Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ibandronsäure Actavis 3 mg Injektionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ibandronsäure Actavis 3 mg Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Fertigspritze mit 3 ml Injektionslösung enthält 3 mg Ibandronsäure (entsprechend 3,375 mg Ibandronsäure, Mononatriumsalz, Monohydrat).
Die Konzentration von Ibandronsäure in der Injektionslösung beträgt 1 mg pro ml.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung.
Klare, farblose Lösung.
Der pH-Wert der Lösung ist 4,9–5,5.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).
Eine Reduktion des Risikos vertebraler Frakturen wurde gezeigt, eine Wirksamkeit hinsichtlich Oberschenkelhalsfrakturen ist nicht ermittelt worden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Mit Ibandronsäure-Injektionen behandelten Patienten ist die Packungsbeilage und die PatientenErinnerungskarte auszuhändigen.
Die empfohlene Dosierung von Ibandronsäure beträgt 3 mg, alle 3 Monate als intravenöse Injektion über 15–30 Sekunden zu verabreichen.
Die Patienten müssen ergänzend Calcium und Vitamin D erhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Wenn eine Dosis vergessen wurde, muss die Injektion sobald wie möglich verabreicht werden. Danach sollen die vorgesehenen Injektionen wieder alle 3 Monate nach dem Termin der letzten Injektion geplant werden.
Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung ist in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Ibandronsäure Actavis für jeden Patienten individuell zu beurteilen, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Anwendung von Ibandronsäure Actavis Injektionslösung wird bei Patienten mit einem Serumkreatinin-Wert über 200 ^mol/l (2,3 mg/dl) oder einer Kreatinin-Clearance (gemessen oder geschätzt) < 30 ml/min wegen begrenzter klinischer Daten aus Studien mit solchen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz mit einem Serumkreatinin-Wert < 200 |amol/l (2,3 mg/dl) oder einer Kreatinin-Clearance (gemessen oder geschätzt) >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberinsu ffizienz
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ibandronsäure bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren und Ibandronsäure wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Intravenöse Anwendung über eine Dauer von 15–30 Sekunden, alle 3 Monate.
Das Einhalten des intravenösen Verabreichungsweges ist zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Ibandronsäure oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile Hypokalzämie
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Anwendungsfehler
Ibandronsäure Actavis Injektionslösung darf nicht intraarteriell oder paravenös verabreicht werden, da dies zu Gewebeschäden führen kann.
Hypokalzämie
Ibandronsäure Actavis kann, wie andere intravenös verabreichte Bisphosphonate, eine vorübergehende Abnahme der Serum-Calcium-Werte bewirken.
Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Injektionstherapie mit Ibandronsäure Actavis behoben werden. Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels sind vor Beginn der Injektionstherapie mit Ibandronsäure Actavis ebenfalls wirksam zu behandeln.
Alle Patienten müssen ergänzend Calcium und Vitamin D erhalten.
Anaphylaktische Reaktion/anaphylaktischer Schock
Bei Patienten, die mit intravenös verabreichter Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschließlich tödlich verlaufenden Ereignissen, gemeldet.
Bei Verabreichung einer intravenösen Injektion von Ibandronsäure müssen geeignete medizinische Unterstützungs- und Überwachungsmaßnahmen bereitstehen. Bei Auftreten von anaphylaktischen oder anderen schweren Überempfindlichkeits-/allergischen Reaktionen ist die Injektion sofort abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Kieferknochennekrosen
Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Ibandronsäure zur Behandlung einer Osteoporose erhielten, sehr selten über Kieferknochennekrosen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus muss bei Patienten mit nicht verheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden.
Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle NutzenRisiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Ibandronsäure Actavis bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.
Folgende Risikofaktoren sollten in die Bewertung des Patientenrisikos eine Kieferknochennekrose zu entwickeln einbezogen werden:
Die Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (höheres Risiko bei hochwirksamen Substanzen), die Art der Anwendung (höheres Risiko bei parenteraler Anwendung) und die kumulative Dosis der Knochenresorptionstherapie Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen Begleitende Therapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Hemmer, Strahlentherapie an Kopf und Hals Mangelnde Mundhygiene, parodontale Erkrankungen, schlecht sitzende Zahnprothesen, Zahnerkrankungen in der Anamnese, invasive zahnärztliche Eingriffe, wie z. B. ZahnextraktionenWährend der Behandlung mit Ibandronsäure Actavis sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute Mundhygiene zu achten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, nicht verheilende Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sind invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchzuführen und die unmittelbare zeitliche Nähe zur Verabreichung von Ibandronsäure Actavis ist zu vermeiden.
