Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Itraconazol STADA 100 mg Kapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Itraconazol STADA 100 mg Kapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Hartkapsel enthält 195 mg Saccharose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Längliche, rote, undurchsichtige Hartgelatinekapsel (Größe 0).
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
– Vulvovaginal-Candidose
– Orale Candidose
– Pityriasis versicolor
Dermatomykose, mykotische Keratitis, Onychomykose
Dabei sind die offiziellen Leitlinien zur geeigneten Anwendung von Antimykotika zu beachten.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Vulvovaginal-Candidose
Für 1 Tag morgens 200 mg und abends 200 mg.
Oder für 3 Tage 1-mal täglich 200 mg.
Orale Candidose
Über 2 Wochen 1-mal täglich 100 mg.
Pityriasis versicolor
Über 1 Woche 1-mal täglich 200 mg.
Dermatomykose
Über 2–4 Wochen 1-mal täglich 100 mg.
Tinea corporis/cruris
Über 1 Woche 1-mal täglich 200 mg.
Tinea pedis/manus
Über 1 Wochen 2-mal täglich 200 mg.
Mykotische Keratitis
Über 3 Wochen 1-mal täglich 200 mg.
Onychomykose
a) als Pulstherapie:
Zehennägel mit oder ohne infizierte Fingernägel
Über 7 Tage 2-mal täglich 200 mg, gefolgt von einer 3-wöchigen behandlungsfreien Phase, insgesamt 3-mal.
Fingernägel
Über 7 Tage 2-mal täglich 200 mg, gefolgt von einer 3-wöchigen behandlungsfreien Phase, insgesamt 2-mal.
b) oder:
Über 3 Monate 1-mal täglich 200 mg.
Kinder und Jugendliche
Da klinische Daten über die Anwendung von Itraconazol Kapseln bei Kindern nur begrenzt vorhanden sind, wird die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
Da zur Behandlung von älteren Patienten mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, sind ältere Patienten nur mit Itraconazol-Kapseln zu behandeln, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt
. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für ältere Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimitteltherapien zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
Zur Behandlung von Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion mit oralem Itraconazol sind nur begrenzte Daten verfügbar. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Itraconazol mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Zur Behandlung von Patienten mit Nierenbeeinträchtigung mit oralem Itraconazol sind nur begrenzte Daten verfügbar. Die Exposition gegenüber Itraconazol könnte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung geringer ausfallen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte Itraconazol nur mit Vorsicht angewendet und eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).
Art der Anwendung
Itraconazol Hartkapseln sind zum Einnehmen.
Die Hartkapseln sollten unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Die Hartkapseln sollten als Ganzes eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Itraconazol darf bei Patienten mit Zeichen einer ventrikulären Dysfunktion wie dekompensierter Herzinsuffizienz oder anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz außer zur Behandlung lebensbedrohlicher oder schwerer Infektionen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4) Itraconazol darf während der Schwangerschaft (außer in lebensbedrohlichen Situationen) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Itraconazol empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung sollte bis zur nächsten Menstruation nach Beendigung der Itraconazol-Behandlung fortgeführt werden. Die gleichzeitige Einnahme einer Reihe von CYP 3A4-Substraten ist bei Itraconazol kontraindiziert (s. Abschnitte 4.4 und 4.5), zu diesen zählen:| Analgetika; Anästhetika | ||
| Ergotalkaloide (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) | ||
| Antibakterielle Wirkstoffe zur systemischen Anwendung; antimykobakterielle Wirkstoffe; Antimykotika zur systemischen Anwendung | ||
| Isavuconazol | ||
| Anthelmintika; Antiprotozoika | ||
| Halofantrin | ||
| Antihistaminika zur systemischen Anwendung | ||
| Astemizol | Mizolastin | Terfenadin |
| Antineoplastische Wirkstoffe | ||
| Irinotecan | ||
| Antithrombotika | ||
| Dabigatran | Ticagrelor | |
| Virustatika zur systemischen Anwendung | ||
| Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (mit oder ohne Dasabuvir) | ||
| Herz-Kreislauf-System (Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken; Antihypertensiva; Betablocker; Kalziumkanalblocker; Herztherapie; Diuretika) | ||
| Aliskiren | Dronedaron | Nisoldipin |
| Bepridil | Eplerenon | Chinidin |
| Disopyramid | Ivabradin | Ranolazin |
| Dofetilid | Lercanidipin | Sildenafil (pulmonare Hypertension) |
| Gastrointestinale Wirkstoffe, inkl. Antidiarrhoika, intestinaler Antiphlogistika / Antiinfektiva; Antiemetika and Mittel gegen Übelkeit; Arzneimittel gegen Obstipation; Arzneimittel gegen gastrointestinale Funktionsstörungen | ||
| Cisaprid | Domperidon | Naloxegol |
| Lipidmodifizierende Mittel | ||
| Lovastatin | Lomitapid | Simvastatin |
| Psychoanaleptika; Psycholeptika (e.g. Antipsychotika, Anxiolytika, und Hypnotika) | ||
| Lurasidon | Pimozid | Sertindol |
| Midazolam (oral) | Quetiapin | Triazolam |
| Urologika | ||
| Avanafil | Darifenacin | Solifenacin (bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion oder mittelstark bis stark beeinträchtigter Leberfunktion) |
| Dapoxetin | Fesoterodin (bei Patienten mit mittelstark oder stark beeinträchtigter Nieren-oder Leberfunktion). | Vardenafil (bei Patienten über 75 Jahren) |
| Verschiedene Wirkstoffe and andere Substanzen | ||
| Colchicin (bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion) | Eliglustat (bei Patienten, die langsame Metabolisierer bzw. „Poor Metaboliser“ (PM), intermediäre Metabolisierer bzw. „intermediate Metaboliser“ (IM) oder schnelle Metabolisierer bzw. „Extensive | |
| Metaboliser“ (EM) von CYP2D6-Substraten sind und einen starken oder mittelstarken CYP2D6-Inhibitor einnehmen). |
Erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel, verursacht durch die gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, können sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen erhöhen oder verlängern; dies bis zu einem Ausmaß, dass sich eine potenziell schwerwiegende Situation ereignen kann. Zum Beispiel können gesteigerte Plasmakonzentrationen einiger dieser Arzneistoffe zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikulären Tachyarrhythmien einschließlich des Auftretens von Torsade de Pointes führen, einer potenziell lebensbedrohlichen Arrhythmie.
Arzneimittel, welche kontraindiziert sind/welche nicht angewendet werden dürfen oder nur mit Vorsicht angewendet werden sollen sind unter Abschnitt 4.5 gelistet.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Lokale Richtlinien für die korrekt Anwendung von Antimykotika sollten befolgt werden (Siehe Abschnitt 5.1).
Kreuzallergie
Es liegen begrenzte Informationen zu einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika vor. Bei der Verordnung von Itraconazol an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole ist Vorsicht geboten.
Kardiale Wirkungen
In einer Studie zu intravenösem Itraconazol an gesunden Probanden wurde eine vorübergehende asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion beobachtet; diese Veränderungen gingen bis zur nächsten intravenösen Gabe wieder zurück. Für orale Darreichungsformen ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen unbekannt.
Es wurde gezeigt, dass Itraconazol eine negativ inotrope Wirkung hat und Itraconazol wurde mit Berichten über dekompensierte Herzinsuffizienz in Zusammenhang gebracht. Da in Spontanberichten häufiger bei einer Gesamttagesdosis von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet wurde als bei niedrigeren Gesamttagesdosen, ist anzunehmen, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Höhe der verabreichten Gesamttagesdosis von Itraconazol ansteigen könnte.
