Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Isoptin retard 120 mg - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Isoptin® retard 120 mg – Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Filmtablette enthält 120 mg Verapamilhydrochlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Weiße, bikonvexe Filmtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Verapamilhydrochlorid wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen über 50 kg Körpergewicht zur Behandlung von:
- Koronare Herzkrankheit:
Langzeittherapie der chronischen Koronarinsuffizienz, stabile und instabile Angina pectoris, vasospastische Angina (Typ Prinzmetal), Postinfarktangina und Sekundärprävention nach Myokardinfarkt bei Patienten ohne Herzinsuffizienz: erst 8 Tage nach einem Herzinfarkt, wenn Beta-Rezeptorenblocker kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden (siehe Abschnitt 5.1).
- Tachykarde Herzrhythmusstörungen:
Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie,
Vorhofflattern mit schneller Überleitung,
Vorhofflimmern mit Tachyarrhythmie (außer bei WPW-Syndrom oder Lown-Ganong-Levine-Syndrom).
- Essentielle Hypertonie
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Verapamilhydrochlorid, der Wirkstoff von Isoptin, ist individuell, dem Schweregrad der Erkrankung angepasst, zu dosieren. Nach langjähriger klinischer Erfahrung liegt die durchschnittliche Tagesdosis bei fast allen Indikationen zwischen 240 mg und 360 mg. Eine Tagesdosis von 480 mg sollte als Dauertherapie nicht überschritten werden; eine kurzfristige Erhöhung ist möglich.
Erwachsene und Jugendliche über 50 kg Körpergewicht
Koronare Herzkrankheit, essentielle Hypertonie, paroxysmale, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern/Vorhoflattern
Die empfohlene Dosierung liegt bei 120 mg – 480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag (1–2-mal täglich 1–2 Filmtabletten Isoptin retard 120 mg).
Kinder und Jugendliche
Isoptin retard 120 mg ist nicht für Kinder und Jugendliche unter 50 kg Körpergewicht bestimmt. Bei Kindern und Jugendlichen bis 14 Jahren wird Verapamilhydrochlorid nur zu Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt. Hierfür stehen niedrigdosierte Darreichungsformen (Isoptin 40 mg – Dragees und Isoptin 80 mg – Dragees) zur Verfügung.
Besondere Patientengruppen
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Verapamilhydrochlorid soll bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kommt es, abhängig vom Grad der eingeschränkten Leberfunktion, zu einer mehr oder weniger verzögerten Metabolisierung des Arzneimittels, wodurch es zu einer verstärkten und verlängerten Wirkung von Verapamilhydrochlorid kommen kann. Daher muss die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht angepasst werden und anfänglich sollten niedrigere Dosen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung bei älteren Patienten
Die Dosierung bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist vorsichtig vorzunehmen. Eine entsprechende Dosisanpassung soll basierend auf dem individuellen Ansprechen auf Verapamil vorgenommen werden.
Hinweis: Für Erwachsene mit niedrigerem Verapamilbedarf (z. B. bei schweren Leberfunktionsstörungen, bei älteren Patienten und bei Patienten mit niedrigem Gewicht) stehen nicht-retardierte Darreichungsformen (Isoptin 40 mg – Dragees, Isoptin 80 mg – Dragees) zur Verfügung. Patienten, die höhere Dosierungen benötigen (z.B.: 240 mg bis 480 mg Verapamilhydrochlorid/Tag), sollten Formulierungen mit passenderem Wirkstoffgehalt verwenden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Filmtabletten sind ungelutscht und unzerkaut am besten zu oder kurz nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit (nicht mit Grapefruitsaft) einzunehmen.
Dauer der Anwendung
Die Dauer der Anwendung ist nicht begrenzt. Nach einer längeren Therapie sollte Isoptin grundsätzlich nicht plötzlich, sondern ausschleichend abgesetzt werden.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– Herz-Kreislauf-Schock
– akuter Myokardinfarkt, kompliziert durch Bradykardie, Hypotonie oder Linksherzversagen;
– AV-Block II. oder III. Grades (außer Patienten mit Herzschrittmacher)
– Sick-Sinus Syndrom, SA-Block (außer Patienten mit Herzschrittmacher)
– Herzinsuffizienz mit verminderter Auswurffraktion von weniger als 35 % und/oder einem Lungenkapillardruck von über 20 mmHg (außer wenn die Herzinsuffizienz die Folge einer supraventrikulären Tachykardie ist, welche auf Verapamil anspricht)
– Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen eines akzessorischen Bypass-Traktes (z.B. Wolff-Parkinson-White-, Lown-Ganong-Levine-Syndrom). Diese Patienten haben bei Anwendung von Verapamilhydrochlorid ein erhöhtes Risiko, eine Kammertachyarrhythmie einschließlich Kammerflimmern zu entwickeln.
