Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Idarubicin Hexal 1 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Idarubicin Hexal 1 mg/ ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Idarubicinhydrochlorid.
Jede 5 ml-Durchstechflasche enthält 5 mg Idarubicinhydrochlorid.
Jede 10 ml-Durchstechflasche enthält 10 mg Idarubicinhydrochlorid.
Jede 20 ml-Durchstechflasche enthält 20 mg Idarubicinhydrochlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare, rote bis orangefarbene Lösung, partikelfrei.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Akute myelogene Leukämie (AML) = akute nicht-lymphatische Leukämie (ANLL)
Idarubicin Hexal ist angezeigt zur Behandlung einer akuten myelogenen Leukämie (AML, ANLL) zur Remissionsinduktion bei unbehandelten Erwachsenen in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen (z.B. Cytarabin).
Idarubicinhydrochlorid, in Kombination mit Cytarabin, ist zur first-line Remissionsinduktionsbehandlung von nicht vorbehandelten Kindern mit akuter myelogener Laukämie (AML) angezeigt.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Ausschließlich zur intravenösen Anwendung.
Nicht zur intrathekalen Anwendung bestimmt.
Die Dosierung wird auf Basis der Körperoberfläche berechnet.
Akute myelogene Leukämie (AML)
Erwachsene
Kombinationstherapie (z. B. mit Cytarabin)
- 12 mg/m2/Tag i.v. täglich über 3 Tage oder
– 8 mg/m2/Tag i.v. täglich über 5 Tage
Eine maximale Gesamtdosis von 120 mg/m2 Körperoberfläche sollte nicht überschritten werden.
Mit der Verabreichung des zweiten Zyklus sollte bei Patienten, welche eine schwere Mukositis entwickeln, bis zum Abklingen dieser Toxizität gewartet werden. Außerdem wird eine Dosisreduktion von 25% empfohlen.
Diese Dosierungsschemata sollten jedoch den hämatologischen Status des Patienten und, bei Anwendung in Kombination, die Dosierungen der anderen zytotoxischen Arzneimittel berücksichtigen.
Kombinationstherapie:
Bei Kindern mit AML beträgt der empfohlene Dosisbereich von Idarubicinhydrochlorid, in Kombination mit Cytarabin, 10–12 mg/m2 Körperoberfläche täglich als langsame intravenöse Injektion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
HINWEIS: Hierbei handelt es sich um generelle Richtlinien. Die exakte Dosierung ist den individuellen Protokollen zu entnehmen.
Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Intravenöse Anwendung:
Idarubicin Hexal darf ausschließlich intravenös verabreicht werden.
Die Zubereitung der Infusion kann durch die Verdünnung von Idarubicin Hexal mit Natriumchlorid-Lösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5% erfolgen.
Alternativ kann das erforderliche Volumen des unverdünnten Arzneimittels langsam über 5 bis 10 Minuten über den Schlauch einer kontinuierlich laufenden intravenösen Infusion von Natriumchlorid-Lösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5% verabreicht werden.
Eine direkte Bolusinjektion wird aufgrund des Risikos einer Extravasation nicht empfohlen, welche auftreten kann, auch wenn das Aspirieren von Blut in die Kanüle erfolgreich ist (siehe Abschnitt 4.4).
Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels, andere Anthracycline oder Anthracendione
– schwere Leberfunktionsstörung
– schwere Nierenfunktionsstörung
– floride Infektionen
– schwere Kardiomyopathie
– akute entzündliche Myokarderkrankung
– schwere Myokardinsuffizienz
– kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt
– schwere Arrhythmien
– bestehende Myelosuppression
– vorausgegangene Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Idarubicinhydrochlorid und/oder anderen Anthracyclinen bzw. Anthracendionen (siehe Abschnitt 4.4)
– hämorrhagische Diathese
Stomatitis
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
kombinierte Anwendung mit Gelbfiebervakzin
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Verabreichung von Idarubicin sollte nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrungen mit zytotoxischer Chemotherapie hat.
Dadurch wird sichergestellt, dass schwerwiegende Komplikationen der Erkrankung und/oder deren Behandlung, wie Blutungen oder schwere Infektionen, rasch und wirksam behandelt werden.
Eine Behandlung mit Idarubicinhydrochlorid darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von den akuten toxischen Wirkungen einer vorausgegangenen zytotoxischen Behandlung (z.B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt hat.
Vor Beginn der Behandlung mit Idarubicinhydrochlorid müssen systemische Infektionen unter Kontrolle gebracht werden.
Eine Kardiotoxizität ist ein Risiko einer Behandlung mit Anthrazyklinen, das sich mit frühzeitigen (d.h. akuten) oder verspäteten (d.h. verzögerten) Ereignissen äußern kann.