Itraconazol sollte bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und solchen mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte nicht angewendet werden, es sei denn der Nutzen überwiegt eindeutig das Risiko. Bei der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung sollten Faktoren wie Schweregrad der Indikation, Dosierungsschema (z.B. Gesamttagesdosis) und individuelle Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz berücksichtigt werden. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie ischämische Herzerkrankungen und Herzklappenerkrankungen, schwere Lungenerkrankungen wie chronisch obstruktive Lungenerkrankungen sowie Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung vorsichtig erfolgen und die Patienten sollten über die Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz aufgeklärt und unter der Behandlung auf Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Sollte es unter der Behandlung zu derartigen Symptomen kommen, sollte Itraconazol abgesetzt werden.
Calciumkanal-Blocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Calciumkanal-Blockern hemmen. Deshalb sollte die gemeinsame Anwendung von Itraconazol und Calciumkanal-Blockern wegen des erhöhten Risikos für dekompensierte Herzinsuffizienz vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.5)
Hepatische Wirkungen
In sehr seltenen Fällen kam es unter der Anwendung von Itraconazol zu einer schwerwiegenden Hepatotoxizität, darunter einige Fälle eines tödlich verlaufenden akuten Leberversagens. Die meisten dieser Fälle betrafen Patienten, die eine vorbestehende Lebererkrankung aufwiesen, in einer systemischen Indikation behandelt wurden, relevante andere Erkrankungen hatten und/oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen. Einige Patienten wiesen keine ersichtlichen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden im ersten Behandlungsmonat beobachtet, manche davon einige in der ersten Woche. Bei Patienten, die Itraconazol erhalten, ist eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht zu ziehen. Die Patienten sollten darüber unterrichtet werden, Zeichen und Symptome, die auf eine Hepatitis hinweisen, wie Gelbsucht, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, abdominelle Schmerzen und Dunkelfärbung des Urins, sofort ihrem Arzt mitzuteilen. In diesen Fällen sollte die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden und eine Kontrolle der Leberfunktion erfolgen.
Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Es wird empfohlen, Patienten mit Leberinsuffizienz während der Einnahme von Itraconazol sorgfältig zu überwachen. Bei der Entscheidung über einen Therapiebeginn mit anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wird empfohlen, die verlängerte Eliminationshalbwertzeit von Itraconazol zu beachten, die in einer klinischen Studie mit oralen Einzeldosen von Itraconazol Kapseln bei Patienten mit Zirrhose beobachtet wurde.
Bei Patienten mit erhöhten oder auffälligen Leberenzymwerten oder aktiver
Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen es mit anderen Arzneimitteln zu einer hepatotoxischen Reaktion gekommen ist, wird von einer Behandlung mit Itraconazol dringend abgeraten, es sei denn, es liegt eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation vor, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. Bei Patienten mit vorbestehenden auffälligen Leberfunktionswerten sowie bei Patienten, bei denen mit anderen Arzneimitteln eine hepatotoxische Reaktion aufgetreten ist, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Verminderte Azidität des Magens
Die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol STADA Hartkapseln wird durch eine verminderte Azidität des Magens beeinträchtigt. Patienten mit einer erniedrigten Azidität des Magens, die entweder durch eine Erkrankung (z. B. Patienten mit Achlorhydrie) oder durch eine Begleitmedikation (z.B. Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion einnehmen) bedingt ist, sollten Itraconazol mit einem säurehaltigen Getränkt, wie ein nicht-diätetisches Cola-Getränk, einnehmen. Es wird empfohlen, dass Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion (z. B. Aluminiumhydroxid) zumindest 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Gabe von Itraconazol verabreicht werden. Die antifungale Aktivität sollte überwacht und die Itraconazol-Dosis bei Bedarf gesteigert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt. Die Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol bei älteren Patienten (> 65 Jahren) vor. Itraconazol STADA sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Es wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nierenoder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimitteltherapien zu berücksichtigen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein. Deshalb sollte dieses Arzneimittel dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden.
Hörverlust
Über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust wurde bei Patienten unter
Itraconazol-Behandlung berichtet. In einigen dieser Fälle wurde eine gleichzeitige Behandlung mit Chinidin durchgeführt, was kontraindiziert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung beendet wird, kann aber bei einigen Patienten bestehen bleiben.
Immunsupprimierte Patienten
Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Itraconazol kann bei einigen immungeschwächten Patienten (z.B. bei Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantationen) verringert sein.
Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird nicht empfohlen, Itraconazol STADA Hartkapseln zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.
AIDS-Patienten
Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (mit oder ohne Meningitis) behandelt wurden und die als rezidivgefährdet betrachtet werden, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.
Zystische Fibrose
Bei Patienten mit zystischer Fibrose wurde eine Schwankung der therapeutischen Breite bei einer Steady-State-Dosierung von 2,5 mg/kg Itraconazol oraler Lösung 2-mal täglich beobachtet. Steady-State Konzentrationen von über 250 ng/ml wurde bei ca. 50% der Subjekte über 16 Jahren erreicht, aber in keinem/keiner der Patienten unter 16 Jahren. Aufgrund der Schwankungen in der Bioverfügbarkeit, konnte keine Korrelation aus diesen Resultaten für Itraconazol-Kapseln gezogen werden. Wenn Patienten nicht auf Itraconazol-Kapseln reagieren, sollten sie zu einer alternativen Therapie wechseln.
Neuropathie
Sollte es zu einer Neuropathie kommen, die gegebenenfalls auf Itraconazol zurück zu führen ist, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
Kreuzresistenz
Wenn bei Candidosen der Verdacht besteht, dass sie durch Fluconazol-resistente Candida- Spezies hervorgerufen sind, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese Itraconazol-empfindlich sind, daher ist vor Beginn einer Itraconazol-Therapie ein Sensitivitätstest durchzuführen.
Wechsel zwischen Hartkapseln und oraler Lösung
Die Exposition (Bioverfügbarkeit) des Wirkstoffs in der oralen Lösung ist höher als in den Hartkapseln in derselben Dosis. Im Allgemeinen, wird ein Wechsel von denselben Dosen Itraconazol-Kapseln und Itraconazol oraler Lösung nicht empfohlen.
Wechselwirkungspotenzial
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Arzneimittel mit Itraconazol kann zu Änderungen der Wirksamkeit oder Sicherheit von Itraconazol und/oder mit dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel zu lebensbedrohlichen Nebenwirkungen und/oder plötzlichem Tod führen. Arzneimittel, welche bei gleichzeitiger Einnahme von Itraconazol kontraindiziert, nicht empfohlen sind oder nur mit Vorsicht angewendet werden sollte sind unter Abschnitt 4.3 und 4.5 angeführt.
Besondere Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Saccharose (Zucker). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.
Andere Substanzen, die entweder den gleichen metabolischen Weg nutzen oder die CYP3A4 Aktivität verändern, können die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen. In ähnlicher Weise kann Itraconazol die Pharmakokinetik anderer Substanzen beeinflussen, die ebenfalls diesen metabolischen Abbauweg haben. Itraconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor, ein P-Glykoprotein-Inhibitor
und ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP).
Itraconazol kann die Pharmakokinetik anderer Substanzen, die denselben metabolischen Weg oder denselben Proteintransporterweg nutzen, verändern.
