Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Itraderm 100 mg - Hartkapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Itraderm 100 mg-Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSEMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 195 mg Sucrose/Kapsel.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Längliche, rote, undurchsichtige Hartgelatinekapseln (Größe 0).
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
– Vulvovaginale Candidose,
– orale Candidose, Dermatomykosen (z.B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus) und Onychomykosen (durch Dermatophyten und Hefen verursacht), Pityriasis versicolor.
– lymphokutane Sporotrichose, Parakokzidioidomykose, Blastomykose (bei immunkompetenten Patienten) und Histoplasmose.
– Itraconazol kann zur Behandlung von Patienten angewendet werden, die an invasiver Aspergillose leiden und nicht auf Amphotericin B ansprachen oder dieses nicht tolerierten.
Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu beachten.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Itraconazol Hartkapseln sind zum Einnehmen.
Die Hartkapseln sind direkt nach einer Mahlzeit einzunehmen.
Die Hartkapseln sind unzerkaut einzunehmen.
Dosierungsempfehlungen für Erwachsene:
200 mg morgens und 200 mg abends für einen Tag.
100 mg einmal täglich über 2 Wochen.
100 mg einmal täglich über 2 Wochen.
100 mg einmal täglich über 4 Wochen.
200 mg einmal täglich über 1 Woche.
Intervalltherapie:
Ein Behandlungszyklus besteht aus 2 Kapseln zweimal täglich (400 mg/Tag) über 1 Woche, gefolgt von einer Einnahmepause von 3 Wochen.
Bei Onychomykosen der Fußnägel werden insgesamt 3 Behandlungszyklen angewendet, bei Onychomykosen der Fingernägel werden 2 Behandlungszyklen empfohlen.
Kontinuierliche Behandlung:
2 Kapseln (200 mg/Tag) einmal täglich über 3 Monate.
Das Behandlungsergebnis wird sich auch nach Beendigung der Behandlung fortsetzen, wenn der Nagel nachwächst.
100 mg einmal täglich über 3 Monate.
100 mg einmal täglich über 6 Monate.
100 mg einmal täglich über 6 Monate. Die Dosis kann auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden.
200 mg einmal täglich über 8 Monate. Die Dosis kann auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden.
Die Behandlung beginnt mit einer Dosierung von 200 mg dreimal täglich über 4 Tage und wird mit einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich so lange fortgesetzt, bis die Pilzkulturen negativ oder die Läsionen abgeheilt sind (nach
2–5 Monaten) oder sich zumindest die Neutropenie normalisiert hat.
*) Die angegebenen Behandlungszeiten sind Durchschnittswerte, die abhängig von der Schwere der Beschwerde oder der klinischen und mykologischen Heilung variieren können.
Eine optimale klinische Wirkung wird bei Hautinfektionen 1–4 Wochen und bei Nagelinfektionen 6–9 Monate nach Abschluss der Behandlung erzielt. Der Grund hierfür ist, dass Itraconazol langsamer aus der Haut und aus den Nägeln als aus dem Plasma eliminiert wird.
Bei der Behandlung von schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur
Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sind die Patienten sorgfältig zu überwachen und gegebenenfalls ist ein therapeutisches DrugMonitoring in Betracht zu ziehen, sofern verfügbar.
Kinder und Jugendliche
Da zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Itraderm nur begrenzt klinische Daten vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken (siehe Abschnitt 4.4).
Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie liegen nicht vor. Daten zur Sicherheit sind begrenzt und liegen für die orale Lösung bei einer Dosierung von 5 mg/kg täglich, aufgeteilt auf zwei Einnahmen, vor (siehe Abschnitt 4.8).
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Verwendung von Itraconazol bei älteren Patienten zu empfehlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimitteltherapien zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4)
Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Deshalb ist dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).
Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein und große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Kapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb ist dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.
Die Resorption von Itraconazol wird durch eine verringerte Magenazidität eingeschränkt. Für Informationen zu Patienten mit Achlorhydrie und Patienten, die mit Magensäuresekretionshemmer oder mit Antazida behandelt werden, siehe Abschnitt 4.4.
Die eingeschränkte Resorption von Itraconazol bei AIDS-Patienten und bei neutropenischen Patienten kann zu erniedrigten Blutspiegeln von Itraconazol und fehlender Wirksamkeit führen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Blutspiegel und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung angezeigt.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden Arzneimittel mit Itraderm (siehe auch Abschnitt 4.5) ist kontraindiziert:– Über CYP3A4 metabolisierte Substrate, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können. So sind z.B. Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Dronedaron, Halofantrin, Ivabradin, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Lurasidon, Mizolastin, Pimozid, Quetiapin, Chinidin, Ranolazin, Sertindol und Terfenadin zusammen mit Itraderm kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Substrate führen, die wiederum eine Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen Torsade de pointes zur Folge haben kann (für spezifische Beispiele siehe Abschnitt 4.5).