Der Behandlungsplan von Patienten, die eine Kieferknochennekrose entwickeln, muss in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Mundchirurgen mit Expertise in der Behandlung von Kieferknochennekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Ibandronsäure ist in Betracht zu ziehen, bis der Zustand behoben ist und dazu beitragende Risikofaktoren, soweit möglich, begrenzt werden können.
Osteonekrose des äußeren Gehörgangs
Unter der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Osteonekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, überwiegend im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie. Mögliche Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sind eine Anwendung von Steroiden, Chemotherapie und/oder lokale Risikofaktoren wie Infektion oder Trauma. Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs ist bei Patienten in Betracht zu ziehen, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohrinfektionen, vorstellig werden.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkeloder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund ist bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls zu untersuchen. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist auch berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur ist ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung, in Betracht zu ziehen.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten muss den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen muss auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Niereninsuffizienz
Patienten mit Begleiterkrankungen oder solche, die Arzneimittel einnehmen/anwenden, die potenziell Nebenwirkungen auf die Nieren haben können, müssen während der Behandlung entsprechend Guter Medizinischer Praxis regelmäßig überwacht werden.
Wegen begrenzter klinischer Erfahrung wird Ibandronsäure Actavis Injektionslösung bei Patienten mit einem Serumkreatinm-Wert über 200 gmol/l (2,3 mg/dl) oder einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit Herzfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einem Risiko für Herzversagen ist eine Überhydrierung zu vermeiden.
Sonstiger Bestandteil
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (3 ml), d.h. es ist nahezu “natriumfrei”.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Metabolische Wechselwirkungen werden als unwahrscheinlich betrachtet, da Ibandronsäure nicht die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber hemmt und an Ratten gezeigt wurde, dass das hepatische Cytochrom-P450-System nicht induziert wird (siehe Abschnitt 5.2). Ibandronsäure wird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Ibandronsäure ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt und darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden.
Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor. Studien mit Ratten haben einige reproduktionstoxikologische Effekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ibandronsäure Actavis darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen. Ibandronsäure Actavis darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studien mit Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Aufgrund des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils und der gemeldeten Nebenwirkungen ist zu erwarten, dass Ibandronsäure keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.
4.8 Nebenwirkungen
Die schwerwiegendsten gemeldeten Nebenwirkungen sind anaphylaktische Reaktion/anaphylaktischer Schock, atypische Femurfrakturen, Kieferknochennekrosen, entzündliche Augenerkrankungen (siehe Absatz „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4)
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Arthralgie und grippeartige Symptome. Diese Symptome treten typischerweise nach der ersten Dosis auf, sind in der Regel von kurzer Dauer und von leichter bis mittelgradiger Intensität und klingen meist bei Fortsetzung der Behandlung ohne medizinische Maßnahmen ab (siehe Absatz „Grippeähnliche Erkrankung“).
In Tabelle 1 sind alle bekannten Nebenwirkungen aufgeführt.
Die Sicherheit einer oralen Behandlung mit 2,5 mg Ibandronsäure täglich wurde bei 1251 Patienten untersucht, die in 4 Placebo-kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, wobei die große Mehrheit der Patienten aus der zulassungsrelevanten 3-jährigen Frakturstudie (MF 4411) kam.
In der zulassungsrelevanten 2-Jahres-Studie mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (BM 16550) war das Sicherheitsprofil nach intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure Actavis 3 mg alle 3 Monate ähnlich dem Sicherheitsprofil nach oraler Gabe von Ibandronsäure 2,5 mg täglich. Der Gesamtanteil der Patienten, die Nebenwirkungen erfuhren, betrug nach 1 bzw. 2 Jahren 26,0 % bzw. 28,6 % bei intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure Actavis 3 mg alle 3 Monate. Die meisten der auftretenden Nebenwirkungen führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei postmenopausalen Frauen, die im Verlauf der Phase III Studien BM 16550 und MF 4411 mit 3 mg Ibandronsäure Injektionslösung alle 3 Monate oder 2,5 mg Ibandronsäure täglich behandelt wurden, und nach der Markteinführung auftraten.