Frühzeitige (d.h. akute) Ereignisse: Die akute Kardiotoxizität von Idarubicin umfasst hauptsächlich Sinustachykardie und/oder Elektrokardiogramm (EKG)-Anomalien, wie etwa nicht-spezifische ST-T-Veränderungen.
Tachyarrythmien, einschließlich Kammerextrasystolen und ventrikulärer Tachykardien, Bradykardie, sowie AV-Block und Schenkelblock wurden ebenfalls berichtet. Diese Effekte lassen gewöhnlich nicht auf die spätere Entwicklung einer verzögerten Kardiotoxizität schließen, sind selten von klinischer Relevanz und sind im Allgemeinen kein Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Idarubicin.
Verspätete (d.h. verzögerte) Ereignisse: Eine verzögerte Kardiotoxizität tritt üblicherweise im späten Verlauf der Therapie oder innerhalb von 2–3 Monaten nach Therapieende auf, es wurden aber auch spätere Ereignisse -einige Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie- berichtet. Zu den Manifestationen einer verzögerten Kardiomyopathie zählen reduzierte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und/oder Zeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie etwa Dyspnoe, Lungenödem, abhängiges Ödem, Kardiomegalie, Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Gallopprhythmus. Es wurden auch subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis berichtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer anthrazyklin-bedingten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität von Idarubicin dar. Kumulative Dosislimits für intravenöses oder orales Idarubicinhydrochlorid wurden noch nicht definiert. Allerdings wurde eine Idarubicin-bedingte Kardiomyopathie bei 5% der Patienten berichtet, die kumulative intravenöse Dosen von 150 bis 290 mg/m2 erhielten. Die verfügbaren Daten für mit oralem Idarubicinhydrochlorid in kumulativen Dosen von bis zu 400 mg/m2 behandelten Patienten lassen eine geringe Wahrscheinlichkeit für eine Kardiotoxizität vermuten.
Die Herzfunktion sollte vor der Behandlung mit Idarubicin erfasst werden und muss während der Behandlung überwacht werden, um das Risiko des Auftretens einer schweren kardialen Beeinträchtigung zu minimieren. Das Risiko kann durch regelmäßige Überwachung der LVEF während der Behandlung reduziert werden, wobei Idarubicin bei den ersten Zeichen einer beeinträchtigten Herzfunktion sofort abzusetzen ist. Entsprechende quantitative Methoden für regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion sind Multiple Grated Acqusition (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO). Eine Kontrolle der Herzfunktion vor Beginn der Behandlung mit einem EKG und MUGA scan oder ECHO wird empfohlen, vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Kardiotoxizität. Wiederholte MUGA oder ECHOUntersuchungen der LVEF sollten durchgeführt werden, insbesondere bei höheren, kumulativen Anthrazyklin-Dosen. Die Methode der Beurteilung der Herzfunktion sollte während dem gesamten Beobachtungszeitraum beibehalten werden.
Zu den Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität zählen eine aktive oder latente Herz-KreislaufErkrankung, eine vorhergehende oder begleitende Strahlentherapie im perikardialen/mediastinalen Bereich, eine vorangegangene Therapie mit Anthracyclinen oder Anthracenedionen und eine Begleittherapie mit Substanzen, die die Kontraktilität des Herzens unterdrücken können (z.B. Trastuzumab).
Anthrazykline, einschließlich Idarubicin, sollten nicht gemeinsam mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden, es sei denn, die Herzfunktion des Patienten wird engmaschig überwacht. Patienten, die Anthrazykline nach Beendigung der Therapie mit einer anderen kardiotoxischen Substanz erhalten, besonders solche mit langen Halbwertszeiten wie Trastuzumab, sind möglicherweise einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Kardiotoxizität ausgesetzt. Die Eliminationshalbwertszeit von Trastuzumab beträgt ungefähr 28 – 38 Tage und die nachfolgende Wash-out-Phase dauert bis zu 27 Wochen (190 Tage oder 5 Eliminationshalbwertszeiten). Daher sollten Ärzte eine anthrazyklin-basierte Therapie bis zu 27 Wochen nach Beendigung einer Behandlung mit Trastuzumab vermeiden, sofern dies möglich ist. Falls Anthrazykline zu einem früheren Zeitpunkt eingesetzt werden, wird eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion empfohlen.