Beispiele für Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Itraconazol beeinflussen können, sind in der nachstehenden Tabelle 1 nach Wirkstoffklasse aufgeführt. Beispiele für Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Itraconazol beeinflusst werden kann, sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt. Aufgrund der Anzahl der Wechselwirkungen sind die möglichen Veränderungen der Sicherheit oder Wirksamkeit der interagierenden Wirkstoffe nicht angegeben. Weitere Informationen sind der Fachinformationen des interagierenden
Arzneimittels zu entnehmen.
Die in diesen Tabellen genannten Wirkstoffe sind auf der Grundlage der beschriebenen Wechselwirkungen unter Berücksichtigung der Stärke des Konzentrationsanstiegs und des Sicherheitsprofils des wechselwirkenden
Wirkstoffs als kontraindiziert, nicht empfohlen oder als in Kombination mit Itraconazol mit Vorsicht anzuwenden angegeben (weitere Informationen siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4). Das Wechselwirkungspotential der aufgeführten Wirkstoffe wurde basierend auf pharmakokinetischen Studien mit Itraconazol beim Menschen und/oder pharmakokinetischen Studien mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) beim Menschen und/oder in-vitro-Daten bewertet:
„Kontraindiziert“: Der Wirkstoff darf unter keinen Umständen zusammen mit Itraconazol und auch nach Absetzen der Behandlung mit Itraconazol bis zu zwei Wochen lang nicht angewendet werden. „Nicht empfohlen“: Die Anwendung des Wirkstoffes sollte während und bis zu zwei Wochen lang nach Absetzen der Behandlung mit Itraconazol vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potenziell erhöhte Nebenwirkungsrisiko. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unumgänglich ist, wird eine klinische Überwachung auf Anzeichen oder Symptome verstärkter oder verlängerter Wirkungen oder Nebenwirkungen des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs empfohlen, und dessen Dosierung sollte nach Bedarf reduziert oder ausgesetzt werden. Gegebenenfalls empfiehlt es sich, die Plasmakonzentrationen des gleichzeitig angewendeten Wirkstoffs zu bestimmen. „Mit Vorsicht anwenden“: Bei gleichzeitiger Anwendung des Wirkstoffs mit Itraconazol wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung wird empfohlen, die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome verstärkter oder verlängerter Wirkungen oder Nebenwirkungen des interagierenden Wirkstoffs zu beobachten und dessen Dosierung nach Bedarf zu reduzieren oder zu unterbrechen. Gegebenenfalls empfiehlt es sich, die Plasmakonzentrationen des gleichzeitig angewendeten Wirkstoffs zu bestimmen.Die in diesen Tabellen aufgeführten Wechselwirkungen wurden in Studien charakterisiert, die mit empfohlenen Itraconazol-Dosen durchgeführt wurden. Der Grad der Wechselwirkung kann jedoch von der jeweils angewendeten Dosis von Itraconazol abhängen. Eine stärkere Wechselwirkung kann bei einer höheren Dosis oder bei einem kürzeren Dosierungsintervall auftreten. Bei einer Übertragung der Ergebnisse auf andere Dosierungsszenarien oder andere Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
Nach Beendigung der Behandlung fallen die Itraconazol-Plasmakonzentrationen je nach Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf eine nahezu nicht nachweisbare Konzentration ab. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder bei Patienten, die CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann der Rückgang der Plasmakonzentrationen noch langsamer vonstattengehen. Dies ist besonders dann relevant, wenn eine Therapie mit Arzneimitteln eingeleitet wird, deren Metabolismus durch Itraconazol beeinflusst wird (siehe
Abschnitt 5.2).
Tabelle 1: Beispiele für Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Itraconazol beeinflussen können, angegeben nach Wirkstoffklasse
| Arzneimittel (orale [p.o.] Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Itraconazol-Spiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; ; = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| Antibakterielle Wirkstoffe zur systemischen Anwendung; antimycobakterielle Wirkstoffe | ||
| Isoniazid | Isoniazid wurde zwar nicht direkt untersucht, bewirkt aber wahrscheinlich eine Verringerung der Itraconazol-Konzentrationen. | Nicht empfohlen |
| 600 mg Rifampicin p.o. q.d. | Itraconazol AUC j | Nicht empfohlen |
| 300 mg Rifbutin p.o. q.d. | Itraconazol Cmax j 71 %, AUC j 74 % | Nicht empfohlen |
| 500 mg Ciprofloxacin p.o. b.i.d. | Itraconazol Cmax T 53 %, AUC T 82 % | Mit Vorsicht anwenden |
| 1g Erythromycin | Itraconazol Cmax T 44 %, AUC T 36 % | Mit Vorsicht anwenden |
| 500 mg Clarithromycin p.o. b.i.d. | Itraconazol Cmax T 90 %, AUC T 92 % | Mit Vorsicht anwenden |
| Antikonvulsiva | ||
| Carbamazepin, Phenobarbital | Diese Wirkstoffe wurden zwar nicht direkt untersucht, bewirken aber wahrscheinlich eine Verringerung der Itraconazol-Konzentrationen. | Nicht empfohlen |
| 300 mg Phenytoin p.o. q.d. | Itraconazole Cmax j 83 %, AUC j 93 %, Hydroxyitraconazole Cmax j 84 %, AUC j 95 % | Nicht empfohlen |
| Antineoplastische Wirkstoffe | ||
| Idelalisib | Idelalisib wurde zwar nicht direkt untersucht, bewirkt aber wahrscheinlich eine Erhöhung der Itraconazol-Konzentrationen. | Mit Vorsicht anwenden |
| Virustatika zur systemischen Anwendung | ||
| Ombitasvir/Paritaprevir/ Ritonavir (mit oder ohne Dasabuvir) | Diese Wirkstoffe wurden zwar nicht direkt untersucht, bewirken aber voraussichtlich eine Erhöhung der Itraconazol-Konzentrationen. | Kontraindiziert |
| 600 mg Efavirenz | Itraconazol Cmax j 37 %, AUC j 39 %, Hydroxyitraconazol Cmax j 35 %, AUC j 37 % | Nicht empfohlen |
| Arzneimittel (orale [p.o.] Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Itraconazol-Spiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; ; = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| 200 mg Nevirapin p.o. q.d. | Itraconazol Cmax j 38 %, AUC j 62 % | Nicht empfohlen |
| Cobicistat, Darunavir (geboostert), Elvitegravir (mit Ritonavir-geboostert), Fosamprenavir (mit Ritonavir-geboostert), Ritonavir, Saquinavir (mit Ritonavir-geboostert) | Diese Wirkstoffe wurden zwar nicht direkt untersucht, bewirken aber voraussichtlich eine Erhöhung der Itraconazol-Konzentrationen. | Mit Vorsicht anwenden |
| 800 mg Indinavir p.o. t.i.d. | Itraconazol-Konzentration $ | Mit Vorsicht anwenden |
| Kalziumkanalblocker | ||
| Diltiazem | Diltiazem wurde zwar nicht direkt untersucht, bewirkt aber wahrscheinlich eine Erhöhung der Itraconazol-Konzentration. | Mit Vorsicht anwenden |
| Wirkstoffe gegen säurebedingte Beschwerden | ||
| Antazida (Aluminium, Kalzium-, Magnesium- oder Natriumbicarbonat), H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Cimetidin, Ranitidin),Pro-tonenpumpenhemmer (z. B. Lansoprazol, Omeprazol, Rabeprazol) | Itraconazol Cmax 1, AUC 1 | Mit Vorsicht anwenden |
| Respiratorisches System: Andere Präparate für das respiratorische System | ||
| 200/250 mg Lumacaftor/Ivacaftor p.o. b.i.d. | Itraconazol Konzentration 1 | Nicht empfohlen |
| Verschiedene | ||
| Johanniskraut (Hypericum perforatum ) | Johanniskraut wurde zwar nicht direkt untersucht, bewirkt aber wahrscheinlich eine Verringerung der Itraconazol-Konzentration. | Nicht empfohlen |
Tabelle 2 Beispiele für Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Itraconazol beeinflusst werden kann, angegeben nach Wirkstoffklasse
| Arzneimittel (p.o. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Wirkstoffspiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; j = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| Analgetika; Anästhetika | ||