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten |
| Erkrankungen des Immunsystems | Exazerbation eines bestehenden Asthmas | Überempfind-lichkeits-reaktionen | Anaphylaktische Reaktion/anaphylaktisch er Schock*^ |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | |||
| Augenerkrankungen | Entzündliche Augenerkrankung en*f | |||
| Gefäßerkrankungen | Phlebitis/ Thrombo phlebitis | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Gastritis, Dyspepsie, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag | Angioödem, Gesichts-schwellung/ Ödem, Urtikaria | Stevens-Johnson- Syndromf, Erythema multiforme^, bullöse Dermatosef | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Gelenkschmerzen, Myalgie, Schmerzen der Skelettmuskulatur , Rückensch merzen | Knochenschmerzen | Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturenf | Kieferknochen-nekrosen*f Osteonekrose des äußeren Gehörgangs (Klasseneffekt der Bisphosphonate) |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Grippeähnliche Erkrankungen*, Müdigkeit | Reaktionen am Verabreichungsort, Asthenie |
* Weitere Informationen siehe unten f Nach Markteinführung beobachtet
Grippeähnliche Erkrankung
Grippeähnliche Erkrankungen schließen Ereignisse ein, von denen als Akute-Phase-Reaktion oder als Symptome einschließlich Myalgie, Arthralgie, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Knochenschmerzen berichtet wurde.
Kieferknochennekrosen
Fälle von Kieferknochennekrosen wurden insbesondere bei Krebspatienten berichtet, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, darunter Ibandronsäure (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von Kieferknochennekrosen wurden nach der Markteinführung in Zusammenhang mit Ibandronsäure berichtet.
Entzündliche Augenerkrankungen
Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis sind unter Anwendung von Ibandronsäure berichtet worden. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst nach Absetzen der Ibandronsäure wieder ab.
Anaphylaktische Reaktion/anaphylaktischer Schock
Bei Patienten, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang, gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
Österreich
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Zur Therapie einer Überdosierung von Ibandronsäure Actavis stehen keine speziellen Informationen zur Verfügung.
Basierend auf den Erfahrungen mit dieser Substanzklasse kann jedoch eine intravenöse Überdosierung zu Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie führen. Klinisch relevante Abnahmen der Serumspiegel von Calcium, Phosphor und Magnesium sind durch intravenöse Verabreichung von Calciumgluconat, Kalium- oder Natriumphosphat, und Magnesiumsulfat zu korrigieren.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate; ATC-Code: M05BA06
Wirkmechanismus
Ibandronsäure ist ein hochwirksames Bisphosphonat, das zur Gruppe der stickstoffhaltigen Bisphosphonate gehört, die selektiv auf das Knochengewebe wirken und spezifisch die Osteoklastenaktivität hemmen, ohne die Knochenbildung direkt zu betreffen. Es beeinträchtigt nicht die Osteoklastenrekrutierung. Ibandronsäure führt zu einem progressiven Nettozuwachs an Knochenmasse und zu einer Abnahme der Inzidenz von Frakturen durch Reduzierung des erhöhten Knochenumbaus hin zu prämenopausalen Werten bei postmenopausalen Frauen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die pharmakodynamische Wirkung der Ibandronsäure ist die Inhibierung der Knochenresorption. In vivo verhindert Ibandronsäure die Knochenzerstörung, die experimentell durch die Einstellung der
Hormonproduktion in den Gonaden, Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte ausgelöst wird. Bei jungen (schnell wachsenden) Ratten wird die endogene Knochenresorption ebenfalls gehemmt, was im Vergleich zu unbehandelten Tieren zu erhöhter normaler Knochensubstanz führt.
Tiermodelle bestätigen, dass Ibandronsäure ein hoch wirksamer Inhibitor der Osteoklastenaktivität ist. Bei heranwachsenden Ratten gab es keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Mineralisation, selbst nach Dosen, die 5000-mal höher waren als für die Osteoporosetherapie erforderlich.
Beide, die tägliche und die intermittierende (mit verlängerten dosisfreien Intervallen) Langzeitgabe an Ratten, Hunde und Affen ging mit der Bildung neuen Knochens normaler Qualität und mit gleichbleibender oder erhöhter mechanischer Festigkeit einher, sogar bei Dosierungen im toxischen Bereich. Beim Menschen wurde die Wirksamkeit von Ibandronsäure sowohl nach täglicher als auch nach intermittierender Gabe mit einem dosisfreien Intervall von 9–10 Wochen in einer klinischen Studie (MF 4411) bestätigt, in der Ibandronsäure eine Fraktur-verhindernde Wirkung zeigte.
In Tiermodellen führte Ibandronsäure zu biochemischen Veränderungen, die auf eine dosisabhängige Inhibierung der Knochenresorption hinweisen, einschließlich der Supprimierung von biochemischen Markern im Harn für den Knochenkollagenabbau (wie z.B. Desoxypyridinolin und die quervernetzten N-Telopeptide des Kollagens Typ I [NTX]).