Die Überwachung der Herzfunktion muss bei Patienten, die hohe kumulative Dosen erhalten bzw. bei Patienten mit bestehenden Risikofaktoren besonders sorgfältig durchgeführt werden. Dennoch kann es unter Idarubicin auch bei niedrigeren kumulativen Dosen zu einer Kardiotoxizität kommen, unabhängig davon, ob kardiale Risikofaktoren vorliegen, oder nicht.
Kinder und Jugendliche:
Bei Kleinkindern und Kindern dürfte eine stärkere Empfindlichkeit für eine anthrazyklin-bedingte kardiale Toxizität bestehen, und es ist daher eine langfristige Überwachung der Herzfunktion durchzuführen. Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Idarubicin und anderen Anthracyclinen oder Anthracenedionen additiv ist.
Idarubicin ist ein starker Hemmer der Knochenmarksfunktion. Daher führt das Verabreichen dieses Arzneimittels in therapeutischen Dosen bei allen Patienten zu einer ausgeprägten Myelosuppression.
Eine hämatologische Kontrolle mit Bestimmung des Differentialblutbilds vor und während jedem Behandlungszyklus mit Idarubicin ist erforderlich.
Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) sind die vorherrschenden Manifestationen der hämatologischen Toxizität von Idarubicin und stellen die häufigste dosislimitierende Toxizität des Arzneimittels dar. Leukopenie und Neutropenie sind in der Regel schwerwiegend; Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Der Nadir für Neutrophile und Thrombozyten wird in der Regel zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung erreicht; in den meisten Fällen kehren die Werte jedoch in der 3. Woche in den normalen Bereich zurück. Während der Phase einer schweren Myelosuppression wurden Todesfälle aufgrund von Infektionen und/oder Hämorrhagien berichtet. Die klinischen Folgen einer schweren Myelosuppression sind u.a. Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebehypoxie oder Tod. Wenn eine febrile Neutropenie auftritt, wird die Behandlung mit einem intravenösen Antibiotikum empfohlen.
Sekundäre Leukämien:
Über das Auftreten einer sekundären Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde bei Patienten berichtet, die mit Anthracyclinen (einschließlich Idarubicin) behandelt wurden. Sekundäre Leukämien treten häufiger auf, wenn die genannten Arzneimittel in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Substanzen verabreicht werden, wenn die Patienten zuvor intensiv mit Zytostatika behandelt wurden oder nach Dosiseskalationen von Anthracyclinen. Diese Leukämien können eine Latenzperiode von 1–3 Jahren haben.
Idarubicin ist emetogen. Eine Mukositis (überwiegend Stomatitis, weniger häufig Ösophagitis) tritt im Allgemeinen frühzeitig nach der Verabreichung des Arzneimittels auf und kann sich in wenigen Tagen, wenn schwer verlaufend, bis hin zu Schleimhautulzerationen entwickeln. In den meisten Fällen erholen sich die Patienten von dieser Nebenwirkung bis zur 3. Therapiewoche.
Gelegentlich wurden bei mit oralem Idarubicin behandelten Patienten, die eine akute Leukämie oder eine Vorgeschichte anderer Krankheiten hatten oder die Arzneimittel verabreicht bekommen hatten, die zu gastrointestinalen Komplikationen führen, Episoden von gastrointestinalen Ereignissen (wie Perforation oder Blutungen) beobachtet. Bei Patienten mit aktiven gastrointestinalen Erkrankungen mit einem erhöhten Risiko für eine Blutung und/oder Perforation muss der behandelnde Arzt ein ausgewogenes Gleichgewicht zwischen dem Nutzen von oralem Idarubicin und den möglichen Risiken finden.
Da eine Störung der Leber- und/oder der Nierenfunktion die Verfügbarkeit von Idarubicin beeinflussen kann, sollten Leber- und Nierenfunktion mit den üblichen klinischen Laboruntersuchungen (mit Serumbilirubin und Serumkreatinin als Indikatoren) vor und während der Behandlung bestimmt werden. Bei einer Reihe von Phase-III-Studien war die Therapie kontraindiziert, wenn Serumbilirubin- und/oder Kreatininspiegel von 2,0 mg/dl überschritten wurden. Bei anderen Anthracyclinen erfolgt im Allgemeinen eine Dosisreduktion um 50 %, wenn die Werte für Bilirubin und Kreatinin zwischen 1,2 und 2,0 mg/dl liegen.
Durch das Injizieren in eine kleine Vene oder durch wiederholten Einstich in die gleiche Vene kann Phlebosklerose auftreten. Die genaue Befolgung der empfohlenen Verabreichungsverfahren kann das Risiko einer Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle vermindern.
Die Extravasation von Idarubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebeschädigungen (Blasenbildung, schwere Zellulitis) und Nekrose verursachen. Sollten während der intravenösen Injektion von Idarubicin Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, ist die Infusion sofort zu unterbrechen.