– Über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin
– Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika wie Triazolam und oral zu verabreichendes Midazolam
– Mutterkornalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin)
– Arzneimittel gegen Migräne wie Eletriptan
– Calciumkanalblocker wie Lercanidipin und Nisoldipin
– Antibakterielle Arzneimittel wie Telithromycin bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung
– Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer wie Dabigatran und Ticagrelor
– Antineoplastische Arzneimittel wie Irinotecan
– Herz-Kreislauftherapeutika und Diuretika wie Aliskiren und Eplerenon
– Urologische Arzneimittel wie Darifenacin, Fesoterodin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung oder mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung, Sildenafil zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie, Solifenacin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung, Vardenafil bei Männern über 75 Jahre
– Colchicin bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Itraderm darf außer zur Behandlung lebensbedrohlicher oder anderer schwerer Infektionen nicht an Patienten mit Anzeichen ventrikulären Dysfunktion, wie beispielsweise kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) oder CHF in der Anamnese, verabreicht werden. Siehe Abschnitt 4.4. Itraderm darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden (außer in lebensbedrohlichen Fällen). Siehe Abschnitt 4.6.Frauen im gebärfähigen Alter, die Itraderm einnehmen, müssen Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung treffen. Die zuverlässige Schwangerschaftsverhütung ist bis zum Einsetzen der ersten Menstruation nach Beendigung der Therapie mit Itraderm fortzuführen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei der Behandlung von schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur
Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sind die Patienten sorgfältig zu überwachen und gegebenenfalls ist ein therapeutisches DrugMonitoring in Betracht zu ziehen, sofern verfügbar.
Zu Kreuz-Allergie zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika liegen bisher keine Daten vor. Bei der Verschreibung von Itraderm an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Azole ist Vorsicht geboten.
In einer Studie zu Itraderm mit gesunden Probanden wurde eine vorübergehende asymptomatische Verminderung der linksventrikulären Auswurffraktion beobachtet, die sich vor der nächsten Infusion wieder normalisierte. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die orale Formulierung ist nicht bekannt.
Itraconazol hat nachweislich negativ inotrope Wirkung. Im Zusammenhang mit Itraderm wurden Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz berichtet. Bei Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 400 mg wurde häufiger spontan von Herzinsuffizienz berichtet als bei Verabreichung niedrigerer Tagesdosen. Dies deutet darauf hin, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit einer höheren täglichen Gesamtdosis Itraconazol möglicherweise steigt.
Itraderm darf bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder mit kongestiver Herzinsuffizienz in der Anamnese nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko deutlich überwiegt. Bei dieser individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung sind Faktoren wie die Schwere der Indikation, das Dosierschema (z.B. tägliche Gesamtdosis) und individuelle Risikofaktoren für kongestive Herzinsuffizienz zu berücksichtigen. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzkrankheiten, wie ischämische Herzkrankheit und Klappenerkrankungen, signifikante Lungenkrankheit wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung sowie Niereninsuffizienz und andere ödematöse Krankheiten. Die betreffenden Patienten müssen über die Zeichen und Symptome der kongestiven Herzinsuffizienz informiert, mit Vorsicht behandelt und unter der Behandlung auf die Zeichen und Symptome der kongestiven Herzinsuffizienz hin überwacht werden. Sollten derartige Zeichen und Symptome unter der Behandlung auftreten, ist Itraderm abzusetzen.
Die möglichen negativ inotropen Wirkungen von Kalziumkanalblockern können diejenigen von Itraconazol verstärken. Daneben kann Itraconazol den Metabolismus von Kalziumkanalblockern hemmen. Daher ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol und Kalziumkanalblockern (siehe Abschnitt 4.5) aufgrund des erhöhten Risikos für CHF Vorsicht geboten.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Itraderm kam es in sehr seltenen Fällen zu schwerer Hepatotoxizität, darunter in einigen Fällen zu akutem Leberversagen mit tödlichem Ausgang. Die meisten dieser Fälle betrafen Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, Patienten, die wegen systemischer Indikationen behandelt wurden, erhebliche Begleiterkrankungen aufwiesen und/oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen. Für einige Patienten bestanden keine offensichtlichen Risikofaktoren für Leberkrankheit. Einige der Fälle traten in den ersten Behandlungsmonaten auf, einige davon in der ersten Behandlungswoche. Für Patienten, die mit Itraderm behandelt werden, ist eine Überwachung der Leberfunktion zu erwägen. Die Patienten müssen angewiesen werden, ihren Arzt umgehend über Zeichen und Symptome zu informieren, die auf Hepatitis hindeuten, wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Fatigue, Bauchschmerzen oder Dunkelfärbung des Urins. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen und ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten oder aktiver Leberkrankheit oder Patienten, bei denen andere Arzneimittel bereits lebertoxisch gewirkt haben, darf mit der Behandlung nur begonnen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die Risiken einer Leberschädigung überwiegt. In solchen Fällen ist eine Überwachung der Leberenzyme notwendig.
Die Resorption von Itraconazol aus Itraderm wird durch eine verminderte Magenazidität beeinträchtigt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit säureneutralisierenden Mitteln (z.B. Aluminiumhydroxid) behandelt werden, dürfen diese Mittel frühestens 2 Stunden nach Einnahme von Itraderm verabreicht werden. Patienten mit Achlorhydrie, wie manche AIDSPatienten, und Patienten, die Arzneimittel zur Hemmung der Magensäuresekretion erhalten (z.B. H2-Antagonisten, Protonenpumpenhemmer), wird geraten, Itraderm zusammen mit einem kohlensäurehaltigen Getränk mit niedrigem pH-Wert einzunehmen.
Die vorliegenden klinischen Daten zur Anwendung von Itraderm bei Kindern sind begrenzt. Itraderm darf bei Kindern nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
Die vorliegenden klinischen Daten zur Anwendung von Itraderm bei älteren Patienten sind begrenzt. Itraderm darf bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimitteltherapien zu berücksichtigen.
Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Deshalb ist dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden. Es wird empfohlen, Patienten mit Leberinsuffizienz während der Einnahme von Itraconazol sorgfältig zu überwachen. Bei der Entscheidung über einen Therapiebeginn mit anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wird empfohlen, die verlängerte Eliminationshalbwertszeit von Itraconazol zu beachten, die in einer klinischen Studie mit oralen Einzeldosen von Itraconazol Kapseln bei Patienten mit Zirrhose beobachtet wurde.
