Hydroxycarbamid Hikma 500 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Hydroxycarbamid Hikma 500 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 500 mg Hydroxycarbamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: enthält 41 mg Lactose Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Hartgelatinekapseln der Größe 0, undurchsichtige rosa Kapsel mit undurchsichtiger hellgrüner Kappe, schwarz bedruckt mit dem Logo „HH3“, enthält ein weißes homogenes Pulver

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hydroxycarbamid Hikma wird angewendet zur Behandlung von Patienten mit:

– chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen oder akzelerierten Phase

– essentieller Thrombozythämie oder Polycythämia vera mit hohem Risiko für thromboembolische Komplikationen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Hydroxycarbamid- Behandlung sollte von erfahrenen Onkologen oder Hämatologen eingeleitet und überwacht werden. Die Dosierung basiert auf dem tatsächlichen oder dem Idealgewicht des Patienten, je nachdem welches niedriger ist. Während der Behandlung sollte das Blutbild wiederholt kontrolliert werden.

Dosierung

Erwachsene:

Bei der Behandlung der CML wird Hydroxycarbamid in Abhängigkeit von der Leukozytenanzahl üblicherweise in einer Anfangsdosis von 40 mg/kg täglich gegeben. Die Dosis wird um 50 % reduziert (20 mg/kg täglich), wenn die Anzahl der Leukozyten unter 20 × 109/l sinkt. Die Dosis wird dann individuell angepasst, um die Anzahl der Leukozyten bei 5–10 × 109/l zu halten. Die Hydroxycarbamid­Dosis sollte reduziert werden, wenn die Anzahl der Leukozyten unter 5 × 109/l fällt und erhöht werden, wenn eine Leukozytenanzahl von >10 × 109/l beobachtet wird.

Wenn die Anzahl der Leukozyten unter 2,5 × 109/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 × 109/l sinkt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Werte deutlich normalisiert haben. In diesen Fällen sollten die Anzahl der Leukozyten und die Thrombozytenzahl zumindest alle 3 Tage bestimmt werden.

Eine angemessene Testzeit, um die antineoplastische Wirksamkeit von Hydroxycarbamid zu bestimmen, beträgt sechs Wochen. Bei einem signifikanten klinischen Ansprechen kann die Therapie unbegrenzt fortgesetzt werden, vorausgesetzt der Patient ist unter hinreichender Beobachtung und zeigt keine ungewöhnlichen oder schweren Reaktionen.

Bei essentieller Thrombozythämie wird Hydroxycarbamid üblicherweise mit einer Anfangsdosis von 15 mg/kg/Tag gegeben mit Dosis-Anpassung, um die Anzahl der Thrombozyten unter 600 × 109/l zu halten, ohne dabei die Anzahl der Leukozyten unter 4 × 109/l zu mindern.

Bei Polycythämia vera sollte die Hydroxycarbamid-Therapie mit einer Dosierung von 15–20 mg/kg/Tag begonnen werden. Die Hydroxycarbamid-Dosis sollte individuell angepasst werden, um den Hämatokrit unter 45 % und die Anzahl der Thrombozyten unter 400 × 109/l zu halten. Bei den meisten Patienten kann dies mit einer kontinuierlich eingenommenen Dosis von durchschnittlich 500 bis 1000 mg pro Tag erzielt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hydroxycarbamid und myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln muss eventuell die Dosis angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Da diese Erkrankungen bei Kindern nur selten vorkommen, wurden keine Dosierungsempfeh­lungen entwickelt.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf die Wirkung von Hydroxycarbamid reagieren und benötigen möglicherweise eine niedrigere Dosierung.

