IMUKIN 100 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imukin 100 Mikrogramm / 0,5 ml – Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche (= 0,5 ml) enthält 2 × 106 I.E. (0,1 mg) rekombinantes humanes Interferon-gamma-1b. Interferon-gamma-1b wird in einem E. coli -Expressions-System hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Imukin ist indiziert zur Reduktion der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei Patienten mit chronischer Granulomatose (chronic granulomatous disease, CGD) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Imukin ist indiziert zur Reduktion der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei Patienten mit schwerer maligner Osteopetrose (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung (Einzeldosis) zur Behandlung von Patienten mit CGD oder schwerer maligner Osteopetrose beträgt 50 Mikrogramm/m2 Körperoberfläche für Patienten mit einer Körperoberfläche von mehr als 0,5 m2 bzw. 1,5 Mikrogramm/kg Körpergewicht für Patienten mit einer Körperoberfläche von 0,5 m2 oder weniger.

Das in die Spritze aufgezogene Volumen muss vor der Injektion überprüft werden.

Imukin wird als subkutane Injektion 3 x wöchentlich (z. B. Montag, Mittwoch, Freitag) -vorzugsweise abends – verabreicht.

Die optimalen Injektionsstellen sind die rechte oder linke Deltoideus-Region oder die Vorderseite des Oberschenkels. Imukin kann vom Arzt, dem Pflegepersonal, aber auch von den Patienten oder deren Angehörigen angewandt werden, sofern diese mit der Verabreichung subkutaner Injektionen vertraut sind.

Obwohl die optimale Dosis von Imukin bislang noch nicht bekannt ist, werden höhere Dosen nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imukin in höherer oder niedrigerer Dosierung als der empfohlenen Dosis von 50 Mikrogramm/m2 Körperoberfläche wurden nicht untersucht. Bei Auftreten schwerer Reaktionen sollte die Dosis um 50 % reduziert oder die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist.

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Art der Anwendung

Imukin dient zur subkutanen Injektion.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Interferon-gamma-1b oder nah verwandte Interferone oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Imukin schließt den Bedarf an einer zusätzlichen antimikrobiellen Behandlung für die Beherrschung der CGD nicht aus. In der Schlüsselstudie zur klinischen Wirksamkeit erhielt die überwiegende Mehrzahl dieser Patienten prophylaktisch auch eine Antibiotika-Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit bestehenden Herzerkrankungen können, wie in frühen klinischen Prüfungen beobachtet wurde, bei Dosierungen von 250 Mikrogram­m/m2/Tag und höher eine akute, selbstlimitierende Verschlechterung ihrer kardialen Grunderkrankung erleiden, obwohl kein unmittelbarer kardiotoxischer Effekt festgestellt wurde.

Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit bekannten Erkrankungen, die zu Krampfanfällen führen, und/oder einer beeinträchtigten ZNS-Funktion geboten.

Patienten mit schwerer Lebererkrankung oder schwerer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden, da bei diesen Patienten die Möglichkeit einer Interferon-gamma-1b-Akkumulation besteht.

Eine (bis zu 25fache) Erhöhung der AST- und/oder ALT-Werte wurde während der Therapie mit Imukin beobachtet. Bei Patienten unter 1 Jahr scheint die Häufigkeit im Vergleich zu älteren Kindern höher zu sein (6 von 10 Patienten entwickelten erhöhte Werte). In einem Fall traten diese Erhöhungen bereits 7 Tage nach Behandlungsbeginn auf. Die Behandlung mit Imukin wurde bei all diesen 6 Patienten unterbrochen und bei 4 davon mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen. Die Transaminasen-Werte gingen bei allen Patienten auf die Ausgangswerte zurück, bei 1 Patienten trat die Transaminasen-Erhöhung nach erneuter Gabe von Imukin wieder auf. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz erforderlich.

Reversible Neutropenien und Thrombozytopenien, die schwerwiegend und möglicherweise dosisabhängig sein können, wurden während der Therapie mit Imukin beobachtet. Bei der Anwendung von Imukin bei Patienten mit Myelosuppression ist Vorsicht geboten.