Bei Patienten mit erhöhten oder auffälligen Leberenzymwerten oder aktiver Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen es mit anderen Arzneimitteln zu einer hepatotoxischen Reaktion gekommen ist, wird von einer Behandlung mit Itraderm 100 mg Hartkapseln dringend abgeraten, es sei denn, es liegt eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation vor, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. Bei Patienten mit vorbestehenden auffälligen Leberfunktionswerten sowie bei Patienten, bei denen mit anderen Arzneimitteln eine hepatotoxische Reaktion aufgetreten ist, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein. Große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Kapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb ist dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.
Es liegen Berichte zu vorübergehenden oder bleibenden Hörverlusten bei Patienten vor, die mit Itraconazol behandelt wurden. Einige dieser Berichte beschreiben die gleichzeitige Anwendung von Chinidin, die kontraindiziert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). In der Regel normalisiert sich das Gehör nach Absetzen der Behandlung wieder, bei einigen Patienten können die Hörverluste jedoch weiterhin bestehen bleiben.
Bei manchen immunsupprimierten Patienten (z.B. Patienten mit Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantation) kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraderm beeinträchtigt sein.
Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen systemischen Pilzinfektionen
Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird Itraderm nicht zur Einleitung einer Behandlung von Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen systemischen Pilzinfektionen empfohlen.
Bei Patienten mit AIDS, die wegen einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (meningeal und nicht-meningeal) behandelt wurden und für die das Risiko eines Rezidivs besteht, sollte der behandelnde Arzt die Notwendigkeit einer Erhaltungstherapie abwägen.
Wenn eine auf Itraderm zurückführbare Neuropathie auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Wenn bei systemischer Candidose der Verdacht auf das Vorliegen fluconazolresistenter Candida- Stämme besteht, darf nicht davon ausgegangen werden, dass diese auf Itraconazol ansprechen. Daher sollte die Sensitivität vor Beginn einer Therapie mit Itraconazol getestet werden.
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Arzneimittel mit Itraconazol kann zu Änderungen der Wirksamkeit oder Sicherheit von Itraconazol und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Zum Beispiel kann die gemeinsame Anwendung von Itraconazol mit CYP3A4-induzierenden Wirkstoffen zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen von Itraconazol und damit zu Therapieversagen führen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit einigen Substraten von CYP3A4 zum Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel sowie zu schwerwiegenden und/oder potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen, wie z. B. zu QT-Verlängerung und ventrikulären Tachy-arrhythmien einschließlich des Auftretens von Torsade de pointes, einer potenziell tödlichen Arrhythmie. Weitere Informationen hinsichtlich schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen, die bei erhöhter Plasmakonzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels auftreten können, sind der Fachinformation des entsprechenden Arzneimittels zu entnehmen. Für Hinweise, die die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln betreffen, die in Kombination mit Itraconazol kontraindiziert, nicht zu empfehlen oder mit Vorsicht anzuwenden sind, siehe Abschnitt 4.5.
Es wird nicht empfohlen, Itraderm Hartkapseln und Itraconazol Lösung gegeneinander auszutauschen, da bei gleicher Dosierung die Arzneimittelexposition bei Einnahme der oralen Lösung größer ist als bei Einnahme der Kapseln.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Itraconazol wird hauptsächlich über Cytochrom-P450–3A4 metabolisiert. Andere Substanzen, die entweder den gleichen metabolischen Abbauweg nutzen oder die CYP3A4-Aktivität verändern, können die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen. In ähnlicher Weise kann Itraconazol die Pharmakokinetik anderer Substanzen beeinflussen, die ebenfalls diesen metabolischen Abbauweg haben. Itraconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein P-Glycoprotein-Inhibitor. Bei Anwendung von Begleitmedikamenten wird empfohlen,
Informationen über deren Abbauweg und die mögliche Notwendigkeit einer Dosisanpassung der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen.
Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Itraconazol senken können.
Arzneimittel, zur Verminderung der Magensekretion (z.B. Magensäure-neutralisierende Arzneimittel wie Aluminiumhydroxid oder Säuresekretionshemmer wie H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer) beeinträchtigen die Resorption von Itraconazol aus Itraderm Kapseln. Es wird empfohlen, diese Arzneimittel mit Vorsicht bei der gleichzeitigen Einnahme von itraconazolhaltigen Kapseln anzuwenden:
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion wird empfohlen, Itraderm Kapseln mit einem säurehaltigen Getränk (nicht-diätetisches ColaGetränk) einzunehmen.
Magensäure-neutralisierende Arzneimittel (z. B. Aluminiumhydroxid) sind mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Itraderm Kapseln anzuwenden.
Bei gemeinsamer Verabreichung ist die antifungale Aktivität zu überwachen und die Itraconazol-Dosis bei Bedarf zu steigern.
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit starken CYP3A4-Enzyminduktoren kann die Exposition gegenüber Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol so stark vermindern, dass die Wirksamkeit reduziert sein kann. Beispiele hierfür sind:
Antibakterielle Substanzen: Isoniazid, Rifabutin (siehe auch unter Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können), Rifampicin. Antikonvulsiva: Carbamazepin, (siehe auch unter Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können), Phenobarbital, Phenytoin. Antivirale Substanzen: Efavirenz, Nevirapin. Pflanzliche Arzneimittel: Hypericum perforatum (Johanniskraut).Daher wird die Gabe von starken CYP3A4-Enzyminduktoren mit Itraconazol nicht empfohlen. Es wird empfohlen, die Anwendung dieser Arzneimittel ab 2 Wochen vor der Behandlung und während der Behandlung mit Itraconazol zu vermeiden, es sei denn, die Vorteile überwiegen das Risiko der potenziell reduzierten Wirksamkeit von Itraconazol. Bei gleichzeitiger Anwendung wird empfohlen, die antimykotische Wirksamkeit zu überwachen und bei Bedarf die Dosis von Itraconazol zu erhöhen.