Nierenfunktion­sstörung

Da Hydroxicarbamid zu einem großen Teil renal ausgeschieden wird sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer creatinin clearance <60 ml/min sollte die initiale Hydroxicarbamid-Dosis um 50% reduziert werden. Die Blutparameter dieser Patienten sollten eng überwacht werden. Hydroxycarbamid sollte an Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (creatinin clearance < 30 ml/min) nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Für Patienten mit Leberfunktion­sstörungen gibt es keine Daten für spezifische Dosisanpassungen. Eine enge Überwachung der Blutparameter wird empfohlen. Aufgrund von Sicherheitsbe­trachtungen ist Hydroxycarbamid in Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Sollte der Patient es bevorzugen, oder nicht in der Lage sein, die Kapseln im Ganzen zu schlucken, kann der Inhalt der Kapseln in einem Glas Wasser aufgelöst und sofort getrunken werden. Patienten sollten angewiesen werden, reichlich zu trinken. Der Inhalt der Kapseln darf nicht inhaliert werden oder in Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten kommen. Verschüttetes muss sofort weggewischt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Hydroxycarbamid ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– ausgeprägter Leukopenie (<2,5 × 109 Leukozyten/l), Thrombozytopenie (<100 × 109 Thrombozyten/l) oder schwerer Anämie

– schweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Klassifikation C) oder schweren Nierenfunktion­sstörungen (creatinin cleareance < 30 ml/min).

– Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung mit Hydroxycarbamid erfordert eine regelmäßige klinische Überwachung. Der hämatologische Zustand als auch die Leber- und Nierenfunktion müssen vorher und wiederholt während der Behandlung bestimmt werden. Die Bestimmung des Hämoglobingehalts, die Leukozytendif­ferenzierung und die Anzahl der Thrombozyten muss mindestens einmal pro Woche während des Behandlungszy­klusses durchgeführt werden. Wenn die Anzahl der Leukozyten unter 2,5 × 109/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 × 109/l sinkt, sollte die Therapie unterbrochen werden. Nach 3 Tagen sollten die Werte erneut bestimmt werden. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, wenn die Werte sich wieder weitgehend normalisiert haben.

Während der Therapie mit Hydroxycarbamid sollten die Blutwerte anfangs (während der ersten 2 Monate) alle 2 Wochen überprüft werden. Dies gilt auch bei Dosierungen bis zu 35 mg/kg Körpergewicht. Patienten, die stabil auf einer niedrigeren Dosis eingestellt sind, müssen alle 2 Monate kontrolliert werden.

Die Behandlung mit Hydroxycarbamid sollte unterbrochen werden, wenn die Knochenmarksfun­ktion merklich geschwächt ist. Neutropenie ist im Allgemeinen das erste und am häufigsten vorkommende Zeichen dieser Depression. Thrombozytopenie und Anämie treten weniger häufig und selten ohne vorangehende Neutropenie auf. Eine Erholung der Myelosuppression tritt meist schnell nach Absetzen der Therapie ein. Die Hydroxycarbamid­behandlung kann mit einer niedrigeren Dosis wieder begonnen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine vorliegende schwere Anämie muss vor Beginn der Therapie mit Hydroxycarbamid Hikma durch Vollblutgabe korrigiert werden. Falls eine Anämie während der Therapie auftritt, können die Erythrozyten, falls erforderlich, ersetzt werden, ohne die Therapie mit Hydroxycarbamid Hikma zu unterbrechen. Erythrozytena­nomalien, eine megaloblastische Erythropoese, die selbstlimitierend ist, wird häufig am Anfang der Behandlung beobachtet. Die morphologische Veränderung ähnelt der perniziösen Anämie, ist aber nicht auf ein Vitamin B12– oder Folsäuredefizit zurückzuführen. Die Makrozytose kann das Auftreten einer Folsäuredefizienz maskieren, daher kann die prophylaktische Gabe von Folsäure notwendig sein.

Hydroxycarbamid kann die Plasmaeisen-Clearance und Eisenverwertung durch Erythrozyten reduzieren. Es scheint jedoch die Überlebenszeit der roten Blutkörperchen nicht zu verändern.

Hydroxycarbamid sollte in Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden, da keine Daten vorhanden sind. Dies gilt auch für Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.2)

Bei älteren Patienten muss die Dosis aufgrund höherer Empfindlichkeit gegenüber Hydroxycarbamid eventuell erniedrigt werden (siehe Abschnitt 4.2.).

Die Möglichkeit eines Harnsäureanstieges durch die Entwicklung von Gicht oder schlimmer noch von Nephropathie sollte bei Patienten, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden in Betracht gezogen werden. Dies gilt besonders, wenn sie gleichzeitig andere zytotoxische Medikamente erhalten. Daher ist es wichtig die Harnsäure regelmäßig zu kontrollieren und eine hohe Flüssigkeitsau­fnahme während der Behandlung zu gewährleisten.