Eine gleichzeitige Gabe von Interferon-gamma-1b mit anderen heterologen Serumprotein-Präparaten oder immunologischen Präparaten (z. B. Impfstoffen) sollte vermieden werden, da das Risiko einer unerwartet verstärkten Immunreaktion besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Zusätzlich zu den Tests, die normalerweise zur Kontrolle von Patienten mit CGD oder schwerer maligner Osteopetrose erforderlich sind, müssen folgende Untersuchungen vor Beginn der Behandlung mit Imukin sowie in entsprechenden Zeitintervallen während der Behandlung durchgeführt werden: hämatologische Untersuchungen (einschließlich eines kompletten Blutbildes und Differenzial-Blutbildes, Thrombozytenzahl), klinische Chemie einschließlich Nieren- und Leberfunktion­swerten, Harnanalyse.

Interferon-gamma-1b ist ein exogen zugeführtes Protein, das im Verlauf der Behandlung zum Auftreten von Antikörpern führen kann. Bislang scheint Imukin bei der Anwendung bei Patienten mit CGD oder schwerer maligner Osteopetrose in der empfohlenen Dosierung nicht mit einem signifikanten Risiko zur Induktion neutralisierender Antikörper gegen Interferon-gamma-1b verbunden zu sein.

Der Stopfen der gläsernen Durchstechflasche mit Imukin enthält Naturkautschuk, der als Latexderivat allergische Reaktionen auslösen kann.

Auf der Grundlage der verfügbaren Information kann nicht ausgeschlossen werden, dass die männliche und weibliche Fruchtbarkeit durch höhere Interferon-gamma-1b-Spiegel beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten mit chronischer Granulomatose oder schwerer maligner Osteopetrose reduziert Imukin nicht die Wirksamkeit von Antibiotika oder Glukokortikoiden.

Wechselwirkungen, die mit Imukin beobachtet wurden, gleichen denen, die von anderen Interferonen tierexperimentell bekannt sind.

Theoretisch könnten hepatotoxische und/oder nephrotoxische Wirkstoffe die Clearance von Imukin beeinflussen. Auch sind die Auswirkungen von entzündungshem­menden Wirkstoffen, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), Theophyllin sowie Wirkstoffen mit immunsuppressiven und zytostatischen Eigenschaften auf die akuten zellulären Effekte von Imukin und dessen therapeutische Wirkung bei Patienten mit CGD oder schwerer maligner Osteopetrose, wenn solche Arzneimittel bei chronischen Erkrankungen gleichzeitig mit Imukin angewendet werden, nicht bekannt. Eine begleitende Gabe von heterologen Serumprotein-Präparaten oder immunologischen Präparaten (z. B. Impfstoffen) kann die Immunogenität von Imukin erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Imukin kann potenziell die Halbwertszeiten gleichzeitig angewendeter Wirkstoffe, die durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden, verlängern.

Die gleichzeitige Gabe von Stoffen mit neurotoxischen (einschließlich Wirkung auf das ZNS), hämatotoxischen, myelosuppressiven oder kardiotoxischen Wirkungen kann die Toxizität von Interferonen in den betreffenden Systemen verstärken.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Interferon-gamma-1b liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung bei Schwangeren vor. Bei Frauen mit wiederholter Fehlgeburt im ersten Trimenon wurden höhere Spiegel an endogenem Interferon-gamma – verglichen mit Frauen mit normal verlaufender Schwangerschaft -festgestellt. Es gibt keinen Hinweis auf eine klinische Relevanz für Imukin.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Imukin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Interferon-gamma-1b in die Muttermilch übergeht. Da Erkenntnisse über Effekte auf Neugeborene fehlen, wird Stillen nicht empfohlen.

Fertilität

Auf der Basis der verfügbaren Information kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwesenheit höher Konzentrationen von Interferon-gamma-1b die männliche und weibliche Fertilität beeinflussen kann. Tierexperimentelle Studien haben bei Dosierungen, die für die Anwendung am Menschen als nicht relevant angesehen werden, einen Einfluss auf die männliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bei jüngeren Patienten ist die langfristige Auswirkung auf die Fertilität ebenfalls unbekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten müssen jedoch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Konvulsionen, Verwirrungszus­tände, Orientierungslo­sigkeit oder Halluzinationen auftreten können. Daher ist zur Vorsicht bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen zu raten.

Beim Auftreten von solchen Nebenwirkungen sollten Patienten Tätigkeiten, die erhöhte Aufmerksamkeit erfordern (z. B. Teilnahme am Straßenverkehr, Bedienen von Maschinen), unterlassen.