Arzneimittel, die die Itraconazol-Plasmakonzentrationen erhöhen können
Starke CYP3A4-Inhibitoren können die Exposition gegenüber Itraconazol erhöhen. Beispiele hierfür sind:
– Antibakterielle Substanzen: Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin,
– Antivirale Substanzen: Ritonavir-geboostertes Darunavir, Ritonavir-geboostertes Fosamprenavir, Indinavir (siehe auch unter Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können ), Ritonavir (siehe auch unter Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können ) und Telaprevir.
Es wird empfohlen, diese Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol Kapseln mit Vorsicht anzuwenden.
Es wird empfohlen, Patienten, die Itraconazol gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren einnehmen müssen, engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer gesteigerten oder verlängerten pharmakologischen Wirksamkeit von Itraconazol zu überwachen und bei Bedarf die Itraconazol-Dosis zu verringern. Gegebenenfalls empfiehlt es sich, die Plasmakonzentration von Itraconazol zu bestimmen.
Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können
Itraconazol und sein Hauptmetabolit, Hydroxy-Itraconazol, können den Metabolismus von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, sowie den Arzneimitteltransport durch P-Glykoprotein hemmen, was zu erhöhten Plasmakonzentration dieser Arzneimittel und/oder ihrer aktiven Metaboliten führen kann, wenn sie zusammen mit Itraconazol angewendet werden.
Der Effekt von Itraconazol, die AUC anderer Wirkstoffe zu erhöhen, kann bis zum 11-Fachen verstärkt sein, wie bei gleichzeitiger Gabe von 200 mg Itraconazol pro Tag und oralem Midazolam (einem sensitiven CYP3A4-Substrat) gesehen wurde.
Diese erhöhten Plasmakonzentrationen können wahrscheinlich sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel verstärken oder verlängern. Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, können bei Gabe mit Itraconazol kontraindiziert sein, da die Kombination zu ventrikulären Tachyarrhythmien führen kann einschließlich des Auftretens von Torsade de Pointes, einer potenziell tödlichen Arrhythmie.
Der volle inhibitorische Effekt wird nicht erzielt, bevor der Steady-State von Itraconazol erreicht wird, was bei Itraconazol-Kapseln ungefähr 15 Tage dauert (siehe Abschnitt 5.2).
Nach Beendigung der Behandlung sinkt die Plasmakonzentration von Itraconazol innerhalb von 7 bis 14 Tagen in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder Patienten, die CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann die Plasmakonzentration sogar noch langsamer abnehmen. Dies ist bei der Einleitung der Behandlung mit Arzneimitteln von besonderer Bedeutung, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinträchtigt wird.
Die mit Itraconazol interagierenden Arzneimittel werden unter Berücksichtigung des Ausmaßes des Konzentrationsanstiegs und des Sicherheitsprofils des interagierenden Arzneimittels als kontraindiziert, nicht empfohlen oder mit Vorsicht anzuwenden, klassifiziert. Das Wechselwirkungspotenzial der aufgeführten Arzneimittel wurde im Rahmen von pharmakokinetischen Studien an Menschen mit Itraconazol und/oder pharmakokinetischen Studien an Menschen mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) und/oder von in-vitro-Daten beurteilt:
– „Kontraindiziert“: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen gleichzeitig mit Itraconazol und bis zu zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Itraconazol angewendet werden.
– „Nicht empfohlen“: Es wird empfohlen, die Anwendung des Arzneimittels während und bis zu zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Itraconazol zu vermeiden, es sei denn, die Vorteile überwiegen die potenziell erhöhten Nebenwirkungsrisiken. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, wird eine klinische Überwachung auf Anzeichen oder Symptome für verstärkte oder verlängerte Wirkungen oder
Nebenwirkungen des interagierenden Arzneimittels empfohlen. Bei Bedarf muss seine Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden. Gegebenenfalls empfiehlt es sich, die Plasmakonzentrationen zu bestimmen.
– „Mit Vorsicht anwenden“: Bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels mit Itraconazol wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine engmaschige Überwachung der Patienten auf Anzeichen oder Symptome für verstärkte oder verlängerte Wirkungen oder Nebenwirkungen des interagierenden Arzneimittels empfohlen. Bei Bedarf muss seine Dosis reduziert werden. Gegebenenfalls empfiehlt es sich, die Plasmakonzentrationen zu bestimmen.