Beide, die tägliche und die intermittierende (mit einem dosisfreien Intervall von 9–10 Wochen pro Quartal) orale Dosis ebenso wie die intravenöse Dosis von Ibandronsäure erzeugten bei postmenopausalen Frauen biochemische Veränderungen, die auf eine dosisabhängige Inhibierung der Knochenresorption hinweisen.
Die intravenöse Injektion von Ibandronsäure Actavis senkte die Spiegel des Serum-C-Telopeptids der alpha-Kette des Kollagens Typ I (CTX) innerhalb von 3–7 Tagen nach Behandlungsbeginn und führte zu einer Abnahme der Osteocalcinspiegel innerhalb von 3 Monaten.
Ein Behandlungsabbruch führt zum Wiederauftreten pathologischer Werte erhöhter Knochenresorption, die mit postmenopausaler Osteoporose in Verbindung stehen, wie vor der Behandlung.
Die histologische Auswertung von Knochenbiopsien zeigte nach 2– und 3-jähriger Behandlung von postmenopausalen Frauen mit täglich und intermittierenden oralen Dosen von Ibandronsäure 2,5 mg und intravenösen Dosen von bis zu 1 mg alle 3 Monate, Knochen von normaler Qualität und keinen Hinweis für einen Mineralisationsdefekt. Ein erwarteter Rückgang des Knochenumbaus, normale Knochenqualität und Fehlen eines Mineralisationsdefektes wurden auch nach 2-jähriger Behandlung mit Ibandronsäure Actavis 3 mg Injektionslösung beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Unabhängige Risikofaktoren, z.B. niedrige Knochenmineraldichte, Alter, Frakturen in der Anamnese, Frakturen in der Familiengeschichte, hoher Knochenumbau und niedriger BMI (body mass index) sind bei der Identifizierung von Frauen mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen in Betracht zu ziehen.
Knochenmineraldichte (BMD)
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 2-jährigen Nichtunterlegenheitsstudie (BM 16550) bei postmenopausalen Frauen (1386 Frauen im Alter von 55–80 Jahren) mit Osteoporose (BMD T-Score der Lendenwirbelsäule unter – 2,5 als Ausgangswert), zeigte sich Ibandronsäure Actavis 3 mg, alle 3 Monate intravenös verabreicht, als mindestens genauso wirksam wie die orale Gabe von Ibandronsäure 2,5 mg täglich. Dies wurde sowohl in der primären Auswertung nach 1 Jahr als auch in der bestätigenden Auswertung am 2-Jahres-Endpunkt gezeigt (Tabelle 2).
Die primäre Analyse der Daten der Studie BM 16550 nach 1 Jahr und die konfirmatorische Analyse nach 2 Jahren zeigten die Nichtunterlegenheit des intravenösen Dosierungsschemas von 3 mg alle 3 Monate, im Vergleich zum oralen Dosierungsschema mit 2,5 mg täglich, im Hinblick auf mittlere Anstiege der BMD der Lendenwirbelsäule, des gesamten Hüftknochens, des Oberschenkelhalses und des Trochanters (Tabelle 2).
Tabelle 2: Mittlere relative Veränderung der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule, des gesamten Hüftknochens, des Oberschenkelhalses und des Trochanters vom Ausgangswert, nach 1 Jahr (primäre Analyse) und nach 2-jähriger Behandlung (per protocol population) in der Studie BM 16550.
| 1-Jahres-Daten der Studie BM 16550 | 2-Jahres-Daten der Studie BM 16550 | |||
| Mittlere relative Veränderungen vs. Baseline in % [95-%-KI] | Ibandronsäure 2,5 mg täglich (N=377) | Injektion von Ibandronsäure 3 mg alle 3 Monate (N=365) | Ibandronsäure 2,5 mg täglich (N=334) | Injektion von Ibandronsäure 3 mg alle 3 Monate (N=334) |
| BMD der Lendenwirbelsäule L2– L4 | 3,8 [3,4, 4,2] | 4,8 [4,5, 5,2] | 4,8 [4,3, 5,4] | 6,3 [5,7, 6,8] |
| BMD des gesamten Hüftknochens | 1,8 [1,5, 2,1] | 2,4 [2,0, 2,7] | 2,2 [1,8, 2,6] | 3,1 [2,6, 3,6] |
| BMD des Oberschenkelhalses | 1,6 [1,2, 2,0] | 2,3 [1,9, 2,7] | 2,2 [1,8, 2,7] | 2,8 [2,3, 3,3] |
| BMD des Trochanters | 3,0 [2,6, 3,4] | 3,8 [3,2, 4,4] | 3,5 [3,0, 4,0] | 4,9 [4,1, 5,7] |
Des Weiteren erwies sich die intravenöse Verabreichung von Ibandronsäure Actavis 3 mg alle 3 Monate überlegen gegenüber der oralen Gabe von Ibandronsäure 2,5 mg täglich bei Anstiegen der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule in einer prospektiv geplanten Auswertung nach 1 Jahr, p < 0,001 und nach 2 Jahren, p < 0,001.