4.8 Nebenwirkungen

a. Allgemein

Sowohl die klinische als auch die in Laboruntersuchungen ermittelte Toxizität nach wiederholter Anwendung von Imukin ist abhängig von der Dosis und dem zeitlichen Dosierungsschema.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome, charakterisiert durch Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen oder Müdigkeit.

b. Tabelle der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit gemäß der folgenden Konvention gelistet:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Neutropenie#, Thrombozytopenie#

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Nicht bekannt: Hyponatriämie*, Hyperglykämie*, Hypertriglyce­ridämie*

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression

Nicht bekannt: Verwirrungszus­tände*, Orientierungslo­sigkeit*, Halluzinationen*

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Konvulsionen*, kleinschrittiger Gang*, parkinsonähnliches Zittern*, Gangstörungen*

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Herzversagen*, Myokardinfarkt*, Tachyarrhythmien*, AV-Block*

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: transiente ischämische Attacken*, tiefe Venenthrombosen*, Lungenembolie*, Hypotension*, Synkope*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung*, Bronchospasmen*, Tachypnoe*

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Häufig: Bauchschmerzen

Nicht bekannt: Pankreatitis einschließlich Pankreatitis mit tödlichem Ausgang*, Gastrointesti­nalblutungen*

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzymwerte+

Nicht bekannt: Leberversagen*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig: Rash

Nicht bekannt: (Exazerbationen von) Dermatomyositis*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen

Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: (reversibles) Nierenversagen*, Proteinurie#

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit, Schmerzen an der

Injektionsstelle

Nicht bekannt: Brustschmerzen*

Untersuchungen

Nicht bekannt: Nachweis von Autoantikörpern*

# Häufigkeit aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar

+ Häufigkeit unter Placebo höher als unter Verum

* Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei anderen Krankheitsbildern als den zugelassenen Indikationen CGD und Osteopetrosis beobachtet wurden. In diesen Studien wurde Interferon-gamma-1b zumeist in Dosierungen eingesetzt, die über den für die zugelassenen Indikationen empfohlenen Dosierungen lagen (siehe auch Abschnitt 4.9). Da diese Nebenwirkungen in den klinischen Studien zu CGD oder Osteopetrose nicht beobachtet wurden, sondern in Studien mit Patienten, deren Erkrankungen und Gesundheitszustand erheblich differierten, berichtet wurden, ist eine sinnvolle Häufigkeitsangabe nicht möglich.

c. Beschreibung einzelner schwerwiegender und/oder häufig vorkommender Nebenwirkungen

Der Schweregrad der grippeähnlichen Symptome kann im Verlauf der Behandlung abnehmen. Wird Imukin vor dem Zubettgehen verabreicht, können einige dieser Symptome stark verringert werden. Auch Paracetamol kann zur Linderung der Symptome verabreicht werden. Bei einigen Patienten traten Übelkeit, Erbrechen, Gelenkschmerzen und Druckempfindlichke­it an der Injektionsste­lle auf.

Bei einigen Patienten traten nach der Injektion vorübergehend Hautausschläge auf, z. B. Dermatitis, makulopapulöses Exanthem, Pusteln und Bläschen, Rötungen an der Injektionsstelle. Sie erforderten nur in seltenen Fällen eine Unterbrechung der Behandlung.

Die Aufnahme der Nebenwirkungen „Autoantikörper-Reaktion“ und „systemischer Lupus erythematodes“ beruht auf Fallberichten in der Literatur. Die Nebenwirkung „Verwirrtheit“ ist ebenfalls in der Literatur als Fallbericht beschrieben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 Wien, ÖSTERREICH, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Imukin wurde in höheren Dosen (> 100 Mikrogramm/m2) bei fortgeschrittenen malignen Erkrankungen intravenös oder intramuskulär verabreicht.

Nebenwirkungen auf das ZNS wie Verschlechterung der geistig-mentalen Verfassung, Gangstörungen und Schwindelgefühl wurden insbesondere bei Krebspatienten beobachtet, die Dosen von mehr als 100 Mikrogram­m/m2/Tag erhielten. Diese Reaktionen waren nach Dosisreduktion oder Behandlungsabbruch innerhalb weniger Tage reversibel.

Störungen des Blutbildes einschließlich reversibler Neutropenien und Thrombozytopenien wie auch ein Anstieg der Leberenzyme und Triglyceride wurden beobachtet.