Im Fall einer Extravasation kann Dexrazoxan eingesetzt werden, um Gewebeschädigungen vorzubeugen oder diese zu reduzieren.
Als Folge eines extensiven Purinabbaus, der den raschen arzneimittelinduzierten Zerfall von neoplastischen Zellen begleitet (Tumorlyse-Syndrom), kann sich unter Idarubicin eine Hyperurikämie entwickeln. Deshalb sollten die Blutharnsäure-, Kalium-, Calciumphosphat- und Kreatininspiegel nach der Initialbehandlung kontrolliert werden. Hydrierung, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Behandlung mit Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können die möglichen Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms minimieren.
Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen (wie Gelbfieber) bei chemotherapeutisch immunsupprimierten Patienten können zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind daher bei Patienten, die Idarubicin erhalten, zu vermeiden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, die Ausbildung einer Immunantwort kann jedoch abgeschwächt sein.
Mit Idarubicin behandelte Männer sollten während der Therapie entsprechende kontrazeptive Maßnahmen ergreifen und aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität in Folge der Therapie -bei Wunsch und wenn möglich- eine Beratung zur Spermakonservierung einholen (siehe Abschnitt 4.6).
Wie bei anderen Zytostatika wurde auch unter der Anwendung von Idarubicin das Auftreten von Thrombophlebitis und thromboembolischen Ereignissen einschließlich einer Lungenembolie beschrieben.
Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Idarubicin 1–2 Tage nach Verabreichung zu einer Rotfärbung des Harns führen kann.
Wegen der Toxizität der Substanz sind Schutzmaßnahmen für das medizinische Fachpersonal erforderlich, die in Abschnitt 6.6 angeführt sind.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Idarubicin hat starke myelosuppressive Eigenschaften. Bei kombinierten Chemotherapieregimen mit anderen ähnlich wirkenden Arzneimitteln ist eine additive myelosuppressive Wirkung zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).
Die Anwendung von Idarubicin in Kombinationschemotherapie mit anderen potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln sowie die gleichzeitige Anwendung mit anderen kardioaktiven Substanzen (z.B. Kalziumkanalblockern) erfordern die Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Behandlungsdauer. Veränderungen in der Leber- oder Nierenfunktion, die möglicherweise durch andere Begleitmedikationen induziert werden, können den Metabolismus, die Pharmakokinetik und therapeutische Wirksamkeit und/oder Toxizität von Idarubicin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei einer gleichzeitigen oder innerhalb von 2 bis 3 Wochen vor der Idarubicin-Behandlung erfolgten Radiotherapie ist eine additive myelosuppressive Wirkung möglich.
Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen (z.B. Gelbfieber) wird aufgrund des Risikos einer möglicherweise tödlichen systemischen Erkrankung nicht empfohlen. Dieses Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grunderkrankung schon immunsupprimiert sind, erhöht. Wenn verfügbar sollte ein inaktivierter Impfstoff verwendet werden.
Bei der Kombination oraler Antikoagulantien und einer antikrebs Chemotherapie ist eine erhöhte Häufigkeit der INR-Messung (International Normalised Ratio) empfohlen, da das Risiko einer Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann.
Ciclosporin A: Die Co-Administration von Ciclosporin A als alleiniger Chemosensitivierer erhöhte bei Patienten mit akuter Leukämie die AUC von Ciclosporin (1,78-fach) und Idarubicinol (2,46-fach) signifikant. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Bei manchen Patienten kann eine Dosisanpassung notwendig sein.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Beeinträchtigung der Fertilität
Idarubicin kann in menschlichen Spermatozoen genetischen Schaden verursachen. Daher sollten Männer, die mit Idarubicin behandelt werden, bis zu 3 Monate nach der Behandlung effektive Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Kinderwunsch wird vor Therapiebeginn eine Beratung bezüglich Spermakonservierung empfohlen. Es liegen keine Daten zur Wirkung von Idarubicin auf die weibliche Fruchtbarkeit vor. Bei Tieren wurden schädigende Wirkungen von Idarubicin beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Das embryotoxische Potential von Idarubicin wurde anhand von in vitro als auch in vivo Studien gezeigt. Dennoch gibt es keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden und angemessene kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen, wie vom Arzt empfohlen.
Idarubicin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko für den Fötus überwiegt. Die Patientin sollte über die mögliche Gefährdung des Fötus informiert werden. Patienten, die nach Beendigung der Therapie Kinder bekommen möchten, sollte -falls zutreffend und verfügbar- zuerst zu einer genetischen Beratung angeraten werden.