– Kombination mit Ivabradin (siehe Abschnitt 4.5)
– schwere Hypotonie (< 90 mmHg systolisch)
– Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute)
– 1. und 2. Schwangerschaftstrimenon (siehe Abschnitt 4.6)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Verapamilhydrochlorid wirkt auf den AV- und den SA-Knoten und verlängert die AV Leitungszeit. Isoptin ist daher mit Vorsicht anzuwenden, da die Ausbildung eines AV-Blocks II. und III. Grades (siehe Abschnitt 4.3) oder eines unifaszikulären, bifaszikulären oder trifaszikulären Schenkelblocks ein Absetzen von Verapamilhydrochlorid sowie die Einleitung einer angemessenen Therapie erfordert.
Verapamilhydrochlorid wirkt auf den AV- und den SA-Knoten und kann selten einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie und in extremen Fällen, Asystolie hervorrufen. Dies ist wahrscheinlicher bei Patienten mit einem Sick-Sinus Syndrom (SA-Knoten Störung), welches bei älteren Patienten häufiger vorkommt.
Eine Asystolie ist bei Patienten ohne Sick-Sinus Syndrom gewöhnlich nur von kurzer Dauer (ein paar Sekunden und kürzer) mit spontaner Rückkehr zu AV-Knoten oder normalem SinusRhythmus. Wenn dies nicht umgehend eintritt, muss unverzüglich eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Gegenseitige Verstärkung von kardiovaskulären Ereignissen (höhergradiger AV-Block, höhergradiger Abfall der Herzfrequenz, Auslösung einer Herzinsuffizienz und verstärkte Hypotonie). Bei einem Patienten, der Timolol-haltige Augentropfen (ein Beta-Rezeptoren Blocker) gemeinsam mit oralem Verapamilhydrochlorid erhalten hat, wurde eine asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/Minute) mit einem wandernden atrialen Schrittmacher beobachtet.
Wenn Verapamilhydrochlorid gemeinsam mit Digoxin angewendet wird, ist die Digoxindosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).
Herzinsuffizienzpatienten mit einer Auswurfleistung von mehr als 35 % sollten vor der Verapamil Behandlung kompensiert und durchgehend ausreichend behandelt werden.
Intravenöses Verapamilhydrochlorid bewirkt oft einen Abfall des Blutdruckes unter das Basisniveau, welcher aber gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch verläuft, aber zu Schwindel führen kann.
Siehe Abschnitt 4.5.
Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission Verapamilhydrochlorid sollte bei Vorhandensein einer Erkrankung, welche die neuromuskuläre Transmission betrifft (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie), mit Vorsicht angewendet werden.
Obwohl in Vergleichsstudien keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Verapamil bei chronischem Nierenversagen nachgewiesen werden konnte, wird aufgrund einzelner Berichte empfohlen die Behandlung mit Verapamil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter genauer Beobachtung durchzuführen. Verapamil kann durch Hämodialyse nicht eliminiert werden.
V orsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2)
Bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie können kardiale Nebenwirkungen vermehrt auftreten.
Bei Langzeittherapie empfiehlt sich die gelegentliche Kontrolle der Leberparameter bei prädisponierten Patienten sowie des Blutzuckerspiegels bei Diabetikern und gegebenenfalls des Digoxin- oder Chinidinspiegels.
Unter Verapamilbehandlung traten akute Fälle von Porphyrien auf. Die Behandlung wird bei Patienten mit Porphyrien als unsicher betrachtet.
Bei Patienten mit Herzschrittmacher oder Defibrillator kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamilhydrochlorid-Therapie nicht ausgeschlossen werden.
Die Behandlung von Säuglingen und Kleinkindern mit Verapamil sollte nur im Klinikbereich erfolgen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In seltenen Einzelfällen, eingeschlossen Patienten mit schwerer Kardiomyopathie, Stauungsinsuffizienz oder vor kurzem aufgetretenem Herzinfarkt, traten bei gleichzeitiger Verabreichung von Beta-Adrenorezeptoren-Antagonisten oder Disopyramid zusammen mit intravenösem Verapamilhydrochlorid schwere Nebenwirkungen auf.
