Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Itraconazol Laboratorios Liconsa 100 mg Hartkapseln
4.1 Anwendungsgebiete
- vulvovaginale Candidiasis,
- orale Candidiasis,
- Dermatophytosen, die durch Organismen verursacht werden, die anfällig für Itraconazol sind
(Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum ), z.B. Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis, Tinea manuum,
– Pityriasis versicolor,
– Onychomykose verursacht durch Hautpilze (Dermatophyten) und/oder Hefen,
– systemische Candidiasis,
– Kryptokokken-Infektionen (einschließlich Kryptokokken-Meningitis). Bei
immungeschwächten Patienten, die an Kryptokokkose leiden, oder bei Patienten mit Kryptokokkose des ZNS ist Itraconazol nur angezeigt, sofern die in der Regel empfohlene Anfangsbehandlung ungeeignet oder unwirksam scheint,
– Histoplasmose,
– Aspergillose. Itraconazol kann für die Behandlung von Patienten mit invasiver Aspergillose verwendet werden, die Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B aufweisen,
– Wenn die Erhaltungstherapie bei AIDS-Patienten zur Verhinderung eines Rückfalls der zugrunde liegenden Pilzinfektion, die nicht auf die Therapie ansprechen oder sich als intolerant gegenüber first-line systemische Anti-Pilz-Therapie erweisen, ungeeignet ist oder sich als unwirksam erwiesen hat.
Aufgrund der PK-Eigenschaften darf oral verabreichtes Itraconazol (Kapseln) nicht als Anfangsbehandlung bei Patienten verwendet werden, die an schweren, lebensbedrohlichen Formen von systemischen Mykosen leiden. Orale Anwendungen sollten als Fortsetzungsbehandlung nach einer Anfangsbehandlung mit IV-Itraconazol eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Zur korrekten Handhabung von antimykotischen Wirkstoffen müssen die offiziellen Richtlinien beachtet werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Art der Anwendung: oral.
Zur maximalen Resorption des Arzneimittels sollte Itraconazol unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Die Kapseln müssen im Ganzen geschluckt werden.
| INDIKATIONEN | DOSIS | BEHANDLUNGS DAUER |
| Gynäkologische Infektionen: – vulvovaginale Candidiasis | 200 mg 2× täglich oder 200 mg 1× täglich | 1 Tag 3 Tage |
| Dermatologische/Ophthalmologische Indikationen: – Pityriasis versicolor | 200 mg 1× täglich | 7 Tage |
| – Tinea corporis, Tinea cruris | 100 mg 1× täglich oder 200 mg 1× täglich | 15 Tage oder 7 Tage1 |
| – Tinea pedis, Tinea manuum | 100 mg 1× täglich | 30 Tage |
| – orale Candidiasis | 100 mg 1× täglich | 15 Tage1 |
1 Bei manchen immungeschwächten Patienten, z. B. bei neutropenischen, AIDS- oder Transplantationspatienten, kann eine verminderte Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Itraconazol vorkommen. In solchen Fällen muss die Dosis gegebenenfalls verdoppelt werden.
Onychomykosen
Onychomykosen können mithilfe von Impuls- oder Dauertherapien behandelt werden.
Impulstherapie (siehe nachstehende Tabelle):
Eine Impulstherapie mit Itraconazol besteht aus der Einnahme von zwei Kapseln 2× täglich (200 mg 2× täglich), eine Woche lang.
Für Fingernagelinfektionen werden zwei, für Zehennagelinfektionen drei Impulstherapien empfohlen. Zwischen den Impulstherapien sollte ein behandlungsfreier Zeitraum von jeweils drei Wochen liegen. Das klinische Ansprechverhalten ist an der Art des Nagelwachstums nach Abschluss der Behandlung zu erkennen.
| Ort der Onychomykosen | Woche 1 | Woche 2 | Woche 3 | Woche 4 | Woche 5 | Woche 6 | Woche 7 | Woche 8 | Woche 9 |
| Nur Zehennägel oder Zehennägel und Fingernägel | 1. Impulszyklus | Keine Itraconazol-Behandlung | 2. Impulszyklus | Keine Itraconazol-Behandlung | 3. Impulszyklus | ||||
| Nur Fingernägel | 1. Impulszyklus | Keine Itraconazol-Behandlung | 2. Impulszyklus | ||||||
Dauertherapie :
3 Monate lang zwei Kapseln täglich (200 mg 1× täglich).
Itraconazol wird schneller aus dem Blutplasma als aus Haut- und Nagelgewebe ausgeschieden. Das optimale klinische und mykologische Ansprechverhalten tritt zwei bis vier Wochen nach der Behandlung von Hautinfektionen beziehungsweise sechs bis neun Monate nach der Behandlung von Nagelinfektionen ein.