Es ist nicht bekannt, ob Idarubicin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Mütter sollten während der Behandlung mit Idarubicinhydrochlorid nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Auswirkungen von Idarubicin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht systematisch untersucht.
Dennoch besteht die Möglichkeit, dass geschwächte Patienten diesbezüglich beeinträchtigt sind.
4.8 Nebenwirkungen
Schwere Myelosuppression und Kardiotoxizität stellen die beiden wichtigsten Nebenwirkungen dar. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.
Die Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Kinder sind ähnlich, ausgenommen die größere Anfälligkeit für eine Anthrazyklin-bedingte Kardiotoxizität bei Kindern (siehe Abschnitt 4.4).
In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitsgruppen angeführt.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Sehr häufig | (> 1/10) |
| Häufig | (> 1/100, < 1/10) |
| Gelegentlich | (> 1/1.000, < 1/100) |
| Selten | (> 1/10.000, < 1/1.000) |
| Sehr selten | (< 1/10.000) |
| Nicht bekannt | Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. |
| Systemorganklassen | |
| Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Sehr häufig | Infektionen |
| Gelegentlich | Sepsis, Septikämie |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | |
| Gelegentlich | Sekundäre Leukämien (akute myelogene Leukämie und myelodysplastisches Syndrom) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Sehr häufig | Anämie Schwere Leukopenie Neutropenie Thrombozytopenie Panzytopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Sehr selten | Anaphylaxie |
| Endokrine Erkrankungen | |
| Sehr häufig | Anorexie |
| Gelegentlich | Dehydration |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Gelegentlich | Tumorlyse-Syndrom Hyperurikämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Selten | Hirnblutung |
| Herzerkrankungen | |
| Häufig | Kongestive Herzinsuffizienz Kardiomyopathien** Bradykardie Sinustachykardie Tachyarrhythmien Asymptomatisch reduzierte linksventrikuläre Auswurffraktion |
| Gelegentlich | Abnormalitäten im EKG* Myokardinfarkt |
| Sehr selten | Myokarditis AV- und Schenkelblock Perikarditis |
| Gefäßerkrankungen | |
| Häufig | Lokale Phlebitis Thrombophlebitis Hämorrhagie |
| Gelegentlich | Schock |
| Sehr selten | Thromboembolie (einschließlich Lungenembolie) Flush |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig | Übelkeit Erbrechen Mukositis/Stomatitis Diarrhö Abdominale Schmerzen oder brennendes Gefühl |
| Häufig | gastrointestinale Blutungen, Bauchschmerzen |
| Gelegentlich | Ösophagitis Kolitis+ |
| Sehr selten | Gastrische Erosionen oder Ulzerationen |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig | Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubins |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Sehr häufig | Alopezie (in der Regel reversibel) |
| Häufig | Rash Juckreiz Überempfindlichkeit von bestrahlter Haut~ |
| Gelegentlich | Hyperpigmentation von Haut und Nägeln Urtikaria Cellulite§ Gewebsnekrose |
| Sehr selten | akrales Erythem |
| Nicht bekannt | Lokale Reaktionen |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Sehr häufig | Rotfärbung des Urins für 1 bis 2 Tage nach der Behandlung |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Sehr häufig | Fieber Kopfschmerzen Schüttelfrost |
* nicht-spezifische ST Segmentveränderungen
* * siehe Abschnitt 4.4 für begleitende Symptome
+ einschließlich schwerer Enterokolitis/neutropenischer Enterokolitis mit Perforation
~ „Radiation Recall Reaktion“
§ diese Nebenwirkung kann schwer ausgeprägt sein
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Nebenwirkungen
Hämatopoetisches System
Eine ausgeprägte Myelosuppression ist die schwerwiegendste Nebenwirkung der Idarubicin-Therapie. Diese Wirkung ist jedoch zur Eradikation leukämischer Zellen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Kardiotoxizität
Die schwerste Form der Anthracyclin-induzierten Kardiomyopathie und zugleich die kumulative dosislimitierende Toxizität des Arzneimittels ist eine lebensbedrohliche kongestive Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).
Gastrointestinale Symptome
Stomatitis und in schweren Fällen Ulzerationen der Mukosa, Dehydration verursacht durch schweres Erbrechen und Diarrhoe; Risiko einer Darmperforation etc.
Verabreichungsort
Phlebitis/Thrombophlebitis und vorbeugende Maßnahmen siehe Abschnitt 4.2; unbeabsichtigte paravenöse Infiltration kann Schmerzen verursachen, schwere Cellulitis und Gewebsnekrose.