Hydroxycarbamid ist nicht für die Behandlung in Kombination mit antiviralen Medikamenten bei HIV vorgesehen, da es zu Therapieversagen und Toxizität (in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang) in HIV Patienten kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Hydroxycarbamid bei myeloproliferativen Krankheiten wie Polycythämia vera und Thrombozythämie erhalten, kann sich eine Sekundärleukämie entwickeln. Zurzeit ist noch unbekannt, inwieweit dies auf die zugrundeliegende Krankheit oder auf die Behandlung mit Hydroxycarbamid zurückzuführen ist.

Hydroxycarbamid kann schmerzhafte Unterschenkelulzera verursachen, die normalerweise schwierig zu behandeln sind und eine Unterbrechung der Behandlung erfordern können. Ein Absetzen von Hydroxycarbamid führt normalerweise nach einigen Wochen zu einer langsamen Heilung der Ulzera.

Bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen traten während der Anwendung von

Hydroxycarbamid durch Vaskulitiden verursachte Ulzera und Gangräne auf. Diese Vaskulitiden wurden zumeist bei Patienten beobachtet, die außerdem zuvor oder gleichzeitig mit Interferon therapiert wurden. Die Verteilung der Vaskulitiden und das progressive klinische Verhalten der peripheren Vaskulitiden führt zu Ulzera und Gangränen, die sich deutlich von den Hautulzera unterscheiden, die gelegentlich bei Hydroxycarbamid beschrieben wurden. Aufgrund des möglicherweise schweren Verlaufes dieser durch Vaskulitiden verursachten Ulzera bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen sollte bei Auftreten solcher Ulzera die Therapie mit Hydroxycarbamid abgebrochen und mit einem anderen Arzneimittel fortgesetzt werden.

Hydroxycarbamid ist eindeutig in einem breiten Spektrum von Tests genotoxisch. Hydroxycarbamid ist mutmaßlich ein Spezies übergreifendes cancerogen.

Bei langfristig mit Hydroxycarbamid behandelten Patienten wurde über Hautkrebs berichtet. Patienten sind anzuweisen, die Haut vor Sonnenexposition zu schützen. Darüber hinaus sollten Patienten ihre Haut während der Behandlung und nach Absetzen der Therapie mit Hydroxycarbamid eigenständig untersuchen und im Rahmen von routinemäßigen Kontrollterminen auf sekundäre Malignome hin untersucht werden.

Atemwegserkran­kungen:

Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich Lungenfibrose, Lungeninfiltration, Pneumonitis und Alveolitis/aller­gischer Alveolitis wurden bei gegen myeloproliferative Neoplasien behandelten Patienten berichtet und können tödlich verlaufen. Patienten, bei denen Pyrexie, Husten, Dyspnoe oder andere Atemwegssymptome auftreten, sind engmaschig zu überwachen, zu untersuchen und zu behandeln. Ein abruptes Absetzen von Hydroxycarbamid sowie eine Behandlung mit Kortikosteroiden scheinen mit einem Abklingen der die Lunge betreffenden Ereignisse einherzugehen (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Medikament enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten Hydroxycarbamid Hikma nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Spezifischen Interaktionsstudien wurden mit Hydroxycarbamid nicht durchgeführt.

Die gleichzeitige Behandlung mit Hydroxycarbamid und anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder Strahlentherapie führt zu einem Anstieg der Knochenmarkde­pression, gastrointestinale Irritationen und Mucositis. Eine Verstärkung von Erythemen, die durch vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie verursacht werden, ist möglich.

Es sind Fälle von möglicherweise tödlicher Pankreatitis und Hepatotoxizität bei HIV-infizierten Patienten berichtet worden, die gleichzeitig eine Therapie mit Hydroxycarbamid und antiviralen Substanzen wie Didanosin und Stavudin, erhalten haben. Patienten, die mit Hydroxycarbamid in Kombination mit Didanosin, Stavudin und Indinavir behandelt wurden zeigten eine mediane Abnahme der CD4 Zellen um etwa 100/mm3.

Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxycarbamid und Lebendvakzinen kann die Replikation der Vakzin-Viren und/oder die Nebenwirkungen der Impfung verstärken, da die normalen Abwehrmechanismen durch die Hydroxycarbamid Behandlung unterdrückt sind. Die Impfung mit Lebendvakzinen bei Patienten, die Hydroxycarbamid einnehmen kann zu schweren Infektionen führen. Im Allgemeinen ist die Antikörperantwort auf die Vakzine vermindert. Die Behandlung mit Hydroxycarbamid bei gleichzeitiger Immunisierung mit Lebendvakzinen sollte nur durchgeführt werden, wenn der Nutzen das Risiko klar überwiegt.

Studien haben gezeigt, dass Hydroxycarbamid mit der Analyse von bestimmten Enzymen des Harnstoffwechsels (Urease, Uricase, Laktatdehydro­genase) interferiert und dadurch zu hohe Laborwerte dieser Enzyme bei Patienten liefert, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden.

4.6 Fertitlität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen dürfen während der Behandlung mit Hydroxycarbamid nicht schwanger werden. Sie müssen sofort ihren Arzt informieren, falls eine Schwangerschaft eintritt.

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind bei Frauen im gebärfähigem Alter unbedingt zu ergreifen. Bei einer Therapie unter Hydroxycarbamid und Kinderwunsch sollte die Therapie wenn möglich 3–6 Monate vor der Schwangerschaft abgebrochen werden. Die Abschätzung des Nutzen/Risiko Verhältnisses muss auf individueller Basis durchgeführt werden und sollte das Risiko einer Hydroxycarbamid Therapie gegen einen Wechsel in ein Bluttransfusi­onssystem abwiegen.

Schwangerschaft:

In einer retrospektiven Analyse einer Kohorte von 123 erwachsenen mit Hydroxycarbamid behandelten Patienten, wurde über 23 Schwangerschaf­ten von 15 mit Hydroxycarbamid behandelten Frauen und Partnerinnen von 3, mit Hydroxycarbamid behandelten, Männern berichtet. Bei den meisten (61%) verlief die Schwangerschaft im Hinblick auf Dauer und Geburt normal. In den anderen Fällen, bei denen die Entwicklung bekannt war, wurde die Schwangerschaft entweder auf eigenen Wunsch oder auf ärztlichen Rat abgebrochen. Daher geben die Daten zu einer begrenzen Zahl von exponierten Schwangeren keinen Hinweis auf unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Feten/Neugeborenen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Patienten, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden, sollten auf das mögliche Risiko für den Feten hingewiesen werden. In Anbetracht der begrenzt verfügbaren Datenmenge ist im Falle der Einnahme von Hydroxycarbamid während der Schwangerschaft eine sorgfältige Beobachtung dieser Patientinnen oder der schwangeren Partnerinnen von männlichen Patienten mit angemessenen klinischen, biologischen und Ultraschall-Untersuchungen in Erwägung zu ziehen.

Stillzeit:

Hydroxycarbamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund der möglichen schweren Schäden für das Kind, muss während der Einnahme von Hydroxycarbamid Hikma abgestillt werden.

Fertilität:

Die Fertilität bei Männern kann durch die Behandlung beeinträchtigt werden. Reversible Azo- und Oligo Spermien wurden selten beobachtet, wenn diese auch mit der Grunderkrankung zusammenhängen können. Verminderte Fertilität wurde bei männlichen Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3)

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Das Reaktionsvermögen kann während der Behandlung mit Hydroxycarbamid Hikma beeinträchtigt sein. Dieses sollte dem Patienten in Situationen bewusst sein, in denen erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich ist, z.B. beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Knochenmarkde­pression ist die dosislimitierende Toxizität von Hydroxycarbamid. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig, erfordern aber nur selten eine Reduktion der Dosis oder eine Beendigung der Behandlung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (aufgrund der vorhandenen Daten nicht abschätzbar)