Nach 1 Jahr Behandlung zeigten 92,1 % der Patienten, die alle 3 Monate 3 mg intravenös erhielten, einen Anstieg oder eine gleichbleibende BMD der Lendenwirbelsäule (d.h. sprachen auf die Behandlung an) im Vergleich zu 84,9 % der Patienten, die täglich 2,5 mg oral erhielten (p = 0,002). Nach 2 Jahren Behandlung zeigten 92,8 % bzw. 84,7 % der Patienten, die 3 mg intravenös bzw. 2,5 mg als orale Therapie erhielten, einen Anstieg oder eine gleichbleibende BMD der Lendenwirbelsäule (p = 0,001).
Bei der BMD des gesamten Hüftknochens zeigten nach 1 Jahr 82,3 % der Patienten, die 3 mg intravenös alle 3 Monate erhielten, ein Ansprechen im Vergleich zu 75,1 % der Patienten, die täglich 2,5 mg oral erhielten (p = 0,02). Nach 2 Jahren Behandlung zeigten 85,6 % der Patienten, die 3 mg intravenös erhielten und 77,0 % der Patienten, die täglich 2,5 mg oral erhielten, einen Anstieg oder eine gleichbleibende BMD der Lendenwirbelsäule (p = 0,004).
Der Anteil der Patienten, die nach 1 Jahr einen Anstieg oder eine gleichbleibende BMD der Lendenwirbelsäule und des gesamten Hüftknochens zeigten, betrug 76,2 % im Studienarm mit 3 mg Injektionslösung alle 3 Monate und 67,2 % im Studienarm mit 2,5 mg oral täglich (p = 0,007). Nach 2 Jahren erfüllten 80,1 % bzw. 68,8 % der Patienten in den Studienarmen mit 3 mg Injektionslösung alle 3 Monate bzw. 2,5 mg oral täglich dieses Kriterium (p = 0,001).
Biochemische Marker des Knochenumbaus
Klinisch bedeutende Abnahmen der CTX-Serumspiegel wurden zu allen gemessenen Zeitpunkten beobachtet. Nach 1 Jahr betrug die mediane relative Veränderung vom Ausgangswert – 58,6 % beim intravenösen Dosierungsschema mit 3 mg alle 3 Monate und – 62,6 % beim oralen Dosierungsschema mit 2,5 mg täglich. Zusätzlich wurde bei 64,8 % der Patienten, die 3 mg intravenös alle 3 Monate erhielten, ein Ansprechen identifiziert (definiert als Abfall > 50 % vom Ausgangswert) im Vergleich zu 64,9 % der Patienten, die täglich 2,5 mg oral erhalten hatten. Bei mehr als der Hälfte der Patienten, die in beiden Behandlungsgruppen ein Ansprechen zeigten, hielt die Abnahme des Serum-CTX über 2 Jahre an.
Basierend auf den Ergebnissen der Studie BM 16550 ist zu erwarten, dass die intravenöse Verabreichung von Ibandronsäure Actavis 3 mg alle 3 Monate zur Vorbeugung von Frakturen mindestens so wirksam ist wie das orale Dosierungsschema mit Ibandronsäure 2,5 mg täglich.