| Ergotalkaloide (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Kontrindiziert |
| Eletriptan, Fentanyl | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Nicht empfohlen |
| Alfentanil, Buprenorphin (i.v. und sublingual), Cannabinoide, Methadon, Sufentanil | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Mit Vorsicht anwenden |
| 10 mg Oxycodon p.o. | Oxycodon p.o.: Cmax $ 45 %, AUC f 2.4-fold | Mit Vorsicht anwenden |
| 0.1 mg/kg Oxycodon i.v. | Oxycodon i.v.: AUCf 51 % | Mit Vorsicht anwenden |
| Antibakterielle Wirkstoffe zur systemischen Anwendung; antimykobakterielle Wirkstoffe; Antimykotika zur systemischen Anwendung | ||
| Isavuconazol | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Isavuconazol-Konzentration. | Kontraindiziert |
| Bedaquilin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Bedaquilin-Konzentration. | Nicht empfohlen |
| 300 mg Rifabutin p.o. q.d. | Rifabutin Konzentration $ (Ausmaß ist nicht bekannt) | Nicht empfohlen |
| 500 mg Clarithromycin p.o. b.i.d. | Clarithromycin Konzentration $ | Mit Vorsicht anwenden |
| Delamanid | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Delamanid-Konzentration. | Mit Vorsicht anwenden |
| Antikonvulsiva | ||
| Carbamazepin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch | Nicht empfohlen |
| Arzneimittel (p.o. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Wirkstoffspiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; j = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| eine Erhöhung der CarbamazepinKonzentration. | ||
| Antiphlogistika und Antirheumatika | ||
| 15 mg Meloxicam | Meloxicam Cmax ; 64 %, AUC ; 37 % | Mit Vorsicht anwenden |
| Anthelmintika; Antiprotozoika | ||
| Halofantrin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Halofantrin-Konzentration. | Kontraindiziert |
| Artemether-Lumefantrin, Praziquantel | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Mit Vorsicht anwenden |
| 300 mg Chinin | Chinin Cmax ^, AUC $ 96 % | Mit Vorsicht anwenden |
| Antihistaminika zur systemischen Anwendung | ||
| Astemizol, Mizolastin, Terfenadin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Kontraindiziert |
| 20 mg Ebastin | Ebastin Cmax $ 2,5-fach, AUC $ 6,2-fach Carabastin Cmax ^, AUC $ 3,1-fach | Nicht empfohlen |
| Bilastin, Rupatadin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Mit Vorsicht anwenden |
| Antineoplastische Wirkstoffe | ||
| Irinotecan | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen von Irinotecan und seines aktiven Metaboliten. | Kontraindiziert |
| Axitinib,Bosutinib, Cabazitaxel, Cabozantinib, Ceritinib, Crizotinib, Dabrafenib, Dasatinib, Docetaxel, | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe, außer von Cabazitaxel | Not recommended |
| Arzneimittel (p.o. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Wirkstoffspiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; j = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| Everolimus, Ibrutinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Regorafenib, Sunitinib, Temsirolimus, Trabectedin, Trastuzumab-Emtansin, Vinca alkaloide (e.g., Vinflunin, Vinorelbin) | und Regorafenib. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Cabazitaxel-Exposition, jedoch eine hohe Variabilität der Ergebnisse beobachtet. Die Regorafenib-AUC wird sich voraussichtlich verringern (durch Schätzung der aktiven Einheit) | |
| 10 mg Cobimetinib | Cobimetinib Cmax $ 3,2-fach, AUC f 6,7-fach | Nicht empfohlen |
| 100 mg Olaparib | Olaparib Cmax f 40 %, AUC f 2,7-fach | Nicht empfohlen |
| Alitretinoin (oral), Bortezomib, Brentuximabvedotin, Erlotinib, Idelalisib, Imatinib, Nintedanib, Panobinostat, Ponatinib, Ruxolitinib, Sonidegib, | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Mit Vorsicht anwenden |
| 1mg/kg Busulfan 1 mg/kg q.6.h. | Busulfan Cmax f, AUC f | Mit Vorsicht anwenden |
| 250 mg Gefitinib | Gefitinib 250 mg Cmax f, AUC f 78 % | Mit Vorsicht anwenden |
| Antithrombotika | ||
| Dabigatran, Ticagrelor | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Kontraindiziert |
| Apixaban, Rivaroxaban, Vorapaxar | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Nicht empfohlen |
| Cilostazol, Cumarine (z.B., Warfarin) | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Mit Vorsicht anwenden |
| Virustatika zur systemischen Anwendung | ||
| Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (mit oder ohne Dasabuvir) | Itraconazol kann die Paritaprevir-Konzentrationen erhöhen. | Kontraindiziert |
| Elbasvir/Grazoprevir, Simeprevir, Tenofoviralefenamidfumarat (TAF), | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen | Nicht empfohlen |
| Arzneimittel (p.o. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Wirkstoffspiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; j = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) | dieser Wirkstoffe. | |
| Cobicistat, Elvitegravir (mit Ritonavir geboostert), Glecaprevir/Pibrentasvir, Maraviroc, Ritonavir, Saquinavir | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Mit Vorsicht anwenden |
| 800 mg Indinavir p.o. t.i.d. | Indinavir Cmax ^, AUC $ | Mit Vorsicht anwenden |
| Herz-Kreislauf-System (Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken; Antihypertensiva; Betablocker; Kalziumkanalblocker; Herztherapie; Diuretika) | ||
| Bepridil, Disopyramid, Dofetilid, Dronedaron, Eplerenon, Ivabradin, Lercanidipin, Nisoldipin, Ranolazin, Sildenafil (pulmonale Hypertension) | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Kontraindiziert |
| 150 mg Aliskiren | Aliskiren Cmax T 5,8-fach, AUC T 6,5-fach | Kontraindiziert |
| 100 mg Chinidin | Chinidin Cmax T 59 %, AUC T 2,4-fach | Kontraindiziert |
| 5 mg Felodipin | Felodipin Cmax T 7,8-fach, AUC T 6,3-fach | Nicht empfohlen |
| Riociguat, Tadalafil (pulmonale Hypertension) | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Nicht empfohlen |
| Bosentan, Diltiazem, Guanfacin, andere Dihydropyridine (z.B. Amlodipin, Isradipin, Nifedipin, Nimodipin), Verapamil | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Bosentan-Konzentration. | Mit Vorsicht anwenden |
| 0,5 mg Digoxin | Digoxin Cmax T 34 %, AUC T 68 % | Mit Vorsicht anwenden |
| 30 mg Nadolol | Nadolol Cmax T 4,7-fach, AUC T 2,2-fach | Mit Vorsicht anwenden |
| Kortikosteroide zur systemischen Anwendung; Wirkstoffe gegen obstruktive Atemwegserkrankungen | ||
| Ciclesonid, Salmeterol | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen von Salmeterol und des aktiven Metaboliten von Ciclesonid. | Nicht empfohlen |
| 1 mg Budesonid INH 1 mg als | Budesonid INH Cmax T 65 %, AUC | Mit Vorsicht |
| Arzneimittel (p.o. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Wirkstoffspiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; j = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| Einzeldosis | f 4,2-fach; Budesonid (andere Formulierungen) Konzentration f | anwenden |
| 5 mg Dexamethason i.v. 4,5 mg Dexamethason p.o. | Dexamethason i.v.: Cmax ^, AUC f 3,3-fach Dexamethason i.v.: Cmax f 69 %, AUC f 3,7-fach | Mit Vorsicht anwenden |
| 1 mg Fluticason INH b.i.d. | Fluticason INH Konzentration f | Mit Vorsicht anwenden |
| 16 mg Methylprednisolon | Methylprednisolon p.o. Cmax f 92 %, AUC f 3,9-fach Methylprednisolon i.v. AUC f 2,6-fach | Mit Vorsicht anwenden |
| Fluticason nasal | Es wurde zwar nicht direct untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentration von nasal angewendetem Fluticason. | Mit Vorsicht anwenden |
| Bei Diabetes angewendete Wirkstoffe | ||