Andere unerwünschte Nebenwirkungen: Hyperurikämie
Prävention von Symptomen durch Hydrierung, Harnalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol können das Risiko potentieller Komplikationen des Tumor-Lyse-Syndroms minimieren.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Es ist zu erwarten, dass sehr hohe Dosen von Idarubicin innerhalb von 24 Stunden eine akute myokardiale Toxizität und innerhalb von 1 bis 2 Wochen eine schwere Myelosuppression verursachen.
Fälle von spätem Herzversagen bei Anwendung von Anthrazyklinen wurden bis zu mehrere Monate nach der Überdosierung beobachtet.
Patienten sollten sorgfältig überwacht und bei Anzeichen eines Herzversagens entsprechend der Richtlinien behandelt werden.
Aufgrund der pharmakokinetischen Parameter ist davon auszugehen, dass weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse die Arzneimitteleliminierung verbessern.
Geeignete Einrichtungen zur Überwachung und Behandlung des durch die Toxizität der Substanz gefährdeten Patienten sollten vorhanden sein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: zytotoxische Antibiotika; Anthracycline und verwandte Substanzen
ATC-Code: L01DB06
Idarubicin ist ein DNA-interkalierendes Anthracyclin, das die Topoisomerase II beeinflusst und die Nukleinsäuresynthese hemmt.
Idarubicin zeigt eine antitumorale Aktivität bei murinen Leukämien und Lymphomen sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe. In-vitro-Untersuchungen an humanen und murinen Anthracyclin-resistenten Zellkulturen zeigten für Idarubicin eine leichte Kreuzresistenz.
Die Modifikation in Position 4 der Anthracyclinstruktur verleiht der Verbindung eine hohe Lipophilie, wodurch die zelluläre Aufnahmerate im Vergleich zu Doxorubicin und Daunorubicin erhöht ist.
Idarubicin besitzt eine höhere Wirksamkeit im Vergleich zu Daunorubicin und erwies sich als wirksam bei murinen Leukämien und Lymphomen sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe. In Studien (in vitro ) an humanen und murinen Anthracyclin-resistenten Zellen zeigte Idarubicin im Vergleich zu Doxorubicin und Daunorubicin eine geringere Kreuzresistenz.
Kardiotoxizitätsstudien an Tieren ergaben für Idarubicin einen höheren therapeutischen Index als für Doxorubicin und Daunorubicin. Der Hauptmetabolit, Idarubicinol, zeigte in experimentellen Modellen (in vitro und in vivo ) eine antitumorale Aktivität. Bei der Ratte zeigte Idarubicinol, in gleicher Dosierung wie die Muttersubstanz verabreicht, eine eindeutig geringere Kardiotoxizität als Idarubicin.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Untersuchungen zur Verteilung von Idarubicin in den Zellen (kernhaltigen Blutzellen und Knochenmarkzellen) von Leukämie-Patienten zeigten, dass zelluläre Spitzenkonzentrationen von Idarubicin innerhalb von wenigen Minuten nach erfolgter Injektion erreicht werden. Aufgrund der hohen Lipophilie sind das Ausmaß der Plasmaproteinbindung (Idarubicin 97%, Idarubicinol 94%) und der Verteilung in Geweben einschließlich Tumoren groß. Die Konzentrationen von Idarubicin und Idarubicinol in kernhaltigen Blutzellen und Knochenmarkzellen betragen über das Hundertfache der Plasmakonzentrationen.
Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1500 l/m2 bzw. 13 l/kg ausgehend von einer mittleren Körperoberfläche von 1,7 m2 und einem Gewicht von 70 kg.
Idarubicin wird größtenteils zu seinem aktiven Metaboliten Idarubicinol abgebaut über die Enzyme CYP2C9 und CYP2D6, die in der Leber aber auch in anderen Geweben vorkommen.
Nach intravenöser Verabreichung an Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion wird Idarubicin aus dem systemischen Kreislauf mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von 11 bis 25 Stunden eliminiert.
Die terminale Plasmahalbwertszeit des aktiven Metaboliten liegt zwischen 41 und 69 Stunden.
Die Eliminationsrate von Idarubicin aus den Zellen war mit einer terminalen Halbwertszeit von 15 Stunden mit der Eliminationsrate aus dem Plasma vergleichbar. Die Halbwertszeit von Idarubicinol in Zellen betrug etwa 72 Stunden.