Beispiele von Arzneimitteln, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können, aufgeführt nach Arzneimittelklassen sowie mit Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Itraconazol:
| Arzneimittelklasse | Kontraindiziert | Nicht empfohlen | Mit Vorsicht anwenden |
| Alpha-Blocker | Tamsulosin | ||
| Analgetika | Levacetylmethadol (Levomethadyl) | Fentanyl | Alfentanil, Buprenorphin i.v. und sublingual, Oxycodon, MethadonC, Sufentanil |
| Antiarrhythmika | Disopyramid, Dofetilid, Dronedaron, Chinidin | Digoxin | |
| Antibiotika | Telithromycin, bei Personen mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion | Rifabutina | Telithromycin |
| Antikoagulanzien und Thrombozytenaggre gationshemmer | Ticagrelor, Dabigatran | Apixaban, Rivaroxaban | Cumarine, Cilostazol |
| Antikonvulsiva | Carbamazepina | ||
| Antidiabetika | Repaglinid, Saxagliptin | ||
| Anthelminthika und Mittel gegen ProtozoenErkrankungen | Halofantrin | Praziquantel | |
| Antihistaminika | Astemizol Mizolastin, Terfenadin | Ebastin | Bilastin |
| Migränemittel | Eletriptan Mutterkorn Alkaloide, wie Dihydroergotamin, |
| Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin, Methylergometrin (Methylergonovin) | |||
| Antineoplastische Arzneimittel | Irinotecan | Axitinib, Debrafenib, Dasatinib, Ibrutinib, Lapatinib, Nilotinib, Sunitinib, Trabectedin | Bortezomib, Busulfan, Docetaxel, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Ixabepilon, Ponatanib, Trimetrexat, Vinca-Alkaloide |
| Antipsychotika, Anxiolytika und Hypnotika | Lurasidon, orales Midazolam, Pimozid, Sertindol, Triazolam, Quetiapin | Alprazolam, Aripiprazol, Brotizolam, Buspiron, Haloperidol, Midazolam i.v., Perospiron, Risperidon | |
| Antivirale Substanzen | Simeprevir | Maraviroc, Indinavirb, Ritonavirb, Saquinavir | |
| Beta-Blocker | Nadolol | ||
| Calciumkanalblocker | Bepridil, Lercanidipin, Nisoldipin | Felodipin | Andere Dihydropyridine, Verapamil |
| Herz-KreislaufMittel, gemischt | Aliskiren, Ivabradin, Ranolazin | Riociguat | Bosentan |
| Diuretika | Eplerenon | ||
| Auf den Gastrointestinaltrakt wirkende Mittel | Cisaprid, Domperidon | Aprepitant | |
| Immunsuppressiva | Ciclesonid, Everolimus, Temsirolimus | Budesonid, Ciclosporin, Dexamethason, Fluticason, Methylprednisolon, Rapamycin (auch als Sirolimus bekannt), Tacrolimus | |
| Lipidsenkende Arzneimittel | Atorvastatin Lovastatin, Simvastatin | ||
| Auf den Respirationstrakt wirkende Mittel | Salmeterol | ||
| SSRI, Trizyklika und verwandte Antidepressiva | Reboxetin |
| Urologika | Darifenacin, Fesoterodin, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion, Sildenafil, zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie, Solifenacin, bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion, Vardenafil, bei Männern über 75 Jahre. | Tolterodin, Vardenafil, bei Männern von höchstens 75 Jahren und jünger | Fesoterodin. Oxybutynin, Sildenafil, zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, Solifenacin, Tadalafil |
| Andere | Colchicin, bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion | Colchicin, | Alitretinoin (orale Formulierung), Cinacalcet, Tolvaptan |
a Siehe auch unter Arzneimittel, die die Itraconazol-Plasmakonzentrationen verringern können
b Siehe auch unter Arzneimittel, die die Itraconazol-Plasmakonzentrationen erhöhen können c Über Torsade de pointes ist berichtet worden
Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol verringert werden können Die gemeinsame Verabreichung von Itraconazol mit dem NSAR Meloxicam kann die Plasmakonzentrationen von Meloxicam verringern. Es wird empfohlen, Meloxicam bei gemeinsamer Verabreichung mit Itraconazol mit Vorsicht anzuwenden und seine Wirkungen oder Nebenwirkungen zu überwachen. Es wird empfohlen, die Dosierung von Meloxicam bei gemeinsamer Verabreichung mit Itraconazol falls erforderlich anzupassen.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft darf Itraderm nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, in denen der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko einer Schädigung des Fötus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).
In tierexperimentellen Untersuchungen hat Itraconazol Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Über die Anwendung von Itraderm während der Schwangerschaft liegen nur in begrenztem Umfang Informationen vor. Zu den Erfahrungen nach der Markteinführung zählten Berichte über Fälle von angeborenen Missbildungen. Diese betrafen Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltraktes, des Herz-Kreislauf-Systems und der Augen sowie chromosomale und multiple Missbildungen. Ein Kausalzusammenhang mit Itraderm wurde nicht nachgewiesen.
Epidemiologische Daten hinsichtlich der Exposition gegenüber Itraderm während des ersten Schwangerschaftsdrittels – meistens bei Patientinnen, die eine kurzfristige Behandlung wegen vulvovaginaler Candidose erhielten – zeigten im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe kein erhöhtes Missbildungsrisiko. In einem Ratten-Modell wurde gezeigt, dass Itraconazol die Plazentaschranke passiert.
Gebärfähige Frauen
Frauen im gebärfähigem Alter die Itraderm einnehmen, müssen Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung treffen. Die zuverlässige Schwangerschaftsverhütung ist bis zum Einsetzen der ersten Menstruation nach Beendigung der Therapie mit Itraderm fortzuführen.