| 0,25 mg Repaglinid | Repaglinid Cmax f 47 %, AUC f 41 % | Mit Vorsicht anwenden |
| Saxagliptin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Saxagliptin-Konzentration. | Mit Vorsicht anwenden |
| Gastrointestinale Wirkstoffe, einschließlich Antidiarrhoika, intestinaler Antiphlogistika/Antiinfektiva; Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit; Arzneimittel gegen Obstipation; Arzneimittel gegen gastrointestinale Funktionsstörungen | ||
| Cisaprid, Naloxegol | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Kontraindiziert |
| 20 mg Domperidon | Domperidon Cmax f 2,7-fach, AUC f 3,2-fach | Kontraindiziert |
| Aprepitant, Loperamid, Netupitant | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Aprepitant-Konzentration. | Mit Vorsicht anwenden |
| Immunsuppressiva | ||
| Arzneimittel (p.o. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Wirkstoffspiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; j = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| Sirolimus (Rapamycin) | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Sirolimus Konzentration. | Nicht empfohlen |
| Cyclosporin, Tacrolimus | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Cyclosporin-Konzentration. | Mit Vorsicht anwenden |
| 0.03 mg/kg Tacrolimus i.v. q.d. | Tacrolimus i.v. Konzentration $ | Mit Vorsicht anwenden |
| Lipidmodifizierende Mittel | ||
| Lomitapid | Es wurde zwar nicht direct untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Lomitapid-Konzentration. | Kontraindiziert |
| 40 mg Lovastatin | Lovastatin Cmax $ 14,5->20-fach, AUC $ >14,8 ->20-fach Lovastatin-Säure Cmax $ 11.5–13-fach, AUC $ 15.4–20-fach | Kontraindiziert |
| 40 mg Simvastatin | Simvastatin-Säure Cmax $ 17-fach, AUC $ 19-fach | Kontraindiziert |
| Atorvastatin | Atorvastatin -Säure: Cmax ^ to $ 2,5-fach, AUC $ 40 % to 3-fach | Nicht empfohlen |
| Psychoanaleptika; Psycholeptika (z. B. Antipsychotika, Anxiolytika und Hypnotika) | ||
| Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Kontraindiziert |
| 7,5 mg Midazolam (oral) | Midazolam (oral) Cmax $ 2,5 to 3,4-fach, AUC $ 6,6 to 10,8-fach | Kontraindiziert |
| 0.25 mg Triazolam | Triazolam Cmax $, AUC $ | Kontraindiziert |
| 0.8 mg Alprazolam | Alprazolam Cmax ^, AUC $ 2,8-fach | Mit Vorsicht anwenden |
| 3 mg Aripiprazol | Aripiprazole Cm,„ $ 19 %, AUC $ 48 % | Mit Vorsicht anwenden |
| 0.5 mg Brotizolam | Brotizolam Cmax ^, AUC $ 2,6-fach | Mit Vorsicht |
| Arzneimittel (p.o. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Wirkstoffspiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; j = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| anwenden | ||
| 10 mg Buspiron | Buspiron Cmax $ 13,4-fach, AUC f 19,2-fach | Mit Vorsicht anwenden |
| 7,5 mg Midazolam (i.v.) | 7,5 mg Midazolam (i.v.): Konzentration $; Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentration von Midazolam nach oromukosaler Gabe. | Mit Vorsicht anwenden |
| 2–8 mg Risperidon q.d. | Konzentration von Risperidon und seines aktiven Metaboliten f | Mit Vorsicht anwenden |
| 7,5 mg Zopiclon | Zopiclon Cmax f 30 %, AUC f 70 % | Mit Vorsicht anwenden |
| Cariprazin, Galantamin, Haloperidol, Reboxetin, Venlafaxin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Mit Vorsicht anwenden |
| Respiratorisches System: Andere Präparate für das respiratorische System | ||
| 200/250 mg Lumacaftor/Ivacaftor p.o. b.i.d. | Ivacaftor Cmax $ 3,6-fach, AUC $ 4,3-fach Lumacaftor C max ^, AUC ^ | Nicht empfohlen |
| Ivacaftor | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Ivacaftor-Konzentration. | Mit Vorsicht anwenden |
| Geschlechtshormone und Modulatoren des Genitalsystems; andere in der Gynäkologie eingesetzte Wirkstoffe | ||
| Cabergolin, Dienogest, Ulipristal | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Mit Vorsicht anwenden |
| Urologika | ||
| Avanafil, Dapoxetin, Darifenacin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Kontraindiziert |
| Fesoterodin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen des aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethyltolterodin. | Mittelstark oder stark beeinträchtigte Nierenoder Leberfunktion: Kontraindiziert |
| Arzneimittel (p.o. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Wirkstoffspiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; j = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| Leicht beeinträchtigte Nieren- oder Leberfunktion: Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden Normale Nierenfunktion oder beeinträchtigte Leberfunktion: Mit Vorsicht anwenden, wobei die Fesoterodin- Dosis maximal 4 mg betragen sollte. | ||
| Solifenacin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Solifenacin-Konzentration. | Stark beeinträchtigte Nierenfunktion: Kontraindiziert Mittelstark oder stark beeinträchtigte Leberfunktion: Kontraindiziert Bei allen anderen Patienten mit Vorsicht anwenden, wobei die Solifenacin-Dosis maximal 5 mg betragen sollte. |
| Vardenafil | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Vardenafil-Konzentration. | Kontraindiziert bei Patienten über 75 Jahren; andernfalls nicht empfohlen. |
| Alfuzosin, Silodosin, Tadalafil (erektile Dysfunktion und benigne Prostatahyperplasie), Tamsulosin, Tolterodin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Nicht empfohlen |
| Dutasterid, Imidafenacin, Sildenafil (erektile Dysfunction) | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Konzentrationen dieser Wirkstoffe. | Mit Vorsicht anwenden |
| Arzneimittel (p.o. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Wirkstoffspiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; j = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| 5 mg Oxybutynin | Oxybutynin Cmax $ 2-fach, AUC $ 2-fach N-Desethyloxybutynin Cmax ^, AUC ^ Nach transdermaler Gabe: Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Oxybutynin-Konzentration nach transdermaler Gabe. | Mit Vorsicht anwenden |
| Verschiedene Wirkstoffe und andere Substanzen | ||
| Colchicin | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Colchicin-Konzentration. | Kontraindiziert bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion. Wird bei anderen Patienten nicht empfohlen. |
| Eliglustat | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, voraussichtlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Eliglustat-Konzentration. | Kontraindiziert bei langsamen Metabolisierern (PM) von CYP2D6-Substraten. Kontraindiziert bei intermediären Metabolisierern (IM) oder schnellen Metabolisierern (EM) von CYP2D6-Substraten, die einen starken oder mittelstarken CYP2D6– Inhibitor einnehmen. Bei IMs und EMs von CYP2D6-Substraten mit Vorsicht anwenden. Bei EMs von CYP2D6-Substraten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion sollte eine Eliglustat-Dosis von 84 mg/Tag erwogen werden. |
| Arzneimittel (p.o. Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Klasse | Erwartete/mögliche Auswirkung auf den Wirkstoffspiegel (f = Zunahme; ^ = keine Veränderung; j = Abnahme) | Klinische Anmerkung (siehe vorstehende Angaben für zusätzliche Informationen sowie die Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| Cinacalcet | Es wurde zwar nicht direkt untersucht, wahrscheinlich bewirkt Itraconazol jedoch eine Erhöhung der Cinacalcet-Konzentration. | Mit Vorsicht anwenden |
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter, die Itraconazol-Kapseln einnehmen, sollten sicherheitshalber Empfängnisverhütungsmethoden anwenden. Die wirksame Empfängnisverhütung sollte bis zum Eintreten der Menstruation nach Beendigung der Itraconazol-Therapie fortgesetzt werden.
Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft darf Itraconazol nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, in denen der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko einer Schädigung des Fetus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).
In tierexperimentellen Studien zeigte Itraconazol eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Über die Anwendung von Itraconazol während der Schwangerschaft liegen nur in begrenztem Umfang Informationen vor. In Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Fälle von angeborenen Missbildungen berichtet. Dazu gehörten Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltraktes, des kardiovaskulären Systems und des Auges sowie chromosomale und multiple Missbildungen. Ein kausaler Zusammenhang mit Itraconazol wurde bisher nicht nachgewiesen werden.
Epidemiologische Daten hinsichtlich einer Itraconazol-Exposition während des ersten Schwangerschaftstrimesters – größtenteils von Patientinnen, die kurzzeitig wegen einer Vulvovaginalcandidose behandelt wurden – zeigten gegenüber einer Kontrollgruppe, die keine bekannten Teratogene erhielt, kein erhöhtes Risiko für Missbildungen. In einem Ratten-Modell wurde gezeigt, dass Itraconazol die Plazentaschranke passiert.
Stillzeit
Itraconazol wird nur in sehr geringen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Daher sollte der zu erwartende Nutzen einer Behandlung mit Itraconazol gegen das potenzielle Risiko des Stillens sorgfältig abgewogen werden. Im Zweifelsfall sollte nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sollte die Möglichkeit von Nebenwirkungen wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die in manchen Fällen auftreten können, berücksichtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unter der Behandlung mit Itraconazol-Kapseln am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder anhand von Spontanberichten identifiziert wurden, waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwere allergische Reaktionen, Herzversagen/kongestive
Herzinsuffizienz/Lungenödem, Pankreatitis, schwere Hepatotoxizität (einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang) und schwere Hautreaktionen.
Hinsichtlich Häufigkeiten und anderer beobachteter Nebenwirkungen siehe den Unterabschnitt Tabellarische Liste der Nebenwirkungen. Für zusätzliche Informationen zu anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle stammen aus offenen und doppelblinden klinischen Studien mit Itraconazol Kapseln, in denen 8.499 Patienten gegen Dermato- oder Onychomykosen behandelt wurden, sowie aus Spontanberichten.
Die Tabelle stellt Nebenwirkungen nach Systemorganklassen dar. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit entsprechend folgender Konvention angegeben:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar)
| Nebenwirkungen | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| gelegentlich | Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| selten | Leukopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| gelegentlich | Hypersensitivität* |
| selten | Serumkrankheit, angioneurotisches Ödem, anaphylaktische Reaktion |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| selten | Hypertriglyceridämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| häufig | Kopfschmerzen |
| selten | Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie |
| nicht bekannt | Tremor |
| Augenerkrankungen | |
| selten | Sehstörungen (einschließlich Verschwommensehen und Diplopie) |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
| selten | vorübergehender oder dauerhafter Hörverlust*, Tinnitus |
| Herzerkrankungen | |
| selten | kongestive Herzinsuffizienz* |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| selten | Dyspnoe |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| häufig | Bauchschmerzen, Übelkeit |
| gelegentlich | Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie, Blähungen |
| selten | Pankreatitis |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| gelegentlich | anomale Leberfunktion |
| selten | schwere Hepatotoxizität (einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang)*, Hyperbilirubinämie |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| gelegentlich | Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus |
| selten | toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, leukozytoklastische Vaskulitis, Alopezie, Photosensitivität |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| selten | Pollakisurie |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
| gelegentlich | Menstruationsstörungen |
| selten | erektile Dysfunktion |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| selten | Ödem |
| Untersuchungen | |
| selten | erhöhte Kreatinin-Phosphokinase |
*siehe Abschnitt 4.4
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die folgende Liste enthält weitere mit Itraconazol assoziierte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen und Itraconazol Infusionslösung berichtet wurden, mit Ausnahme der Nebenwirkung „Entzündung an der Injektionsstelle“, die für die intravenöse Art der Anwendung spezifisch ist.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Granulozytopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie
Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheitszustand
Erkrankungen des Nervensystems: Periphere Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4), Schwindel, Somnolenz
Herzerkrankungen: Herzversagen, linksventrikuläre Insuffizienz, Tachykardie Gefäßerkrankungen: Hypertonie, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Lungenödem, Dysphonie, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Gastrointestinale Störung
Leber- und Gallenerkrankungen: Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4), Hepatitis, Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Erythematöser
Hautausschlag, Hyperhidrose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: eingeschränkte Nierenfunktion, Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Schmerzen, Fatigue, Schüttelfrost
Untersuchungen: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Lactatdehydrogenase im Blut, erhöhte Blutharnstoffwerte, erhöhte GammaGlutamyltransferase, erhöhte Leberenzymwerte, auffällige Harnanalyse
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Itraconazol Kapseln wurde anhand von 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren, die an 14 klinischen Studien (4 doppelblinde, placebokontrollierte Studien, 9 offene Studien und 1 Studie mit einer offenen Phase gefolgt von einer doppelblinden Phase) teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten mindestens eine Dosis Itraconazol Kapseln zur Behandlung von Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten. Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten Kopfschmerzen (3,0%), Erbrechen (3,0%), Abdominalschmerz (2,4%), Diarrhö (2,4%), anomale Leberfunktion (1,2%), Hypotonie (1,2%), Übelkeit (1,2%) und Urtikaria (1,2%). Die Ausprägung der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome und Anzeichen
Im Allgemeinen stimmen die unerwünschten Ereignisse, über die bei einer Überdosierung berichtet wurde, mit den in dieser Itraconazol Fachinformation bereits genannten Nebenwirkungen überein (siehe Abschnitt 4.8).