Die Substanz wird mittels biliärer und renaler (unter 10% des Arzneimittels und der Metabolite werden über die Nieren ausgeschieden) Exkretion eliminiert, vorwiegend in Form von Idarubicinol.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Untersuchungen an 7 pädiatrischen Patienten, denen Idarubicinhydrochlorid intravenös in Dosen zwischen 15 und 40 mg/m2 über 3 Tage verabreicht wurde, ergaben eine mittlere Halbwertszeit von 8,5 h (Bereich: 3,6 – 26,4 h). Der aktive Metabolit, Idarubicinol, akkumulierte während der 3-tägigen Behandlung und wies eine mittlere Halbwertszeit von 43,7 h (Bereich: 27,8 – 131 h) auf. In einer separaten Studie wurden pharmakokinetische Untersuchungen an 15 pädiatrischen Patienten durchgeführt, die Idarubicinhydrochlorid oral in Dosen zwischen 30 und 50 mg/m2 über 3 Tage erhielten. Die maximale Plasmakonzentration von Idarubicinhydrochlorid betrug 10,6 ng/ml (Bereich: 2,7 – 16,7 ng/ml bei einer Dosis von 40 mg/m2). Die mittlere terminale Halbwertszeit von Idarubicinhydrochlorid betrug 9,2 h (Bereich: 6,4 – 25,5 h). Eine signifikante Kumulation von Idarubicinol zeigte sich während der 3-tägigen Behandlung. Die ermittelte terminale Halbwertszeit von Idarubicinhydrochlorid nach i.v.-Applikation war vergleichbar zu der, die in pädiatrischen Patienten nach oraler Gabe bestimmt wurde.
Nach oraler Applikation von 10 bis 60 mg/m2 Idarubicin bei Erwachsenen, wurde Idarubicin mit einer maximalen Plasmakonzentration von 4 – 12,65 ng/ml, erreicht nach 1 bis 4 Stunden nach Verabreichung, rasch absorbiert. Die terminale Halbwertszeit betrug 12,7 ± 6,0 h (Mittelwert ± SD). Nach intravenöser Applikation von Idarubicin bei Erwachsenen, betrug die terminale Halbwertszeit 13,9 ± 5,9 h und ist vergleichbar mit jener, nach oraler Applikation.
Da die Cmax von Idarubicinhydrochlorid nach oraler Applikation bei Kindern und Erwachsenen gleich ist, scheint sich die Absorptionskinetik bei Kindern und Erwachsenen nicht zu unterscheiden.
Sowohl nach oraler als auch i.v.-Applikation ergeben sich unterschiedliche Eliminationshalbwertszeiten von Idarubicinhydrochlorid bei Kindern und Erwachsenen.
Die für Erwachsenen berichteten Werte der Gesamtclearance von Idarubicinhydrochlorid sind mit 30 bis 107,9 l/h/m2 höher als die berichteten Werte in der pädiatrischen Population, welche zwischen 18 und 33 l/h/m2 liegen. Auch wenn Idarubicinhydrochlorid sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ein sehr großes Verteilungsvolumen aufweist, welches darauf hindeutet, dass ein großer Anteil des Arzneimittels im Gewebe gebunden wird, können die kürzere Eliminationshalbwertszeit und die geringere Gesamtclearance nicht vollständig durch das offensichtlich kleinere Verteilungsvolumen bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen erklärt werden.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen können zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Idarubicin führen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Nach i.v. Einmalgabe waren die Hauptzielorgane bei Maus, Ratte und Hund das hämatopoetische System und beim Hund noch zusätzlich der Gastrointestinaltrakt.
Über einen Zeitraum von 13 Wochen wurden Einfachgaben von intravenösen Dosen von 0,4 mg/kg und 0,3 mg/kg an 3 aufeinander folgenden Tagen an Ratten und Hunde verabreicht; Zielorgane waren das hämo- und lymphopoetische System (Abnahme der Leukozyten, Erythrozyten und verwandter Parameter sowie der Thrombozyten; Atrophie bzw. Involution der Milz und Thymusdrüse), der Gastrointestinaltrakt (Darmentzündungen und/oder Erosionen), die Leber (Nekrose, Steatose), die Niere (tubuläre Degeneration oder Atrophie) und der Hoden (Hemmung der Spermatogenese).
Idarubicin wirkt mutagen. Die Substanz induzierte in einer Reihe von Testsystemen Gen- und Chromosomenmutationen.
Idarubicin zeigte bei Ratten teratogene und embryotoxische Wirkungen, jedoch nicht bei Kaninchen.
Idarubicin wirkte bei Ratten kanzerogen, sogar nach Verabreichung einer einzelnen i.v. Dosis.