In der initialen 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Frakturstudie (MF 4411) wurde eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Inzidenz neuer radiologisch-morphologisch dokumentierter und klinischer vertebraler Frakturen nachgewiesen (Tabelle 3). In dieser Studie wurde Ibandronsäure in oralen Dosierungen von 2,5 mg täglich und 20 mg intermittierend als zu untersuchendes Dosierungsschema geprüft. Ibandronsäure wurde 60 Minuten vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des jeweiligen Tages eingenommen (Nüchternperiode nach der Einnahme). In die Studie wurden Frauen im Alter von 55 bis 80 Jahren eingeschlossen, die sich seit mindestens 5 Jahren in der Postmenopause befanden, eine BMD der Lendenwirbelsäule von – 2 bis – 5 SD unterhalb des prämenopausalen Mittelwertes (T-Score) in mindestens einem Wirbel (L1 – L4) hatten und bereits eine bis vier vertebrale Frakturen aufwiesen. Alle Patientinnen erhielten täglich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D. Die Wirksamkeit wurde bei 2928 Patientinnen ausgewertet. Ibandronsäure zeigte bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen. Dieses Dosierungsschema reduzierte das Auftreten neuer radiologisch nachgewiesener vertebraler Frakturen während der dreijährigen Studiendauer um 62 % (p = 0,0001). Es wurde eine Reduzierung des relativen Risikos von 61 % nach 2 Jahren beobachtet (p = 0,0006). Nach 1-jähriger Behandlungsdauer wurde kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet (p = 0,056). Die Fraktur-verhindernde Wirkung blieb während der Dauer der Studie erhalten. Es gab keinen Hinweis auf eine mit der Zeit nachlassende Wirkung.
Nach 3 Jahren war die Inzidenz klinischer vertebraler Frakturen ebenfalls um 49 % signifikant reduziert (p = 0,011). Die starke Wirkung auf die vertebralen Frakturraten zeigte sich auch in einer statistisch signifikanten Verringerung des Körpergrößenverlustes im Vergleich zu Placebo (p < 0,0001).
Tabelle 3: Ergebnisse der 3-jährigen Frakturstudie MF 4411 (%, 95 %-Konfidenzintervall)
| Placebo (n = 974) | Ibandronsäure 2,5 mg täglich (n = 977) | |
| Reduktion des relativen Risikos neuer morphologisch nachgewiesener vertebraler Frakturen | 62 % (40,9; 75,1) | |
| Inzidenz neuer morphologisch nachgewiesener vertebraler Frakturen | 9,56 % (7,5; 11,7) | 4,68 % (3,2; 6,2) |
| Reduktion des relativen Risikos klinischer vertebraler Frakturen | 49 % (14,03; 69,49) | |
| Inzidenz klinischer vertebraler Frakturen | 5,33 % (3,73; 6,92) | 2,75 % (1,61; 3,89) |
| BMD – mittlere Veränderung an der Lendenwirbelsäule nach 3 Jahren im Vergleich zum | 1,26 % (0,8; 1,7) | 6,54 % (6,1; 7,0) |
| Ausgangswert | ||
| BMD – mittlere Veränderung am gesamten Hüftknochen nach 3 Jahren im Vergleich zum Ausgangswert | –0,69 % (-1,0; –0,4) | 3,36 % (3,0; 3,7) |
Der Behandlungseffekt von Ibandronsäure wurde ferner durch die Analyse einer Subpopulation von Patienten bewertet, die als Ausgangswert einen BMD T-Score der Lendenwirbelsäule unter – 2,5 aufwiesen (Tabelle 4). Die Reduktion des Risikos vertebraler Frakturen stimmte sehr gut mit der für die Gesamtpopulation überein.
Tabelle 4: Ergebnisse der 3-jährigen Frakturstudie MF 4411 (%, 95 %-Konfidenzintervall) von
Patienten mit einem BMD T-Score der Lendenwirbelsäule unter – 2,5 als Ausgangswert
| Placebo (n = 587) | Ibandronsäure 2,5 mg täglich (n = 575) | |
| Reduktion des relativen Risikos neuer morphologisch nachgewiesener vertebraler Frakturen | 59 % (34,5; 74,3) | |
| Inzidenz neuer morphologisch nachgewiesener vertebraler Frakturen | 12,54 % (9,53; 15,55) | 5,36 % (3,31; 7,41) |
| Reduktion des relativen Risikos klinischer vertebraler Frakturen | 50 % (9,49; 71,91) | |
| Inzidenz klinischer vertebraler Frakturen | 6,97 % (4,67; 9,27) | 3,57 % (1,89; 5,24) |
| BMD – mittlere Veränderung an der Lendenwirbelsäule nach 3 Jahren im Vergleich zum Ausgangswert | 1,13 % (0,6; 1,7) | 7,01 % (6,5; 7,6) |
| BMD – mittlere Veränderung am gesamten Hüftknochen nach 3 Jahren im Vergleich zum Ausgangswert | –0,70 % (-1,1; –0,2) | 3,59 % (3,1; 4,1) |
In der Gesamtpopulation der Studie MF 4411 wurde keine Reduktion des nicht vertebralen Frakturrisikos beobachtet. Jedoch zeigte die tägliche Gabe von Ibandronsäure bei einer Subpopulation mit hohem peripherem Frakturrisiko (BMD T-Score des Oberschenkelhalses < –3,0) eine Wirksamkeit, wobei eine Reduktion des Risikos von nicht vertebralen Frakturen um 69 % beobachtet wurde.