System Organ Klasse	Häufigkeit	MedDRA Term
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	selten	Gangräne
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	häufig	Hautkrebs
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	sehr häufig	Knochenmarkde­pression, Verminderte Zahl an CD4-Lymphozyten, Leukopenie, Thrombozytopenie, verminderte Zahl an Blutplättchen, Anämie.
	häufig	Megaloblastose.
Erkrankungen des Immunsystems	sehr selten	Systemischer und kutaner Lupus erythematodes
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	sehr häufig	Anorexie
	nicht bekannt	Gewichtszunahme
Psychiatrische Erkrankungen	häufig	Halluzinationen, Desorientiertheit
Erkrankungen des Nervensystems	häufig	Krämpfe, Schwindel, periphere Neuropathie1, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	häufig	Lungenfribrose und Ödeme, Lungeninfiltra­tionen, Dyspnoe
	selten	allergische Alveolitis
	nicht bekannt	Interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:	sehr häufig	Pankreatitis1, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Obstipation, Mucositis, Magenbeschwerden, Dyspepsie, abdominale Schmerzen, Melaena.
Leber- und Gallenerkrankungen	häufig	Lebertoxizität1, Erhöhung der Leberenzyme, Cholestase, Hepatitis
	gelegentlich	Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	sehr häufig	kutane Vaskulitis, Dermatomyositis, Alopezie, Makulopapulöser Ausschlag, Papeln, Hautablösungen, Hautatrophie, Hautulzera, Erytheme, Hyperpigmentierung, Nagelerkrankungen
	nicht bekannt	Porphyria cutanea tarda

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kun gen	nicht bekannt	Muskelschmerzen
Erkrankungen des Urogenitaltrakts	sehr häufig	Dysurie, Erhöhung der Harnsäure, des Harnstoffs und des Kreatinins im Serum
	nicht bekannt	Miktionsbeschwer­den, Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	sehr häufig	Azoospermie, Oligospermie
	nicht bekannt	Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	sehr häufig	Pyrexie, Asthenie, Schüttelfrost, Unwohlsein.
	selten	Überempfindlichke­itsreaktionen

1: Pankreatitis und Hepatotoxizität, auch mit tödlichem Ausgang, wurde bei HIV-infizierten Patienten berichtet, die Hydroxyurea in Kombination mit antiretroviralen Substanzen, insbesondere Didanosin und Stavudin, erhielten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Bei der Therapie mit Hydroxycarbamid kann eine Megaloblastose auftreten, die nicht auf eine Behandlung mit Folsäure oder Vitamin B12 anspricht. Knochenmarkde­pression bildet sich bei Absetzen der Therapie zurück.

Hydroxycarbamid kann die Plasmaeisen- Clearance und Eisenverwertung durch Erythrozyten reduzieren. Es scheint jedoch die Überlebenszeit der roten Blutkörperchen nicht zu verändern.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Starke gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Anorexie), die durch eine kombinierte Hydroxycarbamid- und Strahlentherapie verursacht werden können, können gewöhnlich durch vorübergehendes Absetzen der Hydroxycarbamid-Gabe kontrolliert werden.

Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes:

Hydroxycarbamid kann durch Bestrahlung verursachte Schleimhauten­tzündungen verstärken. In vorbehandeltem Gewebe können verstärkt Erytheme und Hyperpigmenti­erungen auftreten (Recall-Phänomen).

Erytheme, Atrophie von Haut- und Nägeln, Desquamation, violette Papeln, Alopezie, Dermatomyositis-ähnliche Hautveränderungen, Hautkrebs, Hautulzera (insbesondere Unterschenkelul­zera) und Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln wurden in Einzelfällen nach zum Teil mehrjähriger Erhaltungstherapie mit täglicher Einnahme von Hydroxycarbamid beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems:

Hohe Dosen können eine mäßige Schläfrigkeit verursachen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Hydroxycarbamid bei myeloproliferativen Krankheiten wie Polycythämia vera und Thrombozythämie erhalten, kann sich eine Sekundärleukämie entwickeln. Zurzeit ist noch unbekannt, inwieweit dies auf die zugrundeliegende Krankheit oder auf die Behandlung mit Hydroxycarbamid zurückzuführen ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im

Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 WIEN, ÖSTERREICH, Fax: + 43 (0) 50 555 36207.

Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Sofortbehandlung besteht aus einer Magenspülung, gefolgt von supportiven Maßnahmen und Kontrollen des cardio-respiratorischen Systems. Auf lange Zeit ist die sorgfältige Überwachung des hämatopoetischen Systems wichtig. Gegebenfalls kann Blut transfundiert werden.