In einer Studie zur lokalen Verträglichkeit bei Hunden wurden bei paravasaler Applikation Gewebenekrosen festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.2 Liste der sonstigen Bestandteile
Glycerol
Salzsäure verdünnt (zur Einstellung des pH-Wertes)
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche
2 Jahre.
Stabilität nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 14 Tage bei 2–8°C und 25°C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischen Erwägungen heraus sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls die Verwendung nicht sofort erfolgt, liegen Dauer und Bedingungen der Lagerung zwischen Anbruch und Verwendung in der Verantwortung des Anwenders. Die gebrauchsfertige Lösung sollte im Allgemeinen nicht länger als 24 Stunden bei 2–8°C aufbewahrt werden, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrolliert und validiert aseptischen Bedingungen vorgenommen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2–8°C).
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit fluorpolymerbeschichtetem Halobutylstopfen mit oder ohne Kunststoffschutzhülle (OncoSafe®). Die Durchstechflaschen sind mit AluminiumBördelverschluss versiegelt.
Packungsgrößen:
1 × 5 mg/5 ml
5 × 5 mg/5 ml
10 × 5 mg/5 ml
1 × 10 mg/10 ml
5 × 10 mg/10 ml
10 × 10 mg/10 ml
1 × 20 mg/20 ml
5 × 20 mg/20 ml
10 × 20 mg/20 ml
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Aufgrund der Toxizität der Substanz werden folgende Schutzvorkehrungen empfohlen:
Dieses Produkt darf ausschließlich von Personal gehandhabt werden, das im sicheren Umgang mit zytotoxischen Substanzen geschult ist. Schwangere Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit diesem Arzneimittel auszuschließen. Das Personal muss beim Umgang mit Idarubicin Hexal Schutzkleidung (Labormantel, Einmalhandschuhe, Schutzbrille und -maske) tragen. Alle Arbeiten sind unter einer Sicherheitswerkbank oder einem Isolator durchzuführen. Die Arbeitsfläche ist mit einer saugfähigen Unterlage mit flüssigkeitsdichter Folie zurEinmalverwendung zu bedecken.
Alle Gegenstände, die für die Verabreichung oder Reinigung verwendet werden, einschließlich Handschuhe, sind in Hochrisiko-Abfällbehältern der Hochtemperaturverbrennung zuzuführen. Durch Verschütten oder Auslaufen kontaminiertes Material ist mit einer verdünnten Natriumhypochlorit-Lösung (mit 1% aktivem Chlor), möglichst durch Einweichen und mit nachfolgender Spülung mit Wasser, zu behandeln. Die dabei auftretende Entfärbung weist auf den Verlust der zytostatischen Wirksamkeit hin. Alle für die Reinigung verwendeten Materialien sind wie vorstehend beschrieben zu entsorgen. Wenn versehentlich Idarubicinhydrochlorid mit Haut oder Augen in Berührung kommt, sind die betroffenen Stellen unverzüglich ausgiebig mit Wasser oder NatriumbikarbonatLösung zu spülen und ein Arzt aufzusuchen. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen. Idarubicin Hexal ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt! Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden. Vor Verabreichung ist die Lösung auf Zimmertemperatur zu bringen. Idarubicin muss innerhalb von 24 Stunden vor Verabreichung zubereitet werden. Die Möglichkeit der bakteriellen Kontaminationen während der Handhabung ist zu beachten.Intravenöse Verabreichung
Idarubicin Hexal darf ausschließlich intravenös verabreicht werden.
Die Zubereitung der Infusion kann durch die Verdünnung von Idarubicin Hexal mit Natriumchlorid-Lösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5% erfolgen. Alternativ kann das erforderliche Volumen des unverdünnten Arzneimittels langsam über 5 bis 10 Minuten über den Schlauch einer kontinuierlich laufenden intravenösen Infusion von Natriumchlorid-Lösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5% verabreicht werden.
Eine direkte Bolusinjektion wird aufgrund des Risikos einer Extravasation nicht empfohlen, welche auftreten kann, auch wenn das Aspirieren von Blut in die Kanüle erfolgreich ist (siehe Abschnitt 4.4).
Entsorgung
Reste des Arzneimittels sowie alle Materialien, die zur Rekonstitution, Verdünnung und Verabreichung benutzt wurden, müssen entsprechend den Standardanweisungen des Krankenhauses für zytotoxische Substanzen unter Beachtung der aktuellen nationalen Entsorgungsvorschriften für gefährliche Abfälle vernichtet werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal Pharma GmbH, 1020 Wien, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–30550
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 22.07.2011
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27.08.2013
10. STAND DER INFORMATION
04/2019
Mehr Informationen über das Medikament Idarubicin Hexal 1 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30550
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Hexal Pharma GmbH, Jakov-Lind-Straße 5,Top 3.05, 1020 Wien, Österreich