Systemische Mykosen (Dosierung variiert je nach Infektionsauslöser)
Die Behandlungsdauer bei systemischen Pilzinfektionen sollte vom mykologischen und klinischen Ansprechverhalten auf die Therapie abhängig gemacht werden:
| INDIKATIONEN | DOSIS | DURCHSCHN. DAUER | ANMERKUNGEN |
| Aspergillose Candidiasis | 200 mg 1× täglich 100 – 200 mg 1× täglich | 2–5 Monate 3 Wochen – 7 Monate | Bei großräumiger Infektion Dosis auf 200 mg 2× täglich erhöhen. |
| Nicht meningeale Kryptokokkose Kryptokokken-Meningitis | 200 mg 1× täglich 200 mg 2× täglich | 10 Wochen 2–6 Monate | Erhaltungsbehandlung (meningeale Fälle): 200 mg 1× täglich |
| Histoplasmose | 200 mg 1× täglich 200 mg 2× täglich | 8 Monate |
– Magenuntersäuerung:
Magenuntersäuerung beeinträchtigt die Resorption von Itraconazol. Informationen zu Patienten mit Achlorhydrie und Patienten, die Säuresekretionshemmer oder säureneutralisierende medizinische Produkte einnehmen, finden Sie im Abschnitt 4.4.
Eingeschränkte Resorption bei AIDS- und Neutropenie-Patienten kann zu niedrigem Itraconazol-Spiegel im Blut und Unwirksamkeit führen. In solchen Fällen können eine Überwachung der Blutwerte sowie erforderlichenfalls eine Nachjustierung der Dosis angezeigt sein.
Kinder und Jugendlich
Itraconazol darf aufgrund der unzulänglichen klinischen Daten zum pädiatrischen Gebrauch dieses Arzneimittels nicht an Kinder verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Anwendung bei älteren Patienten
Nicht empfohlen.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die verfügbaren Daten zur oralen Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind unzulänglich. Bei der Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die verfügbaren Daten zur oralen Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind unzulänglich. Bei der Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Die simultane Verabreichung von Itraconazol Kapseln und folgenden Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.5):– CYP3A4 metabolisierte Substrate, die das QT-Intervall verlängern können, wie z. B.: Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Mizolastin, Pimozid, Chinidin, Sertindol und Terfenadin, sind kontraindiziert mit Itraconazol Kapseln. Eine simultane Verabreichung kann zu erhöhten Blutplasmakonzentrationen dieser Substrate führen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls sowie in seltenen Fällen Torsade de pointes verursachen kann.
– CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA Reduktase-Hemmer, wie Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin
– Triazolam und oral verabreichtes Midazolam
– Ergotalkaloide, wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin)
– Eletriptan
– Nisoldipin
Itraconazol Hartkapseln dürfen nicht an Patienten verabreicht werden, die Anzeichen einer ventrikulären Dysfunktion wie kongestive Herzinsuffizienz (CHF) in der Gegenwart oder ihrer Krankengeschichte aufweisen, es sei denn, es besteht die Notwendigkeit der Behandlung lebensbedrohlicher oder anderer schwerer Infektionen (siehe Abschnitt 4.4). Itraconazol Kapseln dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (außer bei vitaler Indikation). Siehe hierzu Abschnitt 4.6.Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol behandelt werden, sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen angewendet werden. Die Verhütungsmaßnahmen sollten fortgesetzt werden, bis die nächste Regelperiode nach der Itraconazoltherapie einsetzt.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Kreuzallergie
Bezüglich einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika liegen keine Informationen vor. Itraconazol Kapseln sollten Patienten, die auf andere Azole allergisch reagieren, nur mit Vorsicht verschrieben werden.
Kardiale Wirkungen
Eine Untersuchung an gesunden Probanden hat ergeben, dass die intravenöse Gabe von Itraconazol zu einer vorübergehenden asymptomatischen Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion führte; diese Veränderungen gingen bis zur nächsten intravenösen Gabe wieder zurück. Für orale Darreichungsformen ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen unbekannt.