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Es empfiehlt sich, eine Giftnotrufzentrale zu kontaktieren, um die neuesten Empfehlungen für die Behandlung einer Überdosierung zu erfahren.
Itraconazol ist nicht dialysierbar.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate
ATC-Code: J02A C02
Einige Candida Spezies sind gegenüber Itraconazol resistent, besonders weitverbreitet ist eine erhöhte Resistenz gegenüber Candida krusei , Candida glabrata und Candida guilliermondii. Itraconazol sollte für diese Spezies nur nach einer vorherigen Resistenz-Testung angewendet werden.
In-vitro -Studien zeigten, dass Itraconazol die Ergosterol-Synthese in Pilzzellen reduziert. Ergosterol ist ein lebenswichtiger Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Eine Reduktion seiner Synthese hat letztendlich eine antimykotische Wirkung.
In-vitro-Studien zeigten, dass Intraconazol das Wachstum eines breiten Spektrums humanpathogener Pilze in Konzentrationen, die für gewöhnlich in einer Konzentration von < 1 pg/ml liegen, hemmt. Diese schließen ein:
Candida spp. (inkl. Candida albicans , Candida tropicalis , Candida parapsilosis and Candida dubliniensis ), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis , Cladosporium spp., Coccidioides immitis , Cryptococcus neoformans , Geotrichum spp., Histoplasma spp., including H. capsulatum , Paracoccidioides brasiliensis , Penicillium marneffei , Sporothrix schenckii und Trichosporon spp.
Itraconazol hemmt in vitro das Wachstum ebenfalls von: Epidermophyton floccosum , Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii , Trichophyton spp. und anderen Pilzen und Hefepilzen.
Der Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ist noch nicht geklärt.
Die Grenzwerte für die Empfindlichkeit für Itraconazole wurden bisher nur durch das Institut für Klinik- und Labor-Standards (CLSI) von Candida spp., für oberflächliche mykotische Infektionen (CLSI M27-A2), bestimmt. Die Grenzwerte für die Empfindlichkeit (CLS) sind: Sensibel < 0.125 pg/ml;
Sensibel, dosisabhängig 0.25–0.5 pg/ml and resistent > 1 pg/ml. Anwendbare Grenzwerte für die Empfindlichkeit für fadenförmige Pilze wurden vom CLSI nicht etabliert.
Die MHK-Grenzwerte sind diejenigen des “European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)” für Aspergillus flavus , A. fumigatus , A. nidulans and A. terreus : Sensibel < 1 mg/l, Resistent > 2 mg/l. Grenzwerte für die Empfindlichkeit für Itraconazol und Candida spp. wurden bisher nicht durch die EUCAST bestimmt.
Die wichtigsten Pilzarten, die nicht durch Itraconazol gehemmt werden, sind Zygomyzeten (z.B. Rhizopus spp.; Rhizomucor spp.; Mucor spp. und Absidia
spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. und Scopulariopsis spp..
Die Resistenz von Pilzen gegenüber Azolen scheint sich nur langsam auszubilden und ist häufig das Ergebnis verschiedener genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen wurden beschrieben:
Überexpression von ERG11, dem Gen, das für die 14-alpha-Demethylase (das Zielenzym) kodiert. Punktmutationen in ERG11, die zu einer verminderten Affinität der 14-alpha-Demethylase für Itraconazol führen. Drug-Transporter Überexpression, die zu gesteigertem Ausströmen von Itraconazol aus den Pilzzellen führt (d.h. Itraconazol von seinem Zielmolekül entfernt). Kreuzresistenz. Kreuzresistenzen zwischen Vertretern der Azolklasse wurden bei Candida Spezies beobachtet, obwohl die Resistenz gegenüber einem Vertreter der Klasse nicht notwendigerweise eine Resistenz auf andere Azole überträgt.5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine pharmakokinetische Merkmale
Die maximalen Itraconazol-Plasmaspiegel werden innerhalb von 2–5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. In Konsequenz einer nicht-linearen Pharmakokinetik akkumuliert Itraconazol im Plasma bei Mehrfachgabe. Im Allgemeinen werden Steady-state Konzentrationen innerhalb von rund 15 Tagen erreicht, wobei die Cmax-Werte nach 100 mg 1 x/Tag 0,5 pg/ml, nach 200 mg 1 x/Tag 1,1 pg/ml und nach 200 mg 2 x/Tag 2,0 pg/ml erreichen. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol variiert im Allgemeinen zwischen 16 und 28 Stunden nach Einzelgabe und steigert sich auf 34 bis 42 Stunden bei wiederholter Gabe. Wird die Behandlung beendet, sinken die Plasmakonzentrationen von Itraconazol innerhalb von 7 bis 14 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze ab, dies in Abhängigkeit von Dosierung und Dauer der Behandlung. Die mittlere Itraconazol-Plasma-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 278 ml/Min. Aufgrund eines gesättigten hepatischen Metabolismus fällt die Itraconazol-Clearance bei höherer Dosierung.
Resorption
Nach oraler Einnahme wird Itraconazol rasch vom Organismus aufgenommen. Die maximalen Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs werden in einem Zeitraum von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme einer Kapsel erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol liegt bei 55 %. Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn Itraconazol direkt nach einer vollständigen Mahlzeit eingenommen wird.
Die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol-Kapseln ist bei Patienten mit erniedrigter Azidität des Magens beeinträchtigt, wie z. B. bei Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion einnehmen (wie z. B. H2 Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeninhibitoren) oder bei Patienten mit Achlorhydrie verursacht durch bestimmte Erkrankungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Resorption von Itraconazol kann bei Patienten durch Nüchterneinnahme gesteigert werden, wenn Itraconazol-Kapseln mit einem säurehaltigen Getränk, wie ein nicht-diätetisches Cola-Getränk, eingenommen werden. Als
Itraconazol-Kapseln als 200 mg Einzelgabe nüchtern mit einer nichtdiätetischen Cola nach Ranitidin-Vorbehandlung (einem H2 Rezeptorantagonisten) eingenommen wurden, war die Itraconazol Resorption vergleichbar mit der Resorption bei der alleinigen Einnahme von Itraconazol-Kapseln.
Die Itraconazol Exposition ist bei der Kapselformulierung niedriger als bei der Lösung zum Einnehmen, wenn die gleiche Dosierung des Arzneistoffes gegeben wird.
Verteilung
Itraconazol wird zu 99,8 % an Plasmaproteine gebunden, insbesondere an Plasma-Albumin (99,6 % beim Hydroxy-Metaboliten). Itraconazol hat auch eine deutliche Affinität für Lipide.
Nur 0,2 % des Wirkstoffs sind frei im Plasma vorhanden. Itraconazol hat im Körper ein großes Verteilungsvolumen von > 700 l, was auf eine extensive Verteilung auf die Körpergewebe hinweist: die in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln festgestellten Konzentrationen waren 2– bis 3-mal höher als die entsprechenden Plasmakonzentrationen und die Aufnahme in keratinöses Gewebe, besonders in die Haut, bis zu viermal höher. Die Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit sind um einiges niedriger als im Plasma, aber die Wirksamkeit gegenüber Infektionen in der Zerebrospinalflüssigkeit konnte gezeigt werden.
Biotransformation
Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche Enzym bei der Metabolisierung von Itraconazol ist. Der Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, welcher invitro eine mit Itraconazol vergleichbare antimykotische Aktivität besitzt. Die Talplasmakonzentrationen des Metaboliten sind ungefähr zweimal höher als die von Itraconazol.