Die gleichzeitige Anwendung von Verapamilhydrochlorid und Arzneimitteln, die die adrenerge Funktion reduzieren, kann zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen.
In-vitro metabolische Studien deuten darauf hin, dass Verapamilhydrochlorid von Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass Verapamil ein Hemmer des Enzyms CYP3A4 und P-Glycoprotein (P-gp) ist.
Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden einerseits durch Hemmung des CYP3A4, das zur Erhöhung des Verapamilplasmaspiegels führt und andererseits durch Induktion von CYP3A4, das zur Senkung des Verapamilplasmaspiegels führt, und durch Hemmen des P-Glycoproteins berichtet. Aus diesem Grund sind Patienten bezüglich Wechselwirkungen zu überwachen.
In der folgenden Tabelle werden potentielle Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund pharmakokinetischer Ursachen aufgelistet:
| Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel | mögliche Wechselwirkung |
| Alpha-Blocker | |
| Prazosin | Erhöhung der Prazosin Cmax (~40%) ohne Wirkung auf die Halbwertszeit, Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts |
| Terazosin | Anstieg der AUC (~24%) und Cmax (~25%) von Terazosin, Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts |
| Antiarrhythmika | |
| Flecainid | Geringer Effekt auf die Flecainid Plasmaclearance (<~10%); Kein Effekt auf die Verapamil Plasmaclearance. Siehe weiters Abschnitt 4.4 |
| Chinidin | Erniedrigung der oralen Chinidin Clearance (~35%) Verstärkter Blutdruckabfall ist möglich. Bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie kann das Auftreten eines Lungenödems möglich sein. |
| Antiasthmatika | |
| Theophyllin | Reduktion der oralen und systemischen Theophyllin Clearance um ~20%. Geringere Reduktion der Clearance bei Rauchern (~11%). |
| Antikonvulsiva/Antiepileptika | |
| Carbamazepin | Anstieg der Carbamazepin AUC (~46%) bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie. Erhöhte Carbamazepinspiegel können zu Carbamazepin- Nebenwirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Schwindel führen. |
| Phenytoin | Reduktion der Verapamil-Plasmakonzentrationen |
| Antidepressiva | |
| Imipramin | Anstieg der Imipramin AUC (~15%), jedoch keine Auswirkung auf den Gehalt des aktiven Metaboliten Desipramin. Der hypotensive Effekt von Verapamil kann bei gleichzeitiger Anwendung verstärkt werden. |
| Antidiabetika | |
| Sulfonylharnstoffderivate (Glibenclamid ) | Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneistoffe |
| Antigichtmittel | |
| Colchizin | Colchizin ist ein Substrat für CYP3A und den Abflusstransporter P-Glykoprotein. Verapamil hemmt bekanntermaßen CYP3A und P-Glykoprotein. Wenn Verapamil und Colchizin gemeinsam eingenommen werden, kann die Hemmung von P-Glykoprotein und/oder CYP3A zu einer erhöhten Aufnahme von Colchizin führen. Die gleichzeitige Einnahme wird daher nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.8). Wenn die gleichzeitige Behandlung nötig ist, soll die Colchizin-Dosis reduziert und der Patient besonders sorgfältig überwacht werden. |
| Antiinfektiva | |
| Clarithromycin Erythromycin Telithromycin | Mögliche Erhöhung der Verapamilplasmaspiegel |
| Rifampicin | Erniedrigung der Verapamil AUC (~ 97%), Cmax (~ 94%) und der oralen Bioverfügbarkeit (~ 92%), wodurch die blutdrucksenkende Wirkung reduziert sein kann. Keine Auswirkung nach intravenöser Verapamil Anwendung. |
| Antikoagulanzien | |
| Dabigatran | Bei gemeinsamer Verabreichung von Verapamil oral und Dabigatranetexilat (150 mg), einem PGp Substrat, steigen Cmax und AUC von Dabigatran an, jedoch unterscheidet sich das Ausmaß dieser Änderung abhängig von der Zeitspanne zwischen der Verabreichung und der Formulierung von Verapamil. Die gleichzeitige Verabreichung von 240 mg Verapamil mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und Dabigatranetexilat führte zu einer Erhöhung der Dabigatran Exposition (Erhöhung von Cmax um etwa 90% und AUC um etwa 70 % an. Bei gemeinsamer Verabreichung von Verapamil und Dabigatranetexilat, wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, insbesondere bei Auftreten von Blutungen, vor allem bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung. |
| Antineoplastika | |