Stillzeit
Itraconazol geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Daher ist der zu erwartende Nutzen einer Therapie mit Itraderm gegen die möglichen Risiken des Stillens abzuwägen. Im Zweifelsfall sollte die Patientin nicht stillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Im Hinblick auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen ist das Risiko für Nebenwirkungen wie Schwindel, Sehstörungen und Gehörverluste zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.8), die in manchen Fällen auftreten können.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unter der Behandlung mit Itraderm am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder anhand von Spontanberichten identifiziert wurden, waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwere allergische Reaktionen, Herzversagen/kongestive Herzinsuffizi-enz/Lungenödem, Pankreatitis, schwere Hepatotoxizität (einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang) und schwere Hautreaktionen. Hinsichtlich Häufigkeiten und anderer beobachteter Nebenwirkungen siehe den Unterabschnitt Tabellarische Liste der Nebenwirkungen. Für zusätzliche Informationen zu anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle stammen aus offenen und doppelblinden klinischen Studien mit Itraconazol Kapseln, in denen 8.499 Patienten gegen Dermato- oder Onychomykosen behandelt wurden, sowie aus Spontanberichten.
Die Tabelle stellt Nebenwirkungen nach Systemorganklassen dar. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit entsprechend folgender Konvention angegeben:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100, <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)
Selten (>1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Unerwünschte Arzneimittelwirkungen | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Gelegentlich | Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Selten | Leukopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Gelegentlich | Überempfindlichkeit* |
| Selten | Anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem, Serumkrankheit |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Selten | Hypertriglyzeridämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Häufig | Kopfschmerzen |
| Selten | Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie |
| Augenerkrankungen | |
| Selten | Sehstörungen (einschließlich Verschwommensehen und Diplopie) |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
| Selten | Vorübergehender oder permanenter Hörverlust*, Tinnitus |
| Herzerkrankungen | |
| Selten | Kongestive Herzinsuffizienz* |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Selten | Dyspnoe |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Häufig | Bauchschmerzen, Übelkeit |
| Gelegentlich | Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz |
| Selten | Pankreatitis |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Gelegentlich | anomale Leberfunktion |
| Selten | schwere Hepatotoxizität (einschließlich einiger Fälle von akutem |
| Leberversagen mit letalem Ausgang)*, Hyperbilirubinämie | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Gelegentlich | Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus |
| Selten | Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, akute |
| generalisierte exanthematöse Pustulose, Erythema multiforme, exfoliative | |
| Dermatitis, leukozytoklastische Vaskulitis, Alopezie, Photosensitivität | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Selten | Pollakisurie |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
| Gelegentlich | Menstruationsstörungen |
| Selten | Erektile Dysfunktion |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Selten | Ödeme |
| Untersuchungen | |
| Selten | Erhöhte Kreatinin-Phosphokinase |
*siehe Abschnitt 4.4
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die folgende Liste enthält weitere mit Itraconazol assoziierte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Itraconazol Liquid und Itraconazol Injektionslösung berichtet wurden, mit Ausnahme der Nebenwirkung „Entzündung an der Injektionsstelle“, die für die intravenöse Art der Anwendung spezifisch ist.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems : Granulozytopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperglykämie, Hyperkaliämie,
Hypokaliämie, Hypomagnesiämie
Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheitszustand
Erkrankungen des Nervensystems: Periphere Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4), Schwindel, Somnolenz, Tremor
Herzerkrankungen: Herzversagen, linksventrikuläre Insuffizienz, Tachykardie
Gefäßerkrankungen: Hypertonie, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Lungenödem, Dysphonie, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Gastrointestinale Störung
Leber- und Gallenerkrankungen: Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4), Hepatitis, Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Erythematöser
Hautausschlag, Hyperhidrose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie, Arthralgie Erkrankungen der Nieren und Harnwege: eingeschränkte Nierenfunktion, Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Schmerzen, Fatigue, Schüttelfrost
Untersuchungen: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Lactatdehydrogenase im Blut, erhöhte Blutharnstoffwerte, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzymwerte, auffällige Harnanalyse
Kinder und Jugendliche:
Itraconazol Kapseln
Die Sicherheit von Itraconazol Kapseln wurde anhand von 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren, die an 14 klinischen Studien (4 doppelblinde, placebokontrollierte Studien, 9 offene Studien und 1 Studie mit einer offenen Phase gefolgt von einer doppelblinden Phase) teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten wenigstens eine Dosis Itraconazol Kapseln zur Behandlung von Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.
Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten Kopfschmerzen (3,0%), Erbrechen (3,0%), Abdominalschmerz (2,4%), Diarrhö (2,4%), anomale Leberfunktion (1,2%), Hypotonie (1,2%), Übelkeit (1,2%), und Urtikaria (1,2%). Die Natur der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.
Itraconazol Lösung zum Einnehmen
Die Unbedenklichkeit von oralem Itraconazol wurde mit einer Itraconazol-haltigen Lösung zum Einnehmen, anhand von 250 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren, die an fünf offenen klinischen Studien teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten wenigstens eine Dosis einer Itraconazol-haltigen Lösung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Behandlung oraler Candidosen oder systemischer Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.
Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (36,0%), Fieber (30,8%), Diarrhö (28,4%), Schleimhautentzündung (23,2%), Hautausschlag (22,8%), Bauchschmerzen (17,2%), Übelkeit (15,6%), Hypertonus (14,0%) und Husten (11,2%). Die Natur der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, AT-1200 WIEN, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: anzuzeigen
4.9 Überdosierung
Symptome
Im Allgemeinen stimmen die unerwünschten Ereignisse, über die bei einer Überdosierung berichtet wurden, mit den in dieser Itraconazol Fachinformation bereits genannten Nebenwirkungen überein (siehe Abschnitt 4.8).
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann Aktivkohle gegeben werden. Itraconazol ist nicht dialysierbar. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, TriazolDerivate.
ATC-Code: J02A C02
Allgemeine Eigenschaften
Itraconazol ist eine synthetisch hergestellte Triazolverbindung mit fungizider Wirkung gegen Dermatophyten, Hefen, Aspergillus spp. und andere pathogene Pilze.