Bei einer Dosierung von Hydroxycarbamid, die ein Mehrfaches über der empfohlenen Dosis liegt, wurden akute Schleimhautsymptome beobachtet. Wundsein, violette Erytheme, Ödeme an Handflächen und Fußsohlen gefolgt von Desquamation, starke allgemeine Hyperpigmentierung der Haut, und schwere akute Stomatitis sind ebenfalls beobachtet worden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, Andere antineoplastis­che Mittel

ATC-Code: L01XX05

Hydroxycarbamid ist eine oral wirksame antineoplatische Substanz.

Wenn auch der genaue Wirkmechanismus von Hydroxycarbamid noch unbekannt ist, scheint Hydroxycarbamid dadurch zu wirken, dass es bei der DNA-Synthese interferiert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe von 20 mg/kg Hydroxycarbamid wurde eine schnelle Resorption mit einem Plasma Peak Level von 30 mg/l nach 0,75 und 1,2 Stunden in Kindern und erwachsenen Patienten beobachtet. Die Gesamtexposition beträgt bis zu 24 Stunden nach Gabe 124 mg*h/l in Kindern und Jugendlichen, und 135 mg*h/l in Erwachsenen. Hydroxycarbamid ist bei oraler Applikation vollständig bioverfügbar.

Verteilung

Hydroxycarbamid verteilt sich rasch im gesamten menschlichen Körper, geht in den Liquor über, ist in Peritonealflüssig­keit und Aszites nachweisbar und reichert sich in Leukozyten und Erythrozyten an. Das geschätzte Verteilungsvolumen von Hydroxycarbamid entspricht in etwa dem Gesamtkörperwasser. Das für die Bioverfügbarkeit angepasste Verteilungsvolumen im Steady State ist 0,57 l/kg (das entspricht etwa 72 l bei Kindern und 90 l bei Erwachsenen). Das Ausmaß der Proteinbindung von Hydroxycarbamid ist nicht bekannt.

Biotransformation

Die Biotransforma­tionswege und die Metaboliten sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Ein Metabolit von Hydroxycarbamid ist Harnstoff. Hydroxycarbamid in Konzentrationen von 30, 100 und 300 gM wird in vitro von Cytochrom P450 aus humanen Leberzellenmi­krosomen nicht metabolisiert. In Konzentrationen von 10 bis 300 gM stimuliert Hydroxycarbamid die in-vitro ATPase-Aktivität von rekombinantem humanem P-Glykoprotein (PGP) nicht, was darauf hinweist, dass Hydroxycarbamid kein PGP-Substrat ist. Daher sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Substanzen, die Substrate von Cytochrom- P450-Enzymen oder P-Glykoprotein sind, keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Eliminierung

Bei Erwachsenen war die für die Bioverfügbarkeit angepasste Gesamt-Clearance 9,89 l/h (0,16 l/h/kg), davon 5,64 l/h durch renale und 4,25 l/h durch nicht-renale Clearance. Der entsprechende Wert für die Gesamt-Clearance bei Kindern betrug 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), mit 2,91/h auf dem renalen und 4,34 l/h auf dem nichtrenalen Weg.

Die mittlere kumulative Hydroxycarbamid-Ausscheidung war 35 – 40% in Krebspatienten.

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit

Informationen über pharmakokinetische Unterschiede wegen des Alters (mit Ausnahme pädiatrischer Patienten), des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit liegen nicht vor.

Niereninsuffizienz

Da die renale Ausscheidung einer der Eliminierungswege ist, sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Reduktion der Dosierung von Hydroxacarbamid in Betracht gezogen werden. Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance CrCl >80 ml/min) und leicht (CrCl 60 – 80 ml/min), mäßig (CrCl 30 – 60 ml/min), oder stark (<30 ml/min) beeinträchtigter Nierenfunktion erhielten Hydroxycarbamid als Einmalgabe in einer Dosis von 15 mg/kg KG in Form von 200 mg-, 300 mg- oder 400 mg-Kapseln. Bei Patienten mit einer CrCl unter 60ml/min oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die mittlere Exposition gegenüber Hydroxycarbamid etwa 64% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Wie in einer weiteren Studie festgestellt wurde, war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei Patienten mit einer CrCl <60 ml/min etwa 51% höher als bei Patienten mit einer CrCl >60 ml/min, was darauf hinweist, dass eine Dosisreduktion von Hydroxycarbamid um 50% bei Patienten mit einer CrCl <60 ml/min angebracht sein kann. Hämodialyse reduzierte die Exposition gegenüber Hydroxycarbamid um 33% (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei diesen Patienten sollten die Blutparameter eng überwacht werden.