Es wurde gezeigt, dass Itraconazol negativ inotrope Effekte hat, und Berichte über kongestive Herzinsuffizienz wurden mit der Anwendung von Itraconazol in Verbindung gebracht. Da in Spontanberichten häufiger bei einer Gesamttagesdosis von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet wurde als bei niedrigeren Tagesdosen, ist anzunehmen, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Höhe der verabreichten Gesamttagesdosis von Itraconazol ansteigen könnte.
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, sollten nur dann mit Itraconazol behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt. In die jeweilige Nutzen-/Risikobewertung sollten dabei Faktoren wie Schweregrad der Indikation, Dosierungsschema (z. B. Gesamttagesdosis) und die individuellen Risikofaktoren für eine kongestive Herzinsuffizienz eingeschlossen werden. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie ischämische Herzkrankheit und Herzklappenerkrankung, schwere Lungenerkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz aufgeklärt,vorsichtig therapiert und während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer konestiven Herzinsuffizienz überwacht werden. Bei entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sollte die Behandlung mit Itraconazol abgebrochen werden.
Calziumkanalblocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Calziumkanalblockern hemmen. Deshalb sollte die gemeinsame Anwendung von Itraconazol und Calziumkanalblockern wegen des erhöhten Risikos für kongestive Herzinsuffizienz vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Wirkungen auf die Leber
Nach der Einnahme von Itraconazol sind sehr seltene Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich akuten Leberversagens mit letalem Ausgang aufgetreten. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden bei systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Einige Patienten wiesen keine eindeutigen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden innerhalb des ersten Behandlungsmonats, einige davon innerhalb der ersten Behandlungswoche beobachtet. Bei Patienten, die Itraconazol erhalten, sollte eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden. Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und Symptome einer vermuteten Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbten Urin mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung sofort gestoppt und die Leberfunktion überprüft werden.
Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten, bestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen eine hepatotoxische Lebererkrankung nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, sollte die Behandlung nur begonnen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das Risiko einer Leberschädigung. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Leberenzyme notwendig.
Magenuntersäuerung
Bei erniedrigter Azidität des Magens wird die Resorption von Itraconazol aus den Itraconazol Kapseln beeinträchtigt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit säureneutralisierenden Arzneimitteln (z. B. Aluminiumhydroxid) sollten diese frühestens zwei Stunden nach der Einnahme von Itraconazol Kapseln eingenommen werden. Patienten mit Achlorhydrie, bestimmte AIDS-Patienten oder Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion (z. B. H2-Antagonisten, Protonenpumpe-Hemmer) einnehmen, sollten Itraconazol Kapseln mit einem Cola-Getränk einnehmen.
Kinder und Jugendlichen
Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol Kapseln bei pädiatrischen Patienten vor. Itraconazol Kapseln dürfen bei pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
Anwendung bei älteren Menschen
Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol Kapseln bei älteren Menschen vor. Itraconazol Kapseln dürfen bei älteren Menschen nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden. Die Bioverfügbarkeit von Itraconazol bei oraler Anwendung ist eventuell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger. Eine Dosisanpassung sollte erwogen werden.
Hörverlust
Bei Patienten, welche eine Itraconazolbehandlung erhielten, wurde über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust berichtet. In einigen dieser Fälle wurde eine Begleittherapie mit Chinidin, welches kontraindiziert ist, durchgeführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht für gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung eingestellt wird, kann aber bei einigen Patienten bestehen bleiben.
Immunsupprimierte Patienten
Bei bestimmten immunsupprimierten Patienten (z. B. bei Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantationen) kann die Bioverfügbarkeit von Itraconazol Kapseln nach oraler Gabe herabgesetzt sein.
Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen
Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird davon abgeraten, Itraconazol Kapseln zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.
AIDS-Patienten
Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (mit oder ohne Meningitis) behandelt wurden und die rezidivgefährdet sind, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.
Neuropathie
Bei Auftreten einer Neuropathie, die auf die Behandlung mit Itraconazol Kapseln zurückgeführt werden kann, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels
Dieses Arzneimittel enthält Sucrose (Zucker). Patienten mit einer seltenen erblichen Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten Itraconazol Kapseln nicht einnehmen.
Kreuzresistenz
Wenn bei systemischer Candidose ein Verdacht auf Fluconazol-resistente Stämme von Candida Spezies besteht, kann nicht davon aus gegangen werden, dass diese gegen Itraconazol empfindlich sind. Daher muss vor Beginn einer Itraconazoltherapie ein Sensitivitätstest durchgeführt werden.