Die tägliche orale Behandlung mit Ibandronsäure 2,5 mg Tabletten resultierte in einem progressiven Anstieg der BMD in vertebralen und nicht vertebralen Bereichen des Skeletts.
Die Zunahme der BMD in der Lendenwirbelsäule während 3 Jahren betrug 5,3 % im Vergleich zu Placebo und 6,5 % im Vergleich zum Ausgangswert. Anstiege in der Hüfte betrugen im Vergleich zum Ausgangswert 2,8 % beim Oberschenkelhals, 3,4 % im gesamten Hüftknochen und 5,5 % beim Trochanter.
Die biochemischen Marker des Knochenumbaus (wie Harn-CTX und Serum-Osteocalcin) zeigten das erwartete Muster der Senkung auf prämenopausale Werte und erreichten nach Einnahme von 2,5 mg Ibandronsäure täglich eine maximale Suppression nach 3–6 Monaten.
Eine klinisch bedeutsame Reduktion um 50 % bei den biochemischen Markern der Knochenresorption wurde bereits 1 Monat nach Beginn der Therapie mit 2,5 mg Ibandronsäure erreicht.
Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)
Ibandronsäure Actavis wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Daher liegen für diese Population keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die primären pharmakologischen Wirkungen von Ibandronsäure am Knochen stehen in keiner direkten Beziehung zu den eigentlichen Plasmakonzentrationen, wie in verschiedenen Studien an Tieren und Menschen gezeigt wurde.
Die Plasmakonzentrationen von Ibandronsäure steigen nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mg bis 6 mg dosisabhängig an.
Resorption
Nicht zutreffend.
Verteilung
Nach initialer systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens 90 l und die Menge der Dosis, die den Knochen erreicht, wird auf 40 %-50 % der zirkulierenden Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 85 %-87 % (ermittelt in vitro bei therapeutischen Ibandronsäure-Konzentrationen), sodass nur ein geringes Wechselwirkungspotenzial mit anderen Arzneimitteln infolge einer Verdrängung besteht.
Biotransformation
Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.
Elimination
Der resorbierte Anteil der Ibandronsäure wird über die Knochenresorption (schätzungsweise zu 40–50 % bei postmenopausalen Frauen) aus dem Kreislauf entfernt und der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.
Der Bereich der beobachteten scheinbaren Halbwertszeiten ist breit, die scheinbare terminale Halbwertszeit liegt jedoch im Allgemeinen im Bereich von 10–72 Stunden. Da die berechneten Werte größtenteils abhängig sind von der Studiendauer, der eingesetzten Dosis und der Empfindlichkeit der Untersuchung, ist die genaue terminale Halbwertszeit wie bei anderen Bisphosphonaten wahrscheinlich wesentlich länger. Die frühen Plasmaspiegel fallen rasch ab und erreichen innerhalb von 3 und 8 Stunden nach intravenöser bzw. oraler Gabe 10 % der Spitzenwerte.
Die Gesamt-Clearance der Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84–160 ml/min niedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50 %-60 % der Gesamt-Clearance und korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Der Unterschied zwischen den scheinbaren Gesamt- und den renalen Clearanceraten wird als Ausdruck der Aufnahme durch den Knochen angesehen.
Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme einzuschließen, die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind (siehe Abschnitt 4.5). Zudem hemmt Ibandronsäure weder beim Menschen die wesentlichen P450-Isoenzyme in der Leber noch induziert sie bei Ratten das hepatische Cytochrom-P450-System.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik der Ibandronsäure ist bei Männern und Frauen ähnlich.
Bevölkerungsgruppen
Es gibt keine Hinweise auf irgendwelche klinisch relevanten interethnischen Unterschiede in der Disposition von Ibandronsäure zwischen Bevölkerungsgruppen asiatischer und kaukasischer Abstammung. Zu Patienten afrikanischer Abstammung liegen nur begrenzt Daten vor.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die renale Clearance von Ibandronsäure steht bei Patienten mit verschieden ausgeprägter Niereninsuffizienz in linearer Beziehung zur Kreatinin-Clearance (CLcr).