Leberinsuffizienz

Es liegen keine Daten vor, die spezifische Empfehlungen für eine Dosisanpassung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion rechtfertigen, doch aus Sicherheitser­wägungen ist Hydroxycarbamid bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen sollten die Blutparameter eng überwacht werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Toxizitätsstudien waren die häufigsten Auswirkungen Knochenmarksde­pression, Lymphoidatrophie und degenerative Veränderungen des Epithels von Dünndarm und Dickdarm. In einigen Spezies wurden kardiovaskuläre Auswirkungen und hämatologische Veränderungen festgestellt. Bei Ratten trat testikuläre Atrophie mit verringerter Spermatogenese auf, während bei Hunden ein reversibler Ausfall der Spermatogenese festgestellt wurde.

Hydroxycarbamid ist in einem breiten Spektrum von Testsystemen eindeutig genotoxisch. Reguläre Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Hydroxycarbamid wurden nicht durchgeführt. Hydroxycarbamid wird jedoch als speziesübergreifend karzinogen angesehen.

Hydroxycarbamid ist placentagängig und hat sich in einer Vielzahl von Tiermodellen und Dosierungen, die der humantherapeu­tischen Dosis entsprechen oder darunter liegen, als stark teratogen und embryotoxisch erwiesen. Die Teratogenität manifestiert sich in partieller Ossifikation der Schädelknochen, fehlenden Augenhöhlen, Hydrocephalie, zweiteiligen Sternebrae, fehlenden Lendenwirbeln. Die Embryotoxizität war durch geringere Lebensfähigkeit der Feten, geringere Wurfgrößen und verzögerte Entwicklung charakterisiert.

Die Gabe von Hydroxycarbamid an männliche Ratten in einer Dosierung von 60 mg/kg KG/Tag (etwa das Doppelte der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen) führte zu testikulärer Atrophie, verringerter Spermatogenese und einem signifikanten Rückgang ihrer Fähigkeit, weibliche Tiere zu befruchten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure-Monohydrat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Dinatriumphosphat wasserfrei

Kapselhülle:

Gelatine (E441), Erythrosin (E127), Titandioxid (E171), Eisenoxid schwarz (E172), Patentblau V (E131), Eisenoxid gelb (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 30, 50 oder 100 Hartkapseln, PVC/Aluminium Blister

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Alle Personen, die Hydroxycarbamid Hikma nicht einnehmen, sollten vermeiden, in direkten Kontakt mit Hydroxycarbamid zu kommen.

Um das Risiko einer Exposition zu reduzieren sollten beim Hantieren mit Hydroxycarbamid Hikma Einweg-Handschuhe getragen werden. Jeder, der Hydroxycarbamid Hikma handhabt, sollte die Hände vor und nach Kontakt mit den Kapseln waschen. Schwangere dürfen Hydroxycarbamid Hikma nicht handhaben.

Um das Risiko einer dermalen Exposition zu minimieren sollten beim Hantieren mit Kapseln die Hydroxycarbamid enthalten Einweg-Handschuhe getragen werden. Das beinhaltet jeglichen Umgang mit dem Präparat in Kliniken, Apotheken, Lagerräumen und Heimpflegesta­tionen. Außerdem während dem Auspacken und der Inspektion, während des Transports innerhalb eines Gebäudes und während der Zubereitung und Applikation der Dosis.

Die lokalen Richtlinien für die Handhabung und Entsorgung von Zytostatika müssen beachtet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmaceutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mo n°8, 8A – 8B, Fervenca

2705–906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Str. 13

82152 Martinsried

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 135763

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. September 2014

10. STAND DER INFORMATION

11.2018

Mehr Informationen über das Medikament Hydroxycarbamid Hikma 500 mg Hartkapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135763
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Hikma Farmaceutica (Portugal) S.A., Estrada do Rio da Mo, Fervenca Nr 8. 8A e 8B, 2705-906 Terrugem SNT, Portugal