Wechselwirkungspotential
| Bei Anwendung von Itraconazol besteht die Möglichkeit klinisch wichtiger Arzneimittelwechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5). Itraconazol sollte frühestens 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit CYP3A4-indu-zierenden Wirkstoffen (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericum perforatum (Johanniskraut) angewendet werden. Die gemeinsame Anwendung von Itraconazol mit diesen Arzneimitteln kann zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen von Itraconazol und damit Therapieversagen führen. | |
| 4.5 | Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel, die die Resorption von Itraconazol beeinträchtigen Arzneimittel zur Reduzierung der Magensäure beeinträchtigen die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol Kapseln (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel, die die Metabolisierung von Itraconazol beeinträchtigen Itraconazol wird im Wesentlichen durch das Cytochrom CYP3A4 metabolisiert. Es wurden Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin durchgeführt, die als stark wirksame Induktoren von CYP3A4 gelten. Da sich die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol bei diesen Studien in einem solchen Ausmaß dezimiert hatte, dass die Wirksamkeit möglicherweise stark eingeschränkt war, wird die Kombination von Itraconazol mit diesen starken Enzyminduktoren nicht empfohlen. Für andere Enzyminduktoren, wie Carbamazepin, Hypericum perforatum (Johanniskraut), Phenobarbital und Isoniazid, können ähnliche Wirkungen angenommen werden, jedoch liegen hierzu keine offiziellen Studiendaten vor. Starke Hemmer dieser Enzyme, wie Ritonavir, Indinavir, Clarithromycin und Erythromycin, können zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Itraconazol führen. Auswirkungen von Itraconazol auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel Itraconazol kann die Metabolisierung von Arzneimitteln hemmen, die von der CytochromFamilie 3A metabolisiert werden. Dies kann zu einem Anstieg und/oder einer Verlängerung der Wirkung, einschließlich Nebenwirkungen, führen. Bei simultaner Anwendung anderer Arzneimittel sollten die entsprechenden Produkthinweise zur Art der Metabolisierung beachtet werden. Nach Abschluss der Behandlung sinken die Itraconazol-Plasmakonzentrationen je nach Dosierung und Behandlungsdauer langsam ab (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte bei der Überprüfung der Hemmwirkung von Itraconazol auf andere simultan verabreichte Arzneimittel berücksichtigt werden. Beispiele sind: Folgende Arzneimittel sind kontraindiziert mit Itraconazol: – Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Mizolastin, Pimozid, Chinidin, Sertindol und Terfenadin sind kontrainidiziert mit Itraconazol, da bei simultaner Verabreichung erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Substrate auftreten können, welche Verlängerungen des QT-Intervalls sowie selten Torsade de pointes verursachen können. – CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA Reduktase-Hemmer, wie Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin; – Triazolam und oral verabreichtes Midazolam; – Ergotalkaloide, wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin); – Eletriptan; – Nisoldipin. Durch das erhöhte Risiko einer kongestiven Herzinsuffizienz ist bei simultaner Verabreichung von Itraconazol und Calciumkanal-Hemmern Vorsicht geboten. Neben möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen im Zusammenhang mit dem für die Metabolisierung von Arzneimitteln zuständigen Enzym CYP3A4 können Calciumkanal- |
Hemmer negative inotrope Auswirkungen haben, die sich mit jenen von Itraconazol akkumulieren könnten.