Patienten mit bestehenden Herzerkrankungen können, wie in frühen klinischen Prüfungen beobachtet wurde, bei Dosierungen von 250 Mikrogram­m/m2/Tag und höher eine akute, selbstlimitierende Verschlechterung ihrer Herzschädigung erleiden, obwohl kein unmittelbarer kardiotoxischer Effekt festgestellt wurde.

Weitere unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien zu anderen als den zugelassenen Indikationen beobachtet wurden und die als Folge einer Überdosierung auftreten können, sind vorstehend in Abschnitt 4.8 aufgeführt.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunstimulanzien, Zytokine und Immunmodulatoren, ATC-Code: L03A B03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Interferone stellen eine Familie funktionell verwandter Proteine dar. Sie werden von eukaryoten Zellen als Reaktion auf Viren und eine Vielzahl anderer natürlicher oder synthetischer Stimuli produziert. Der eigentliche Wirkmechanismus von Interferon-gamma-1b bei CGD ist noch nicht bekannt. Eindeutige Befunde beziehen sich auf die Bildung von Superoxid-Anionen. Es wird angenommen, dass Interferon-gamma-1b die Zytotoxizität der Makrophagen erhöht (Verstärkung des respiratory burst durch Bildung toxischer Sauerstoff-Metaboliten, die das Abtöten intrazellulärer Mikroorganismen vermitteln). Es steigert die HLA-DR-Expression auf Makrophagen und verstärkt die Fc-Rezeptor-Expression, wodurch es zu einer gesteigerten antikörperabhängi­gen zellulären Zytotoxizität kom­mt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer plazebokontro­llierten klinischen Studie an 128 Patienten mit CGD wurde durch Imukin die Häufigkeit von schweren Infektionen während der Studiendauer von 12 Monaten um 77 % reduziert, im Vergleich zu 30 % unter Plazebo (p = 0,0006). Die überwiegende Mehrzahl dieser Patienten erhielt prophylaktisch auch eine Antibiotika-Therapie.

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Imukin bei 37 CGD-Patienten im Alter von weniger als 3 Jahren wurden aus 4 unkontrollierten Post-Marketing-Studien und 2 aufeinander­folgenden PostMarketing-Arzneimittelüber­wachungsstudi­en gepoolt. Die Rate schwerwiegender Infektionen pro Patientenjahr in dieser unkontrollierten Gruppe war ähnlich der Rate, die in kontrollierten Studien unter Imukin gefunden wurde.

Bei schwerer maligner Osteopetrose (eine ererbte Krankheit, die durch eine Störung der Osteoklastentätig­keit gekennzeichnet ist, welche zu einem Überwachstum der Knochen und einem mangelnden oxidativen Phagozyten-Metabolismus führt) wurde im Zusammenhang mit der Behandlung eine verstärkte Bildung von Superoxiden durch die Phagozyten in situ beobachtet.

In einer kontrollierten, randomisierten Studie mit 16 Patienten mit schwerer maligner Osteopetrose konnte gezeigt werden, dass Imukin in Kombination mit Calcitrol gegenüber alleiniger Gabe von Calcitrol die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen reduziert. In einer Analyse von kombinierten Daten aus zwei klinischen Studien hatten 19 von 24 Patienten, die mindestens 6 Monate mit Imukin -mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Calcitrol – behandelt wurden, ein gegenüber dem Ausgangswert vermindertes trabekuläres Knochenvolumen. Die klinische Relevanz dieses Rückgangs bei Imukin-behandelten Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe konnte nicht gezeigt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis Imukin von 0,05 mg/m2 wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer mittleren Zeit (tmax) von 8 Stunden (VK = 28,20 %) eine mittlere PeakPlasmakon­zentration (Cmax) von Interferon gamma-1b in Höhe von 631 pg/ml (VK = 33,82 %) beobachtet. Die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC0-v) betrug 8,3 ng h/ml. Bei Krebspatienten wird eine vergleichbare (Dosis-normalisierte) Exposition beobachtet und bei Dosen im Bereich von 0,1 – 0,5 mg/m2 nahm die AUC dosisproportional zu. Bei intramuskulärer Verabreichung wurden die PeakPlasmakon­zentrationen nach etwa 4 Stunden erreicht. Der apparente Anteil des resorbierten Arzneimittels betrug nach intramuskulärer oder subkutaner Injektion über 89 %. Nach intravenöser und intramuskulärer Verabreichung von Dosen zwischen 0,1 mg/m2 bis 2,5 mg/m2 und nach subkutaner Verabreichung von Dosen zwischen 0,1 mg/m2 und 0,5 mg/m2 konnte eine Dosisproporti­onalität belegt werden.