| Doxorubicin | Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin und Verapamil oral kam es bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom zu einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit und der maximalen Plasmaspiegel von Doxorubicin. Bei Patienten in fortgeschrittenen Tumorstadien wurden bei gleichzeitiger intravenöser Applikation von Verapamil keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Doxorubicin beobachtet. |
| Barbiturate | |
| Phenobarbital | Nach oraler Einnahme von Phenobarbital zugleich mit Verapamil erhöht sich die Verapamil-Clearance (~5-fach). Dadurch kann die Wirksamkeit von Verapamil besonders bei Herzrhythmusstörungen abgeschwächt sein. |
| Benzodiazepine und andere Anxiolytika | |
| Midazolam Buspiron | Erhöhung der Midazolam- und Buspironplasmaspiegel. |
| Betablocker | |
| Metoprolol Propranolol | Erhöhung der Metoprolol AUC (~32,5%) und Cmax (~41%) in Patienten mit Angina pectoris (siehe Abschnitt 4.4) Erhöhung der Propranolol AUC (~65%) und Cmax (~94%) in Patienten mit Angina pectoris (siehe Abschnitt 4.4) |
| Herzglykoside | |
| Digoxin | Bei gesunden Probanden wurde ein Anstieg der |
| Cmax von Digoxin um ~44%, der C12h um ~53%, der Css um ~44% und der AUC um ~50% beobachtet; die Digoxin-Dosis ist zu reduzieren (siehe auch Abschnitt 4.4). | |
| Digitoxin | Erniedrigung der Gesamtclearance (~27%) und der extrarenalen Clearance (~29%) von Digitoxin |
| Histamin-H2-Rezeptorantagonisten | |
| Cimetidin | Anstieg der AUC von R-(~25%) und S-(~40%) Verapamil mit korrespondierender Senkung der R- und S-Verapamil Clearance. Cimetidin reduziert die Verapamil-Clearance nach intravenöser Verapamil-Anwendung. |
| Immunsuppressiva | |
| Ciclosporin | Anstieg der Ciclosporin AUC, Css, Cmax um ~45% bei nierentransplantierten Patienten. |
| Sirolimus Everolimus | Erhöhung der AUC von Sirolimus um etwa das 2,2-fache; Erhöhung der AUC von S-Verapamil um etwa das 1,5-fache. Anstieg der Everolimus Spiegel (Cmax 2,3fach, AUC 3,5fach); Erhöhung der Ctrough von Verapamil um etwa das 2,3-fache. Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung dieser Arzneistoffe kann notwendig sein. |
| Tacrolimus | Mögliche Erhöhung der Tacrolimusplasmaspiegel. |
| Lipidsenker/HMG Co-A Reduktase Inhibitoren | |
| Atorvastatin Lovastatin Simvastatin | Möglicher Anstieg der Atorvastatin Spiegel, Anstieg der Verapamil AUC um ~43% Möglicher Anstieg der Lovastatin Spiegel, die AUC von Verapamil wird um etwa 63% und Cmax um etwa 32% erhöht. Anstieg der Simvastatin AUC (~2,6fach), Cmax (~4,6fach) Die Behandlung mit einem HMG-CoA Reduktase Hemmer (z.B.: Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin) bei Patienten, die mit Verapamil behandelt werden, sollte mit der niedrigsten möglichen Dosis begonnen und dann gesteigert werden. Bei Patienten, die bereits einen HMG-CoA Reduktase Hemmer einnehmen, sollte bei Beginn der VerapamilBehandlung darauf geachtet werden, dass die Statindosis reduziert wird und erst nach Kontrolle der Serum-Cholesterin-Konzentration wieder erhöht wird. Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nicht von CYP3A4 metabolisiert und interagieren wahrscheinlich nicht mit Verapamil. |
| Urikostatika | |
| Sulfinpyrazon | Anstieg der oralen Verapamil-Clearance (~3– |
| fach) und Erniedrigung der Bioverfügbarkeit (~60%). Der blutdrucksenkende Effekt kann vermindert sein. Keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik nach intravenöser Verapamil Anwendung. | |
| Selektive Serotonin-5HT1-Agonisten | |
| Almotriptan | Anstieg der Almotriptan AUC (~20%), Anstieg der Cmax (~24%). |
| Andere | |
| Ivabradin | Die gemeinsame Anwendung mit Ivabradin ist kontraindiziert, da Verapamil einen zusätzlichen herzfrequenzsenkenden Effekt auf Ivabradin hat (siehe Abschnitt 4.3). |
| Grapefruitsaft | Anstieg der R-(~49%) und S-(~37%) Verapamil AUC; Anstieg der R-(~75%) und S-(~51%) Verapamil Cmax; Die Eliminationshalbwertszeit und renale Clearance sind nicht beeinträchtigt. Grapefruitsaft sollte daher nicht mit Verapamil eingenommen werden. |
| Johanniskraut (Hypericum perforatum ) | Reduktion der R-(~78%) und S-(~80%) Verapamil AUC mit korrespondierender Reduktion in Cmax |
Andere Wechselwirkungen und zusätzliche Informationen zu den Wechselwirkungen
HIV antivirale Wirkstoffe
Wegen des Potentials einiger HIV antiviraler Wirkstoffe, wie z. B. Ritonavir, den VerapamilMetabolismus zu hemmen, können die Verapamilplasmaspiegel steigen. Diese Wirkstoffe sind mit Vorsicht zu verwenden und die Verapamildosierung in Abhängigkeit vom Ausmaß der Blutdrucksenkung zu vermindern.