| Folgende Arzneimittel sollten nur mit größter Vorsicht und bei gleichzeitiger Überwachung ihrer Plasmakonzentrationen, Wirkungen und Nebenwirkungen angewendet werden. Bei simultaner Verabreichung mit Itraconazol sollte deren Dosierung erforderlichenfalls herabgesetzt werden. – Oral verabreichte, blutverdünnende Medikamente; – HIV-Protease-Hemmer wie Indinavir, Ritonavir und Saquinavir; – bestimmte antineoplastische Mittel wie Busulphan, Docetaxel, Trimetrexat und Vincaalkaloide; – Durch CYP3A4 metabolisierte Calciumkanal-Hemmer, wie Dihydropyridine und Verapamil; – bestimmte Immunosuppressiva: Ciclosporin, Rapamycin (auch bekannt als Sirolimus) und Tacrolimus; – bestimmte Glucocorticosteroide, wie Budesonid, Dexamethason, Futicason und Methylprednisolon; – Digoxin (mittels P-Glycoprotein-Hemmung); – Andere: Alfentanil, Alprazolam, Brotizolam, Buspiron, Carbamazepin, Cilostazol, Disopyramid, Ebastin, Eletriptan, Fentanyl, Halofantrin, Midazolam i.v., Reboxetin, Rapaglinid,, Rifabutin. Zwischen Itraconazol und Zidovudin (AZT) sowie Fluvastatin wurden keine Wechselwirkungen beobachtet. Bei Itraconazol konnte keine induzierende Wirkung auf die Metabolisierung von Ethinylestradiol und Norethisteron beobachtet werden. Auswirkung auf die Proteinbindung In-vitro -Studien haben gezeigt, dass zwischen Itraconazol und Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimetidin, Indometacin, Tolbutamid und Sulfamethazin keine Wechselwirkungen auftreten, welche die Plasmaproteinbindung betreffen. | |
| 4.6 | Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Itraconazol darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, mit Ausnahme von lebensbedrohlichen Fällen, in denen der mögliche Nutzen für die Mütter das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Tierstudien mit Itraconazol haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bisher liegen nur sehr begrenzte Informationen zur Anwendung von Itraconazol während der Schwangerschaft vor. In Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Fälle von angeborenen Missbildungen berichtet. Dazu gehörten Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltrakts, des kardiovaskulären Systems, des Auges, der Chromosomen sowie multiple Malformationen. Ein Kausalzusammenhang mit Itraconazol wurde bisher nicht festgestellt. Epidemiologische Daten über exponierte Schwangere innerhalb der ersten 12 Schwangerschaftswochen – überwiegend Patientinnen mit Itraconazol-Kurzzeitbehandlung gegen vulvovaginale Candidiase – zeigten kein erhöhtes Risiko für Missbildungen im Vergleich zur Kontrollgruppe, die keinen bekannten Teratogenen ausgesetzt wurde. Frauen im gebärfähigen Alter |
Frauen im gebärfähigen Alter, die Itraconazol Kapseln einnehmen, sollten eine verlässliche Verhütungsmethode anwenden. Die Anwendung der jeweiligen Verhütungsmethode sollte bis zur nächsten Regelperiode nach Abschluss der Behandlung mit Itraconazol fortgesetzt werden.
Stillzeit
Itraconazol wird in sehr kleinen Mengen über die Muttermilch ausgeschieden. Daher sollte der Nutzen einer Behandlung mit Itraconazol Kapseln gegenüber dem Risiko des Stillens sorgfältig abgewogen werden. Im Zweifelsfall sollte nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Itraconazol Laboratorios Liconsa 100 mg Hartkapseln haben keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss. Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Fahren von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen müssen Nebenwirkungen wie Schwindel, Sehstörungen oder Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die in einigen Fällen auftreten können, in Betracht gezogen werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit itraconazolhaltigen Kapseln und/oder spontan nach Markteinführung unter allen Darreichungsformen berichtet.
In klinischen Studien mit 2104 Patienten, die gegen Dermato- oder Onychomykosen mit Itraconazol behandelt wurden, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gastrointestinalen, dermatologischen oder hepatischen Ursprungs.
In der untenstehenden Tabelle sind alle bekannten Nebenwirkungen gemäß Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit untergliedert. Hierzu wurden folgende Definitionen herangezogen:
Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Nebenwirkungen | |
| Erkrankungen d | es Blutes und des Lymphsystems |
| Selten | Leukopenie |
| Nicht bekannt | Neutropenie, Thrombozytopenie |
| Erkrankungen d | es Immunsystems |
| Gelegentlich | Hypersensitivität* |
| Nicht bekannt | anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, angioneurotisches Ödem, Serumkrankheit |
| Stoffwechsel- und Ernäehrungsstöerungen | |
| Nicht bekannt | Hypokaliämie, Hypertriglyceridämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Gelegentlich | Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie |
| Selten | Hypoästhesie |
| Nicht bekannt | periphere Neuropathie* |
| Augenerkrankungen | |
| Selten | Sehstörungen |
| Nicht bekannt | Verschwommenes Sehen und Diplopie |
| Erkrankungen d | es Ohrs und des Labyrinths |
| Selten | Tinnitus |
| Nicht bekannt | Vorübergehender oder bleibender Hörverlust* |
| Herzerkrankungen | |
| Nicht bekannt | kongestive Herzinsuffizienz* |
| Erkrankungen d | er Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums |
| Nicht bekannt | Lungenödem |
| Erkrankungen d | es Gastrointestinaltrakts |
| Häufig | Bauchschmerzen, Übelkeit |
| Gelegentlich | Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Dyspepsie, Störung des Geschmacksempfindens, Blähungen |
| Selten | Pankreatitis |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Gelegentlich | Hyperbilirubinämie, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase |
| Selten | erhöhte Leberenzymwerte |
| Nicht bekannt | akutes Leberversagen*, Hepatitis, Hepatotoxizität* |
| Erkrankungen d | er Haut und des Unterhautzellgewebes |
| Häufig | Hautausschlag, |
| Gelegentlich | Urtikaria, Alopezie, Pruritus |
| Nicht bekannt | toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, leukozytoklastische Vasculitis, Photosensibilität |
| Skelettmuskulatur- undBindegewebserkrankungen | |
| Nicht bekannt | Myalgie, Arthralgie |
| Erkrankungen d | er Nieren und Hamwege |
| Selten | Pollakisurie |
| Nicht bekannt | Harninkontinenz |
| Erkrankungen d | er Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
| Gelegentlich | Menstruationsstörungen |
| Nicht bekannt | erektile Dysfunktion |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Gelegentlich | Ödem |
| Selten | Fieber |
* siehe Abschnitt 4.4
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 WIEN, ÖSTERREICH, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Keine Daten sind verfügbar.
Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme kann eine Magenspülung durchgeführt werden. Ggf. kann Aktivkohle verabreicht werden.
Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.
Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotikum zur systemischen Anwendung, TriazolDerivat.
ATC Code : J02A C02
Wirkmechanismus
Itraconazol hemmt die fungale 14a-Demethylase und erwirkt infolge den Ergosterol-Abbau sowie die Unterbrechung der durch Pilze verursachten Membransynthese.
PK/PD-Beziehung
Die PK/PD-Beziehung bei Itraconazol, sowie bei Triazolen im Allgemeinen, ist nur unzulänglich erforscht, wobei sich die Komplexität zusätzlich durch die begrenzte Erforschung der antifungalen Pharmakokinetik erhöht.
Resistenzmechanismus/en
Die Resistenz von Pilzen gegen Azole wächst offensichtlich langsam und ist häufig auf mehrere genetische Mutationen zurückzuführen. Nachweislich konnten folgende Mechanismen beobachtet werden:
Überproduktion von ERG11, jenem Gen, das für die Codierung der 14-alpha-Demethylase (das Zielenzym) verantwortlich ist. Punktmutationen in ERG11, die eine reduzierte 14-alpha-Demethylase-Affinität für Itraconazol zur Folge haben. Überproduktion von Arzneimitteltransportern, die einen erhöhten Abtransport von Itraconazol aus Pilzzellen zur Folge haben (z.B.: Elimination von Itraconazol aus dem Zielbereich). Kreuzresistenz. Kreuzresistenzen unter Zugehörigen der Arzneimittelklasse der Azole wurden bei Candida-Spezies beobachtet, obwohl eine Resistenz gegen eine Substanz dieser Klasse nicht zwingend eine Resistenz gegen andere Azole mit sich bringt.Schwellenwerte
Mithilfe von EUCAST-Methoden wurden bislang keine Schwellenwerte für Itraconazol bei Pilzinfektionen festgelegt.
Unter Anwendung von CLSI-Methoden wurden ausschließlich Schwellenwerte für Itraconazol bei oberflächlichen mykotischen Infektionen durch Candida -Spezies festgelegt. Die CLSI-Schwellenwerte betragen: empfindlich < 0,125 mg/l und resistent >1 mg/l.
Die Prävalenz erworbener Resistenz kann geographisch sowie bei bestimmten Spezies zeitlich variieren. Lokale Informationen über Resistenz sind wünschenswert, insbesondere im Zusammenhang mit der Behandlung von schweren Infektionen. Erforderlichenfalls sollte fachmännischer Rat eingeholt werden, wenn die lokale Resistenzprävalenz die Nützlichkeit des Wirkstoffs bei zumindest manchen Infektionsarten in Frage stellt.
Die In vitro -Empfänglichkeit von Pilzen für Itraconazol hängt von der Inokulumgröße, der Inkubationstemperatur, der Wachstumsphase der Pilze sowie vom benutzten Kulturmedium ab. Aus diesen Gründen kann die Mindesthemmkonzentration von Itraconazol stark variieren. Die in der untenstehenden Tabelle aufgeführten Daten zur Empfänglichkeit basieren auf MIC90 < 1 mg Itraconazol/l. Zwischen In-vitro -Empfänglichkeit und klinischer Wirksamkeit besteht kein Zusammenhang.