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance_< 30 ml/min), die für 21 Tage täglich 10 mg Ibandronsäure oral erhielten, zeigten 2– bis 3-fach höhere Plasmakonzentrationen als Patienten mit normaler Nierenfunktion, und die Gesamt-Clearance der Ibandronsäure betrug 44 ml/min. Nach intravenöser Gabe von 0,5 mg Ibandronsäure nahmen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz die Gesamt-Clearance um 67 %, die renale um 77 % und die nicht renale Clearance um 50 % ab. Die erhöhte Exposition ging aber nicht mit einer verringerten Verträglichkeit einher. Wegen der begrenzten klinischen Erfahrung wird Ibandronsäure Actavis nicht für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die Pharmakokinetik von Ibandronsäure wurde nur an einer kleinen Anzahl von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die durch Hämodialyse behandelt wurden, untersucht. Deshalb ist die Pharmakokinetik von Ibandronsäure bei Patienten, die nicht durch Hämodialyse behandelt werden, nicht bekannt. Wegen der begrenzt verfügbaren Daten darf Ibandronsäure bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden.
Patienten mit Leberinsu ffizienz (siehe Abschnitt 4.2)
Von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten für Ibandronsäure vor. Die Leber spielt bei der Clearance von Ibandronsäure, die nicht metabolisiert, sondern durch renale Ausscheidung und durch die Aufnahme in den Knochen entfernt wird, keine bedeutende Rolle. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)
In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, muss die Nierenfunktion als einziger Faktor berücksichtigt werden (siehe Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“).
Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1)
Über die Anwendung von Ibandronsäure Actavis in diesen Altersgruppen liegen keine Daten vor.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxische Effekte, z.B. Anzeichen eines Nierenschadens, wurden bei Hunden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Mutagenität/Karzinogenität:
Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizität erbrachten keine Hinweise auf eine genetische Aktivität der Ibandronsäure.
Reproduktionstoxizität:
Spezifische Studien zum 3-monatigen Dosierungsschema wurden nicht durchgeführt. In Studien mit einem intravenösen Dosierungsschema mit täglicher Gabe konnte bei Ratten und Kaninchen keine direkte fetotoxische oder teratogene Wirkung der Ibandronsäure nachgewiesen werden. Bei Ratten war die Zunahme des Körpergewichts ihrer F1-Nachkommen herabgesetzt. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen ab 1 mg/kg/Tag aus erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure bei Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl und verringerte bei Männchen die Fertilität bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Andere unerwünschte Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren dieselben, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate beobachtet wurden. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) und eine Zunahme viszeraler Abweichungen (Nierenbecken-Harnleiter-Syndrom).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (E524), zum pH-Ausgleich
Essigsäure (Eisessig) (E260)
Natriumacetat-Trihydrat
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit calciumhaltigen Lösungen oder anderen intravenös verabreichten Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritzen (3 ml) aus farblosem Glas (Typ I) mit 3 ml Injektionslösung.
Packungen mit 1 Fertigspritze und 1 Injektionsnadel, 3 Fertigspritzen und 3 Injektionsnadeln oder 5 Fertigspritzen und 5 Injektionsnadeln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Wird das Arzneimittel über eine vorhandene intravenöse Infusionsleitung verabreicht, dürfen ausschließlich isotonische Kochsalzlösung oder 5-prozentige Glucoselösung (50 mg/ml) infundiert werden. Dies gilt auch für Lösungen zum Spülen von Butterfly-Kanülen und anderen Produkten.
Nicht verwendete Injektionslösungen, Spritzen und Injektionsnadeln sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Die Freisetzung von Pharmazeutika in die Umwelt ist zu minimieren.
Hinsichtlich der Anwendung und Entsorgung von Spritzen und spitzen/scharfen medizinischen Gegenständen müssen die folgenden Punkte unbedingt befolgt werden:
Nadeln und Spritzen dürfen niemals wiederverwendet werden. Geben Sie alle gebrauchten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze/scharfe Gegenstände (durchstechsichere Entsorgungsbehälter). Bewahren Sie diesen Behälter für Kinder unzugänglich auf. Behälter für spitze/scharfe Gegenstände dürfen nicht mit dem Haushaltsmüll entsorgt werden. Entsorgen Sie den vollen Behälter entsprechend den lokalen Anforderungen oder gemäß den Anweisungen Ihres Gesundheitsdienstleisters.7. INHABER DER ZULASSUNG
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76 – 78
220 Hafnarfjördur
Island
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–31240
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
Datum der Erteilung der Zulassung: 18.04.2012
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25.05.2016
10. STAND DER INFORMATION
07.2020
Mehr Informationen über das Medikament Ibandronsäure Actavis 3 mg Injektionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31240
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf, Reykjavíkurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island