Lithium
Bei gleichzeitiger Verapamilhydrochlorid-Lithium-Therapie kann es zu einer erhöhten Sensibilität gegenüber der Lithium-Wirkung (Neurotoxizität) kommen, die entweder mit keiner Veränderung oder mit einem erhöhten Serum-Lithium-Spiegel einhergeht. Die Zugabe von Verapamilhydrochlorid führte bei Patienten, die dauerhaft orales Lithium erhalten, jedoch auch zu einer Senkung des Serum-Lithium-Spiegels. Patienten, die beide Arzneimittel erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.
Neuromuskuläre Blocker
Klinische Daten und Tierstudien deuten darauf hin, dass Verapamilhydrochlorid die Aktivität von neuromuskulären Blockern verstärken kann (Curare-ähnlich und depolarisierend). Es kann erforderlich sein, die Dosis von Verapamilhydrochlorid und/oder die Dosis des neuromuskulären Blockers zu verringern, wenn die Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden.
Acetylsalicylsäure
Erhöhte Blutungsneigung.
Ethanol (Alkohol)
Erhöhung der Ethanolplasmaspiegel, daher Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamil.
Antihypertonika, Neuroleptika, Diuretika und Vasodilatatoren
Der hypotensive Effekt von Verapamil kann bei gleichzeitiger Anwendung verstärkt werden.
Inhalationsanästhetika, Röntgenkontrastmittel
Gleichzeitige Gabe von Verapamil mit Inhalationsanästhetika oder Röntgenkontrastmitteln (zur Koronarangiographie) kann zu verstärkten kardiodepressorischen Effekten führen (Überleitungsstörungen, AV-Blockierung, Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz).
Sonstige
Die gleichzeitige Einnahme von Calciumsalzen und Vitamin D kann die Wirksamkeit von Verapamil besonders bei Herzrhythmusstörungen abschwächen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Einnahme von Verapamilhydrochlorid ist im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Verapamil ist plazentagängig und kann bei der Entbindung im Blut der Nabelvene nachgewiesen werden.
Teratogene Wirkungen
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen und Daten von Studien mit der Anwendung von Verapamilhydrochlorid während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten gesundheitsschädlichen Wirkungen bezogen auf die Reproduktionstoxizität gezeigt. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer auf den menschlichen Organismus übertragbar sind, darf die Einnahme von Verapamilhydrochlorid im dritten Trimenon der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation, unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind, erfolgen (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Verapamilhydrochlorid und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Bei oraler Verabreichung von Verapamil an einer begrenzten Anzahl stillender Mütter wurde gezeigt, dass die relative Dosis Verapamil, die der Säugling erhält, sehr gering ist (0,1 – 1% der oral verabreichten Menge der Mutter) und dass die Verabreichung von Verapamil während der Stillzeit möglich ist.
Ein Risiko für Neugeborene und Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund möglicher unerwünschter Nebenwirkungen bei Säuglingen sollte Verapamil nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt angewendet werden.
Fertilität
Ein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Aufgrund seiner blutdrucksenkenden Wirkung kann Verapamilhydrochlorid – abhängig vom individuellen Ansprechen – die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten unter gefährlichen Bedingungen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, bei Erhöhung der Dosis, bei einem Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol. Verapamil kann den Blutalkoholspiegel erhöhen und die Ausscheidung verlangsamen. Die Auswirkungen des Alkohols können daher verstärkt sein.
4.8 Nebenwirkungen
a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Nausea, Verstopfung und abdominaler Schmerz), Bradykardie, Tachykardie, Palpitationen, Hypotonie. Hitzewallungen, periphäre Ödeme und Müdigkeit.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit Verapamil aus klinischen Studien, im Zuge der Überwachung nach Vermarktung oder aus Phase IV Studien berichtet und werden unten nach Systemorganklassen gelistet.
Die Häufigkeiten werden wie folgt klassifiziert:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100, <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)
Selten (>1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Verapamil und Überwachungen nach Vermarktung
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | nicht bekannt |
| Erkrankungen des Immunsystems | Hypersensiti-vität | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindelgefühl Kopfschmerzen | Tremor Parästhesie | Extrapyramidales Syndrom Paralyse (Tetraparese)c Krämpfe | ||
| Stoffwechsel und Ernährungsstörungen | Hyperkaliämie | ||||
| Psychiatrische Erkrankungen | Nervosität | Somnolenz | |||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | Vertigo | |||
| Herzerkrankungen | Bradykardie | Palpitationen Tachykardie | Vorhofflim mern | AV-Block I.-III. Grades Herzversagen Sinusbradykardie Sinusarrest Asystolie | |
| Gefäßerkrankungen | Hitzewallungen Hypotonie | Erythrome-lalgie | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Broncho spasmus Dyspnoe | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Obstipation Nausea | Bauchschmerzen | Erbrechen | Bauchbeschwerden Gingivahyper- |
| plasie Ileus | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hyperhidrose | Photodermatitis | Angioödem Stevens-Johnson Syndrom Makulopapulöses Exanthem Urtikaria Rash Erythema multiforme Alopezie Pruritus Juckreiz Purpura | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Arthralgie Muskelschwäche Myalgie | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenversagen | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Galaktorrhoe Gynäkomastie Erektile Dysfunktion | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Periphere Ödeme | Müdigkeit | |||
| Untersuchungen | Erhöhung der ProlaktinSpiegel im Blut Erhöhung der Leberenzyme |
Nach Markteinführung von Isoptin wurde ein einziges Mal beobachtet, dass bei kombinierter Behandlung von Verapamil und Colchizin eine Paralyse (Tetraparese) auftrat. Durch Verapamil werden CYP3A4 und P-Glycoprotein gehemmt, weshalb Colchizin die Blut-Hirn-Schranke passieren und zur Tetraparese führen kann. Siehe Abschnitt 4.5.
Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen gleich wie bei Erwachsenen ist.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung:
Die Intoxikationssymptome nach Überdosierung von Verapamilhydrochlorid verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).
Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Verapamilhydrochlorid beobachtet:
Schwerer Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herzrhythmusstörungen (z. B. junktionaler Rhythmus mit AV-Dissoziation und höhergradigem AV-Block), die zum Herz-Kreislauf-Schock und Herzstillstand führen können.
Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Hyperglykämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypoxie, Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Konvulsionen. Todesfälle sind als Resultat von Überdosierungen aufgetreten.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:
Die Behandlung einer Verapamilhydrochlorid-Überdosierung sollte vorwiegend unterstützend und individuell je nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung, sowie Art und Schwere der Vergiftungssymptome erfolgen.
Therapeutisch stehen die Elimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-KreislaufVerhältnisse im Vordergrund.
Bei Vergiftungen mit größeren Mengen von Retardpräparaten ist zu beachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Einnahme erfolgen kann.
Eine Magenspülung ist nach oraler Intoxikation mit Verapamilhydrochlorid anzuraten, auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar ist. Bei Verdacht auf Vergiftung mit Retardpräparaten sind umfangreiche Eliminationsmaßnahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Absaugen von Magen- und Dünndarminhalt unter endoskopischer Kontrolle, Darmspülung, Abführen, hohe Einläufe.
Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Verapamilhydrochlorid nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der Calcium-Antagonisten) wird jedoch empfohlen.
Übliche intensivmedizinische Wiederbelebungsmaßnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.
Spezifische Maßnahmen:
Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder BetaSympathomimetika (Isoprenalin, Orciprenalin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich.
Asystolie sollte mit den üblichen Maßnahmen einschließlich Beta-adrenerger Stimulation, anderen vasopressorischen Arzneimitteln oder kardiopulmonaler Reanimation behandelt werden.
Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z. B. 10–20 ml einer 10 %-igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z. B. 5 mmol/Stunde).
Die Hypotonie, als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation, wird mit Dopamin (bis 25 pg je kg Körpergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 pg je kg Körpergewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Arzneimittel orientiert sich allein an der gezielten Wirkung. Der Serum-Calcium-Spiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden. In der Frühphase wird aufgrund der arteriellen Vasodilatation zusätzlich Flüssigkeit substituiert (Ringer- oder Natriumchloridlösung).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Calciumkanalblocker mit vorwiegender Herzwirkung, Phenylalkylamin-Derivate
ATC-Code: C08DA01
Wirkprinzip und pharmakodynamische Wirkungen
Verapamil vermindert als Calciumantagonist (Calciumkanalblocker) die Kontraktilität und die Wandspannung des Herzmuskels sowie den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur. Außerdem wird die Erregungsbildung im Sinusknoten und Erregungsleitung im AV-Knoten gehemmt.
Verapamil hemmt das langsame Einströmen von Calcium in das normale Herzgewebe und in den AV- und den Sinusknoten. Elektrophysiologische Untersuchungen ergaben, dass oral oder intravenös verabreichtes Verapamil die Reizleitung durch den AV-Knoten um bis zu einem Drittel verlangsamt, die Reizleitung innerhalb der Vorhöfe und der Ventrikel jedoch nicht beeinträchtigt. Auch auf den normalen Sinus-Rhythmus hat Verapamil geringe Auswirkungen. Bei Patienten mit Funktionsstörungen des Sinusknotens jedoch kann es zu einem SinusStillstand oder zu einem sinuaurikulären Block führen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Nach oraler oder intravenöser Applikation senkt Verapamil bei Hypertonikern den mittleren arteriellen Blutdruck in Ruhe und nach körperlicher Belastung. Bei normotonen Patienten dagegen hat oral verabreichtes Verapamil gewöhnlich keine blutdrucksenkende Wirkung.
Diese ausgeprägte antihypertensive Wirkung wird hauptsächlich durch periphere Vasodilatation und Senkung des systemischen Gefäßwiderstandes erreicht. Die meisten Studien haben gezeigt, dass der Abfall des systemischen Gefäßwiderstandes nicht mit einer Veränderung des Herzzeitvolumens einhergeht.
Da diese Senkung der Nachlast ohne reflektorische Frequenz- oder Kontraktilitätserhöhung einhergeht, kann Verapamil auch bei hypertropher Kardiomyopathie eingesetzt werden.
Verapamilgaben senken bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit durch Dilatation den Widerstand der großen und der kleinen Koronargefäße.
In einer Spätinterventionsstudie an Patienten mit Myokardinfarkt (DAVIT II) kam es bei Langzeitgabe über bis zu 18 Monate zu einer signifikanten Reduktion der Reinfarktrate. Die positive Wirkung war jedoch nur bei der Subgruppe von Patienten, die vor Therapiebeginn nicht wegen akuter Herzinsuffizienz behandelt wurden, nachweisbar.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Verapamilhydrochlorid ist ein racemisches Gemisch aus gleichen Teilen R-Enantiomer und S-Enantiomer. Verapamil wird fast vollständig metabolisiert. Norverapamil, einer der 12 Metaboliten, der im Urin identifiziert wurde, besitzt 10 % bis 20 % der pharmakologischen Aktivität von Verapamil und macht 6 % der ausgeschiedenen Substanz aus. Die Steady-State Plasmakonzentrationen von Norverapamil und Verapamil sind ähnlich.
Der Steady-State wird nach 3 bis 4 Tagen nach mehrmaliger täglicher Dosierung erreicht.
Resorption:
Verapamil wird schnell und fast ausschließlich im Dünndarm resorbiert. Die Resorptionsquote liegt über 90%.
Die Bioverfügbarkeit liegt nach einmaliger oraler Verabreichung von Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung bei 22% und von Retard-Formulierungen bei 33 %, bedingt durch einen ausgeprägten First-pass-Metabolismus über die Leber. Bei Mehrfachapplikation erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf ca. das Doppelte des Wertes nach Einmalapplikation. Verapamil Plasmaspitzenspiegel werden nach oraler Verabreichung von Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung nach 1 bis 2 Stunden erreicht und bei Retard-Formulierungen nach 4 bis 5 Stunden. Die Plasmaspitzenkonzentration von Norverapamil wird ungefähr 1 Stunde nach einer oralen Verabreichung von Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und 5 Stunden nach einer oralen Verabreichung von Retard-Formulierungen erreicht.
Nahrung hat keine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Verapamil.
Verteilung :
Verapamil wird weitgehend in alle Gewebe des Körpers verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt bei gesunden Menschen 1,8 bis 6,8 l/kg.
Verapamil wird zu ca. 90 % an Plasmaeiweiß gebunden.
Biotransformation:
Verapamil wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. In-vitro Biotransformationsstudien zeigten, dass Verapamil hauptsächlich über Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Bei gesunden Männern durchläuft das oral verabreichte Verapamilhydrochlorid einen extensiven Metabolismus in der Leber. Es wurden 12 Metaboliten identifiziert, die meisten kommen nur in geringen Mengen vor. Die Hauptmetaboliten wurden als verschiedene N und O-dealkylierte Produkte von Verapamil identifiziert. In einer Studie an Hunden wurde beobachtet, dass von diesen Metaboliten nur Norverapamil eine merkliche Wirksamkeit (rund 20 % vom Ausgangsstoff) besitzt.
Elimination:
Nach einer intravenösen Infusion wird Verapamil bi-exponentiell eliminiert, mit einer schnellen frühen Verteilungsphase (Halbwertszeit ungefähr 4 Minuten) und einer langsameren terminalen Eliminationsphase (Halbwertszeit 2 bis 5 Stunden).
Für die Elimination der unveränderten Substanz aus dem Plasma nach einmaliger oraler Applikation sind Halbwertszeiten zwischen 3 und 7 Stunden bestimmt worden. Rund 50 % einer Dosis werden renal innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, 70 % innerhalb von 5 Tagen. Mit den Faeces werden etwa 16 % der verabreichten Dosis eliminiert. Ungefähr 3 % bis 4 % einer Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtclearance von Verapamil ist fast so hoch wie der Leberblutfluss ca. 1l/h/kg (0,7 bis 1,3 l/h/kg).
Verapamil passiert die Plazentaschranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Kinder und Jugendliche
Es sind nur limitierte Informationen über die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen verfügbar. Nach einer intravenösen Gabe war die mittlere Halbwertszeit von Verapamil 9,17 Stunden und die mittlere Clearance 30 l/h, wobei ungefähr 70 l/h für einen Erwachsenen von 70 kg/KG zutreffen. Nach oraler Gabe erscheinen die Steady-State Plasmakonzentrationen in der pädiatrischen Population etwas niedriger zu sein, verglichen mit denen von Erwachsenen.
Ältere Patienten
Das Alter kann einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Verapamil bei Hypertonikern haben. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurden eine im Vergleich zu jungen Patienten (< 43 Jahre) verminderte Verapamil-Clearance und eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit gefunden. Es wurde gezeigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil nicht altersabhängig ist.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Nierenfunktionsstörung hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Verapamilhydrochlorid, wie vergleichende Studien bei Patienten im Endstadium der Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit gesunden Nieren zeigen.
Verapamil und Norverapamil werden durch Hämodialyse nicht in signifikanten Mengen eliminiert.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit von Verapamil sowie eine verzögerte Elimination beobachtet. Die Halbwertszeit von Verapamil wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund niedrigerer oraler Clearance und eines höheren Verteilungsvolumens verlängert.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In-vitro – und in-vivo Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid.
Eine Langzeitstudie an der Ratte ergab keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Verapamilhydrochlorid.
Reproduktionsstudien an Kaninchen und Ratten mit oral verabreichten Verapamil Dosen von bis zum 1,5 (15 mg/kg) bzw. 6 (60 mg/kg) -fachen der oralen humanen Tagesdosis ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential. Bei der Ratte traten bei diesem Vielfachen der humanen Dosis jedoch Embryoletalität und Wachstums- und Entwicklungsretardierungen auf, wahrscheinlich wegen der negativen Auswirkung bezogen auf die Gewichtszunahme des Muttertiers. Diese orale Dosis hat ebenso gezeigt, dass diese bei Ratten Hypotonie verursachen kann.
Es liegen jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumalginat
Povidon K30
mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat gereinigtes Wasser Talkum
Hypromellose
Macrogol 400 und 6000
Montanglykolwachs
Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung zu 20 und 50 Stück.
Die Blisterpackung besteht aus einer PVC/PVDC-Folie und einer Aluminiumfolie.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Mylan Österreich GmbH
Guglgasse 15 1110 Wien
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 1–16150
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Oktober 1977
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: / 29. Juni 2011
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Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-16150
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mylan Österreich GmbH, Guglgasse 15, 1110 Wien, Österreich