Wirkmechanismus
Itraconazol hemmt die 14a-Demethylase der Pilze, wodurch es zu einer Abnahme von Ergosterin und einer Unterbrechung der Membransynthese bei den Pilzen kommt.
PK/PD-Beziehung
Die PK/PD-Beziehung von Itraconazol und der Triazole im Allgemeinen ist wenig verstanden.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz der Pilze gegen Azole scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig das Ergebnis mehrerer genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen sind bisher beschrieben worden:
– Überexpression von ERG11, dem Gen, das für die 14-alpha-Demethylase (das Zielenzym) kodiert
– Punktmutationen in ERG11, die zu einer verminderten Affinität der 14-alpha-Demethylase zu Itraconazol führen
– Arzneimittel-Transporter-Überexpression, die zu einem erhöhten Efflux von Itraconazol aus den Pilzzellen führt (d. h. Entfernung von Itraconazol von seinem Zielort)
– Kreuzresistenzen. Innerhalb der Candida-Arten wurden zwischen verschiedenen Mitgliedern der Arzneimittelklasse der Azole Kreuzresistenzen beobachtet, wobei eine Resistenz gegen ein Mitglied der Klasse nicht unbedingt eine Resistenz gegen andere Azole nach sich zieht.
Grenzwerte
Mit der EUCAST-Methode wurden zu Pilzen bisher keine Grenzwerte für Itraconazol etabliert. Mit der Methode des CLSI wurden bisher nur für Candida-Arten aus oberflächlichen Pilzinfektionen Grenzwerte für Itraconazol etabliert. Die CLSI-Grenzwerte sind: für empfindlich <0,125 mg/l und für resistent> 1 mg/l.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit für selektierte Spezies variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Die In-vitro-Empfindlichkeit der Pilze gegen Itraconazol hängt von der Inokulationsmenge, der Inkubationstemperatur und der Wachstumsphase der Pilze ab sowie vom eingesetzten Kulturmedium. Aus diesem Grund kann die minimale Hemmstoffkonzentration von Itraconazol weit divergieren. Die Empfindlichkeiten in der Tabelle unten basieren auf einer MHK90 < 1 mg Itraconazol/l. Es besteht keine Korrelation zwischen In-vitro-Empfindlichkeit und klinischer Wirksamkeit.
Üblicherweise empfindliche Spezies
Aspergillus spp.2
Blastomyces dermatitidis1
Candida albicans
Candida parapsilosis
Cladosporium spp.
Coccidioides immitis1
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum
Fonsecaea spp.1
Geotrichum spp.
Histoplasma spp. (einschließlich H. capsulatum)
Malassezia (früher Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidioides brasiliensis1
Penicillium marneffei1
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton spp.
Trichosporon spp.
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen könnten
Candida glabrata3
Candida krusei
Candida tropicalis3
Von Natur aus resistente Spezies
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium proliferans
Scopulariopsis spp.
1 Diese Organismen können bei Patienten, die von einer Reise außerhalb Europas zurückgekehrt sind, vorgefunden werden.
2 Über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus wurde berichtet.
3 Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.
Die Verträglichkeit und Sicherheit von Itraconazol wurde mit einer Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen an 103 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 14 Jahren (median 5 Jahre) in einer offenen unkontrollierten Phase-III-Studie untersucht. Die meisten Patienten (78%) waren wegen hämatologischer Malignitäten einer allogenen Knochenmark-Transplantation unterzogen worden. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg Itraconazol pro Tag als einfache oder geteilte Dosis in Form der Lösung zum Einnehmen. Aufgrund des Studiendesigns konnte bezüglich der Wirksamkeit keine formale Schlussfolgerung abgeleitet werden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein definitiver oder möglicher Zusammenhang mit Itraconazol gesehen wurde, waren Übelkeit, anomale Leberfunktion und Bauchschmerzen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine pharmakokinetische Merkmale
Die maximalen Itraconazol-Plasmaspiegel werden innerhalb von 2–5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. In Konsequenz einer nicht-linearen Pharmakokinetik akkumuliert Itraconazol im Plasma bei Mehrfachgabe. Im Allgemeinen werden Steady-state-Konzentrationen innerhalb von rund 15 Tagen erreicht, wobei die Cmax-Werte nach 100 mg 1×/Tag 0,5 pg/ml, nach 200 mg 1×/Tag 1,1 pg/ml und nach 200 mg 2×/Tag 2,0 pg/ml erreichen. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol variiert im Allgemeinen zwischen 16 und 28 Stunden nach Einzelgabe und steigert sich auf 34 bis 42 Stunden bei wiederholter Gabe. Wird die Behandlung beendet, sinken die Plasmakonzentrationen von Itraconazol innerhalb von 7 bis 14 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze ab, dies in Abhängigkeit von Dosierung und Dauer der Behandlung. Die mittlere Itraconazol-Plasma-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 278 ml/Min. Aufgrund eines gesättigten hepatischen Metabolismus fällt die Itraconazol-Clearance bei höherer Dosierung.