Elimination
Itraconazol wird hauptsächlich als inaktive Metaboliten über den Urin (35%) und mit den Fäzes (54%) innerhalb einer Woche nach Gabe einer Dosis der oralen itraconazolhaltigen Lösung ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und dem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. Bezogen auf eine orale, radioaktiv markierte Dosis variiert die fäkale Ausscheidung der unveränderten Substanz zwischen 3 und 18% der Dosis.
Da die Umverteilung von Itraconazol, die aus keratinhältigen Geweben erfolgt, vernachlässigbar erscheint, kann davon ausgegangen werden, dass die Elimination von Itraconazol aus diesen Geweben über die epidermale Regeneration erfolgt. Während nach Beendigung der Therapie Itraconazol innerhalb von 7 Tagen nicht mehr im Plasma nachgewiesen werden kann, bleiben therapeutische Spiegel in der Haut über 2 – 4 Wochen nach einer 4wöchigen Behandlung erhalten. Im Nagel können Itraconazolspiegel bereits innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn nachgewiesen werden; nach Beendigung einer 3-monatigen Therapie sind therapeutische Spiegel noch mindestens 6 Monate im Nagel nachweisbar.
Eingeschränkte Leberfunktion
Itraconazol wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Eine pharmakokinetische Studie wurde an 6 gesunden Probanden und 12 zirrhotischen Patienten durchgeführt, in der eine 100-mg-Einzeldosis Itraconazol in Form einer Kapsel gegeben wurde. Bei den zirrhotischen Patienten wurde im Vergleich zu den gesunden Probanden eine statistisch signifikante Reduktion der mittleren Cmax (47 %) und ein zweifacher Anstieg der Eliminationshalbwertszeit (37 ± 17 versus 16 ± 5 Stunden) von Itraconazol beobachtet. Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC, war jedoch bei zirrhotischen Patienten und gesunden Probanden gleich. Für die Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose sind keine Daten verfügbar (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur begrenzt Daten vor. Eine pharmakokinetische Studie, in der eine 200 mg Einzeldosis Itraconazol (4 Kapseln zu 50 mg) gegeben wurde, wurde bei drei Patientengruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Urämie: n = 7; Hämodialyse: n = 7 und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse: n = 5) durchgeführt. Bei den urämischen Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 13 ml/min x 1,73 m2 war die Exposition, gemessen an der AUC, im Vergleich zu Patienten mit normalen Parametern geringfügig reduziert. Diese Studie zeigte keinen signifikanten Effekt der Hämodialyse oder der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse auf die Pharmakokinetik von Itraconazol (Tmax, Cmax und AUC0–8h). Die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven zeigten in allen drei Gruppen eine große interindividuelle Variabilität.
Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die durchschnittlichen terminalen Halbwertszeiten von Itraconazol bei Patienten mit leichter (in dieser Studie definiert als CrCl 50–79 ml/min), mäßiger (in dieser Studie definiert als CrCl 2049 ml/min) und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (in dieser Studie definiert als CrCl < 20 ml/min) vergleichbar mit jenen von gesunden Probanden (mittlerer Bereich von 42–49 Stunden versus 48 Stunden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. gesunden Probanden). Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC war bei Patienten mit mäßiger und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion um ungefähr 30% bzw. 40% vermindert verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Es sind keine Daten bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar. Eine Dialyse hat keine Auswirkung auf die Halbwertszeit oder die Clearance von Itraconazol oder Hydroxy-Itraconazol (siehe Abschnitte 4.2).
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzt Daten vor.
Klinische pharmakokinetische Studien mit Kindern und Jugendlichen zwischen 5 Monaten und 17 Jahren wurden mit Itraconazol Kapseln, Lösung zum Einnehmen und intravenöser Formulierung durchgeführt. Die individuelle Dosierung der Kapsel und der oralen Lösung variiert zwischen 1,5 und 12,5 mg/kg KG/Tag, einmal oder zweimal täglich angewendet. Die intravenöse Formulierung wurde entweder als 2,5 mg/kg KG Einzelinfusion oder als 2,5 mg/kg KG-Infusion, einmal oder zweimal täglich angewendet. Bei gleicher täglicher Dosis
waren bei zweimal täglicher Dosierung verglichen mit einmal täglicher Dosierung die Spitzen und Talkonzentrationen mit denen der Erwachsenen bei einmal täglicher Dosierung vergleichbar. Es wurde keine signifikante Altersabhängigkeit für die Itraconazol AUC sowie die gesamte Körperclearance beobachtet, wohingegen schwache Assoziation zwischen Alter und Itraconazol Verteilungsvolumen, Cmax und terminale Eliminationsrate bemerkt wurden.
Die apparente Itraconazol Clearance und das Verteilungsvolumen scheinen vom Körpergewicht abhängig zu sein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Itraconazol
Studien zur akuten oralen Toxizität mit Itraconazol bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und Hunden weisen auf eine hohe Sicherheitsbreite hin (das 3– bis 16-Fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis [Maximum Recommended Human Dose, MRHD] in mg/m2).
Itraconazol ist bis zu 20 bzw. 80 mg/kg kein primäres Karzinogen bei Ratten oder Mäusen.
Präklinische Daten zu Itraconazol ergaben keine Hinweise auf Gentoxizität, primäre Karzinogenität oder Beeinträchtigung der Fertilität. Bei hohen Dosen von 40 und 80 mg/kg/Tag (1– und 2-fache MRHD in mg/m2) wurden bei Ratten Auswirkungen in der Nebennierenrinde, der Leber und dem mononukleären Phagozytensystem beobachtet. Diese scheinen jedoch eine geringe Relevanz
für die beabsichtigte klinische Verwendung zu haben.
Bei Ratten und Mäusen wurde festgestellt, dass Itraconazol in hohen Dosen einen dosisabhängigen Anstieg der Maternal-Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität verursacht. Bei jungen Hunden war nach Langzeitverabreichung von Itraconazol eine insgesamt niedrigere Knochenmineraldichte festzustellen (bis zu 20 mg/kg [2-fache MRHD in mg/m2] wurde keine Toxizität beobachtet), und bei Ratten wurden eine herabgesetzte Knochenplattenaktivität, eine Verdünnung der Zona compacta der großen Knochen und eine erhöhte Knochenbrüchigkeit beobachtet.
Reproduktionstoxikologie
Bei Ratten und Mäusen wurde festgestellt, dass Itraconazol in Dosen von 40, 80 und 160 mg/kg (0,5-, 1– und 4-fache MRHD in mg/m2) einen dosisabhängigen Anstieg der Maternal-Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität verursacht. Bei Ratten zeigte sich die Teratogenität hauptsächlich in Form von Skelettmissbildungen, bei Mäusen in Form von Enzephalozelen und Makroglossie. Bei Kaninchen wurden bis zu einer Dosis von 80 mg/kg (4fache MRHD in mg/m2) keine teratogenen Auswirkungen festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt: Zucker-Stärke Pellets (Saccharose, Maisstärke), Hypromellose, Sorbitanstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
Hartgelatinekapsel: Oberteil/Unterteil: Gelatine, Eisenoxid rot (E 172), Titandioxid (E 171).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen
Blister enthalten 4, 6, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60 oder 84 Hartkapseln in Folienstreifen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 1–26113
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 27.10.2005
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14.02.2010
10. STAND DER INFORMATION
07.2021
Mehr Informationen über das Medikament Itraconazol STADA 100 mg Kapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26113
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich