpackungen und 18 Monate für HDPE- oder Glasflaschen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

In einer Originalblisterpackung oder in einer Flasche sind 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16 oder 20 Tabletten. Außerdem ist eine Flasche mit 100 Tabletten erhältlich. Die Blisterpackungen bestehen aus PVC/PVdC, sind mit einer gehärteten Aluminiumfolie (20 Mikron) hitzeversiegelt, mit einem Umkarton verpackt und mit einer Gebrauchsinformation versehen. Die Flaschen bestehen aus HDPE oder Glas, sind mit einem Umkarton verpackt und mit einer Gebrauchsinformation versehen.

Die Packungsgrößen zu 2, 10, 12, 14, 16 oder 20 Stück Tabletten sind auch in Doppelblisterpackungen (2 Tabletten) erhältlich, wobei 2 Stück 500 mg Tabletten mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung als tägliche Einmaldosis eingenommen werden.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung (und sonstige Hinweise zur Handhabung)

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan Österreich GmbH

Guglgasse 15 1110 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1–22085

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. September 1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Dezember 2006

10. STAND DER INFORMATION

März 2021

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig. Wiederholte Abgabe verboten.

Mehr Informationen über das Medikament Klacid Uno - Filmtabletten mit veränderter Wirkstoff-Freisetzung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-22085
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mylan Österreich GmbH, Guglgasse 15, 1110 Wien, Österreich