Hinlänglich als empfänglich bekannte Spezies______________________________________
Aspergillus spp.__________________________________________________________________________
Blastomyces dermatitidis _________________________________________________________________
Candida albicans__________________________________________________________________
Candida parapsilosis__________________________________________________________________
Cladosporium spp._________________________________________________________________
Coccidioides immitis ______________________________________________________________________
Cryptococcus neoformans__________________________________________________________</em>
Epidermophyton floccosum______________________________________________________</em>
Fonsecaea spp. ______________________________________________________________________
Geotrichum spp.______________________________________________________________________
Histoplasma spp.______________________________________________________________________
Malassezia (ehem. Pityrosporum ) spp.__________________________________________________
Microsporum spp._________________________________________________________________
Paracoccidioides brasiliensis _____________________________________________________________
Penicillium marneffei _____________________________________________________________________
Pseudallescheria boydii_______________________________________________________________
Sporothrix schenckii_______________________________________________________________________
Trichophyton spp ._________________________________________________________________________
Microsporum spp._________________________________________________________________
Spezies, für welche erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte_______________
Candida glabrata 3____________________________________________________________________
Candida krusei________________________________________________________________________
Candida tropicalis 3________________________________________________________________________
Inhärent resistente Organismen___________________________________________________
Absidia spp.__________________________________________________________________________
Fusarium spp._____________________________________________________________________
Mucor spp.____________________________________________________________________
Rhizomucor spp.___________________________________________________________________
Rhizopus spp._________________________________________________________________________
Scedosporium proliferans______________________________________________________________
Scopulariopsis spp.
3 Natürliche, zwischenzeitliche Empfänglichkeit.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine pharmakokinetische Merkmale
Die Pharmakokinetik von Itraconazol wurde an gesunden Probanden, speziellen Populationen sowie Patienten nach Einfach- und Mehrfachdosen erforscht. Itraconazol wird generell schnell resorbiert. Die höchsten Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Itraconazol wird weitgehend von der Leber in eine große Vielzahl an Metaboliten metabolisiert. Der wichtigste Metabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen Plasmakonzentrationen circa doppelt so groß sind wie jene von unverändertem Itraconazol. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Itraconazol beträgt rund 17 Stunden nach einer Einzeldosis und erhöht sich nach wiederholten Gaben auf 34–42 Stunden. Itraconazol weist eine nicht lineare Pharmakokinetik auf, wodurch sich Itraconazol bei Mehrfachdosen im Plasma akkumuliert. Steady-State-Konzentrationen werden im Allgemeinen innerhalb von circa 15 Tagen erreicht, wobei die Cmax- und AUC-Werte 4– bis 7-mal höher sind als jene, die nach Einzeldosen beobachtet wurden. 7 Tage nach Beenden der Behandlung lässt sich Itraconazol im Plasma nicht mehr nachweisen. Die Clearance von Itraconazol sinkt bei hohen Dosen aufgrund der Metabolisierungssättigung der Leber. Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form von inaktiven Metaboliten zu 35 % mit dem Urin und zu circa 54 % mit den Faeces ausgeschieden.
Resorption
Itraconazol wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchsten Plasmakonzentrationen des Arzneimittels in unveränderter Form werden innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Bei Itraconazol konnte eine absolute Bioverfügbarkeit von rund 55 % beobachtet werden. Die optimale orale Bioverfügbarkeit wird durch die Einnahme der Kapseln unmittelbar nach einer Hauptmahlzeit erzielt.
Verteilung
Itraconazol wird im Plasma größtenteils an Proteine (99,8 %) gebunden, wobei Albumin die wichtigste Bindungskomponente darstellt (99,6 % für den Hydroxy-Metaboliten). Es weist zudem eine ausgeprägte Lipid-Affinität auf. Im Plasma ist Itraconazol nur zu 0,2 % als freie Substanz vorhanden. Itraconazol ist augenscheinlich in großen Mengen im Körper verteilt (> 700 l), was auf eine großräumige Verteilung in den Geweben schließen lässt: In Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln wurden 2– bis 3-mal so hohe Konzentrationen gefunden wie die entsprechenden Konzentrationen im Plasma. Im Zuge von Messungen bei Hunden der Rasse Beagle lag das Gehirn-Plasma-Verhältnis bei circa 1:1. Im Vergleich zum Plasma ist die Absorption durch Keratingewebe, insbesondere durch die Haut, bis zu 4-mal stärker.