Verteilung

Nach einer intravenösen bzw. subkutanen Bolusinjektion betrug das Verteilungsvolumen im Steady-State zwischen 10,9 und 47,93 Liter. Bei gesunden männlichen Probanden kam es nach 12 aufeinander­folgenden täglichen Injektionen von 0,1 mg/m2 zu keiner Akkumulation von Interferon gamma-1b. Nach subkutaner Verabreichung im Bereich von 0,1–0,5 mg/m2 betrug der Mittelwert der mittleren Verweildauer (MRT) 10,95 h (SD ± 2,40 h).

Elimination

Der Metabolismus klonierter Interferone folgt der natürlichen Handhabung von Proteinen.

Interferon gamma-1b wurde nach intravenöser, intramuskulärer und subkutaner Verabreichung von 0,1 mg/m2 im Urin gesunder männlicher Probanden nicht nachgewiesen. In-vitro -Studien zur hepatischen und renalen Perfusion zeigen, dass Leber und Nieren in der Lage sind,

Interferon gamma-1b aus dem Perfusat zu entfernen. Präklinische Studien mit nephrektomierten Tieren belegten eine Reduktion in der Clearance von Interferon gamma-1b aus dem Blut; jedoch verhinderte eine vorangegangene Nephrektomie nicht die Elimination. Nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis im Bereich von 0,1–0,5 mg/m2 lag der mittlere Wert der apparenten Clearance bei 287 ml/min (SD ± 148 ml/min).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Reproduktionsto­xizität, lokalen Verträglichkeit und zur Hautreizung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei trächtigen nichtmenschlichen Primaten, die Interferon-gamma-1b in vielfach höheren als für den Menschen empfohlenen Dosen erhielten, wurde eine erhöhte Abortrate beobachtet.

Interferon-gamma verursachte einen erhöhten Zelltod in Uterus und Plazenta bei der Ratte sowie in menschlichen Zytotrophoblas­tenzellen. Bei Mäusen wurde bei niedrigeren als der für den Menschen empfohlenen Dosierung Teratogenität beobachtet. Bei Ratten und Primaten wurde bis zum Hundertfachen der für den Menschen empfohlenen Dosierung keine Teratogenität beobachtet.

Die Verabreichung sehr hoher Dosen von Interferon-gamma bei juvenilen männlichen Mäusen verursachte ein verringertes Gewicht der Nebenhoden und Hoden, eine verringerte Spermienzahl, Spermienanomalien sowie ein reduziertes Paarungsverhalten und reduzierte Fertilität. Diese Effekte werden als nicht relevant für die Anwendung beim Menschen in der empfohlenen Dosierung erachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

D-Mannitol

Dinatriumsuccinat-Hexahydrat

Polysorbat 20

Bernsteinsäure

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Imukin ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt.

Imukin enthält kein Konservierungsmit­tel. Nach dem Öffnen ist der Inhalt einer Durchstechflasche sofort zu verwenden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

3-ml-Durchstechflaschen (Typ I, Borosilikatglas), die mit grauen Butyl-Gummiverschlüssen und mit „flip-off“-Kappen aus Aluminium/Poly­propylen verschlossen sind.

Packungsgrößen: 1, 3, 5, 6 und 12 Durchstechflas­chen pro Packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Imukin darf nicht stark geschüttelt werden. Präparate zur parenteralen Applikation sind vor der Anwendung visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungen zu überprüfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Clinigen Healthcare B.V.

Schiphol Boulevard 359

WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor

1118BJ Schiphol

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–19480

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Oktober 1991

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. September 2007

10. STAND DER INFORMATION

MM/JJJJ

VERSCHREIBUNGSPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten

Mehr Informationen über das Medikament IMUKIN 100 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: biologika
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-19480
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Clinigen Healthcare B.V, D Tower 11th floor, WTC Schiphol Airport, Schiphol Boulevard 359, 1118 BJ Schiphol, Niederlande