Resorption
Nach oraler Einnahme wird Itraconazol schnell resorbiert. Spitzenplasmakonzentrationen des unveränderten Wirkstoffes werden innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme einer Kapsel erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt ungefähr 55%. Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn die Kapseln direkt nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Die Resorption von Itraconazol ist bei Patienten mit erniedrigter Azidität des Magens beeinträchtigt, wie z. B. bei Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion einnehmen (wie z. B. H2-Rezeptorantagonisten,
Protonenpumpeninhibitoren) oder bei Patienten mit Achlorhydrie verursacht durch bestimmte Erkrankungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Resorption von Itraconazol kann bei Patienten durch Nüchterneinnahme gesteigert werden, wenn Itraconazol Kapseln mit einem säurehaltigen Getränk, wie ein nicht-diätetisches Cola-Getränk, eingenommen werden. Als Itraconazol Kapseln als 200 mg Einzelgabe nüchtern mit einer nichtdiätetischen Cola nach Ranitidin-Vorbehandlung (einem H2-Rezeptorantagonisten) eingenommen wurden, war die Itraconazol Resorption vergleichbar mit der Resorption bei der alleinigen Einnahme von Itraconazol Kapseln (siehe Abschnitt 4.5).
Die Itraconazol Exposition ist bei der Kapselformulierung niedriger als bei der oralen Lösung, wenn die gleiche Dosierung des Arzneistoffes gegeben wird (siehe Abschnitt 4.4).
Verteilung
Der Großteil von Itraconazol wird an Plasmaproteine gebunden (99,8%) mit Albumin als Hauptbindungsprotein (99,6% für den Hydroxymetaboliten). Es hat zudem eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden. Itraconazol liegt nur zu 0,2% als freie Substanz im Plasma vor.
Itraconazol hat ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (> 700 l), was eine extensive Gewebe-verteilung vermuten lässt.
Die gefundenen Konzentrationen in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln waren zwei- bis dreimal höher als die entsprechenden Plasmakonzentrationen und die Aufnahme in keratinöses Gewebe, besonders in die Haut, bis zu viermal höher. Die Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit sind um einiges niedriger als im Plasma, aber die Wirksamkeit gegenüber Infektionen in der Zerebrospinalflüssigkeit konnte gezeigt wer-den.
Biotransformation
Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche Enzym bei der Metabolisierung von Itraconazol ist. Der Haupt-Metabolit ist Hydroxy-Itraconazol, welcher in-vitro eine vergleichbare antimykotische Aktivität wie Itraconazol besitzt. Die Talplasmakonzentrationen des Metaboliten sind ungefähr zweimal höher als die von Itraconazol.
Elimination
Itraconazol wird hauptsächlich als inaktive Metaboliten über den Urin (35%) und mit den Fäzes (54%) innerhalb einer Woche nach Gabe einer Dosis der oralen itraconazolhaltigen Lösung ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und dem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. Bezogen auf eine orale, radioaktiv markierte Dosis variiert die fäkale Ausscheidung der unveränderten Substanz zwischen 3 und 18% der Dosis.
Da die Rückverteilung von Itraconazol aus keratinösem Gewebe vernachlässigbar zu sein scheint, geht die Elimination von Itraconazol aus diesen Geweben mit der epidermalen Regeneration einher. Im Gegensatz zum Plasma bleibt die Konzentration in der Haut für 2 bis 4 Wochen nach Beendigung einer 4-wöchigen Behandlung und im Keratin des Nagels, in dem Itraconazol frühestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn nachgewiesen werden kann, für mindestens 6 Monate nach Ende einer 3-montigen Behandlungszeit bestehen.
Spezielle Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Eine pharmakokinetische Studie wurde an 6 gesunden Probanden und 12 zirrhotischen Patienten durchgeführt, in der eine 100-mg-Einzeldosis Itraconazol in Form einer Kapsel gegeben wurde. Bei den zirrhotischen Patienten wurde im Vergleich zu den gesunden Probanden eine statistisch signifikante Reduktion der mittleren Cmax (47 %) und ein zweifacher Anstieg der Eliminationshalbwertszeit (37 ± 17 versus 16 ± 5 Stunden) von Itraconazol beobachtet. Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC, war jedoch bei zirrhotischen Patienten und gesunden Probanden gleich. Daten zur Langzeitanwendung von Itraconazol bei zirrhotischen Patienten liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur begrenzt Daten vor.
Eine pharmakokinetische Studie, in der eine 200-mg-Einzeldosis Itraconazol (4 Kapseln zu 50 mg) gegeben wurde, wurde bei drei Patientengruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Urämie: n = 7; Hämodialyse: n = 7 und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse: n = 5) durchgeführt. Bei den urämischen Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 13 ml/min x 1,73 m2 war die Exposition, gemessen an der AUC, im Vergleich zu Patienten mit normalen Parametern geringfügig reduziert. Diese Studie zeigte keinen signifikanten Effekt der Hämodialyse oder der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse auf die Pharmakokinetik von Itraconazol (Tmax, Cmax und AUC0–8h). Die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven zeigten in allen drei Gruppen eine große interindividuelle Variabilität.
Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die durchschnittlichen terminalen Halbwertszeiten von Itraconazol bei Patienten mit leichter (in dieser Studie definiert als CrCl 50–79 ml/min), mäßiger (in dieser Studie definiert als CrCl 20–49 ml/min) und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (in dieser Studie definiert als CrCl < 20 ml/min) vergleichbar mit jenen von gesunden Probanden (mittlerer Bereich von 42–49 Stunden versus 48 Stunden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. gesunden Probanden). Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC war bei Patienten mit mäßiger und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion um ungefähr 30% bzw. 40% vermindert verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Es sind keine Daten bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar. Eine Dialyse hat keine Auswirkung auf die Halbwertszeit oder die Clearance von Itraconazol oder Hydroxy-Itraconazol (siehe Abschnitt 4.2).
Mehr Informationen über das Medikament Itraderm 100 mg - Hartkapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26367
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Dermapharm GmbH, Kleeblattgasse 4/13, 1010 Wien, Österreich