Biotransformation
Itraconazol wird weitgehend von der Leber in eine große Vielzahl an Metaboliten metabolisiert. Einer der wichtigsten Metaboliten ist Hydroxy-Itraconazol, welcher in vitro eine mit Itraconazol vergleichbare antimykotische Wirkung hat. Im Vergleich zu Itraconazol weist Hydroxy-Itraconazol circa doppelt so hohe Plasmakonzentrationen auf.
In-vitro -Studien haben gezeigt, dass CYP 3A4 das wichtigste, an der Metabolisierung von Itraconazol beteiligte Enzym ist.
Elimination
Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form von inaktiven Metaboliten zu ung. 35 % mit dem Urin und zu ung. 54 % mit den Faeces ausgeschieden. Der Anteil der Elimination der Muttersubstanz über die Nieren liegt bei unter 0,03 % der Dosis, wohingegen die Ausscheidung des Arzneimittels in unveränderter Form über die Faeces zwischen 3 und 18
| % der Dosis variiert. Die Clearance von Itraconazol sinkt bei hohen Dosen aufgrund der Metabolisierungssättigung der Leber. Im Vergleich zum Plasma ist die Absorption von Itraconazol durch Keratingewebe, insbesondere durch die Haut, 4-mal stärker, wobei die Itraconazol-Elimination mit der Hautregenerierung im Zusammenhang steht. 7 Tage nach Beenden der Behandlung lässt sich Itraconazol im Plasma nicht mehr nachweisen, wohingegen in der Haut über 2 bis 4 Wochen nach der 4-wöchigen Behandlung hinweg therapeutische Mengen des Arzneimittels festgestellt werden können. Eine Woche nach Behandlungsbeginn konnte Itraconazol im Nagelkeratin nachgewiesen werden, wobei der Wirkstoff nach einer 3-monatigen Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten vorhanden war. Spezielle Populationen Leberinsuffizienz: Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit einer Einzeldosis von 100 mg Itraconazol (eine 100-mg-Kapsel) an 6 gesunden und 12 zirrhotischen Probanden durchgeführt. Zwischen diesen beiden Gruppen konnten keine statistisch relevanten Unterschiede bezüglich AUC, beobachtet werden. Es wurde eine statistisch relevante Reduktion des durchschnittlichen Cmax-Werts (47 %) sowie eine Verdopplung der Eliminationshalbwertszeit (37 ± 17 im Vergleich zu 16 ± 5 Stunden) von Itraconazol bei zirrhotischen Probanden im Vergleich zu den gesunden Probanden festgestellt. Zu Langzeitanwendungen von Itraconazol bei zirrhotischen Patienten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung und 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Niereninsuffizienz: Die verfügbaren Daten zur oralen Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind unzulänglich. Bei der Anwendung des Arzneimittels in dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten. | |
| 5.3 | Präklinische Daten zur Sicherheit Nichtklinische Daten über Itraconazol deuten auf keine Anzeichen von Gentoxizität, primäre Karzinogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit hin. Bei hohen Dosen wurden Auswirkungen auf die Nebennierenrinde, die Leber sowie das mononukleare Phagozytensystem beobachtet, die jedoch wenig Relevanz für die beabsichtigte klinische Anwendung zu haben scheinen. Es wurde festgestellt, dass Itraconazol in hohen Dosierungen bei Ratten und Mäusen einen dosisbezogenen Anstieg der maternalen Toxizität, der Embriotoxizität sowie der Teratogenizität verursacht. Bei Junghunden wurde nach Langzeitverabreichung von Itraconazol eine globale Verringerung der Knochenmineraldichte beobachtet sowie bei Ratten eine verringerte Aktivität der Knochenscheiben, eine Ausdünnung der Zona Compacta der langen Knochen sowie eine erhöhte Knochenbrüchigkeit. |
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Zuckerkügelchen (Maisstärke und Sucrose)
Poloxamer 188
Hypromellose 6 cP
Kapsel (beidseitig):
Gelatine
Indigokarmin (E 132)
Chinolingelb (E 104)
Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnamen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Aluminium/Aluminiumblister.
Packungen mit 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 32 oder 60 Kapseln.
Krankenhauspackungen mit 100 Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Hinweise zu Gebrauch und Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
LABORATORIOS LICONSA, S.A.
C/Dulcinea S/N, 28805
Alcalá de Henares, Madrid
Spanien
8. ZULASSUNGSNUMMERN
1–29196
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
11–05–2010
Mehr Informationen über das Medikament Itraconazol Laboratorios Liconsa 100 mg Hartkapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29196
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
LABORATORIOS LICONSA, S.A., C/Dulcinea S/N -, 28805 Alcalá de Henares, Spanien