Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Hidrasec 100 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 100 mg Racecadotril.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Kapsel enthält 41 mg
Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Elfenbeinfarbene Kapseln (Kapselgröße 2), die ein weißes Pulver mit schwefeligem Geruch enthalten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hidrasec ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung des akuten Durchfalls bei Erwachsenen, wenn die Behandlung der Grunderkrankung nicht möglich ist.
Wenn die Behandlung der Grunderkrankung möglich ist, kann Racecadotril als Begleitmedikation angewendet werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Ausschließlich für Erwachsene:
Initial eine Hartkapsel ungeachtet der Tageszeit. Danach eine Hartkapsel 3mal täglich, vorzugsweise vor den Hauptmahlzeiten. Die Behandlung sollte bis zum Auftreten von zwei normalen Stuhlgängen fortgesetzt werden. Die Behandlungsdauer sollte 7 Tage nicht überschreiten.
Spezielle Patientengruppen:
Ältere Patienten: Eine Dosisänderung ist bei älteren Patienten nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wird zu besonderer Vorsicht geraten.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vorsichtsmaßnahmen:
Die Anwendung von Racecadotril ändert nicht die üblichen Rehydratationsmaßnahmen.
Das Auftreten von blutigen oder eitrigen Stühlen und Fieber kann auf das Vorliegen invasiver Bakterien als Auslöser der Diarrhoe oder auf andere schwere Erkrankungen hinweisen.
Auch bei Antibiotika assoziierter Diarrhoe wurde Racecadotril nicht geprüft. Daher soll Racecadotril unter diesen Bedingungen nicht angewendet werden.
Bei chronischer Diarrhoe wurde das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft. Es gibt nur begrenzte Daten bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz. Diese Patienten sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit anhaltendem Erbrechen ist möglicherweise die Verfügbarkeit reduziert.
Warnhinweis:
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseIntoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Hidrasec nicht einnehmen.
Unter Anwendung von Hidrasec wurde von Hautreaktionen berichtet. In den meisten Fällen sind diese mild ausgeprägt und bedürfen keiner Behandlung. In einigen Fällen können diese jedoch schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein. Ein Zusammenhang mit Racecadotril kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Daher ist die Behandlung mit Hidrasec bei Auftreten von schweren Hautreaktionen sofort zu beenden.
Hypersensitivität/Angioneurotische Ödeme wurden bei Patienten berichtet, die Racecadotril angewendet haben. Diese können jederzeit während der Therapie auftreten.
Die Angioödeme können im Gesicht und auf den Extremitäten Lippen und Schleimhäuten auftreten.
Im Fall einer Obstruktion der oberen Atemwege durch ein aufgetretenes Angioödem, wie z.B. im Bereich der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx, sollten umgehend Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.
Die Einnahme von Racecadotril sollte umgehend abgebrochen und der Patient unter strenge medizinische Beobachtung mit geeigneter Überwachung gestellt werden, bis die aufgetretenen Symptome vollständig und nachhaltig abgeklungen sind.
Patienten, bei denen in der Vergangenheit bereits Angioödeme ohne Zusammenhang mit einer Therapie mit Racecadotril aufgetreten sind, können ein erhöhtes Risiko haben, dass sich Angioödeme bilden.
Die gleichzeitige Einnahme von Racecadotril und ACE-Hemmern kann das Risiko zur Bildung von Angioödemen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb ist es notwendig, dass eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse vorgenommen wird, bevor eine Behandlung mit Racecadotril bei Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen, eingeleitet wird.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkung von Racecadotril mit ACE-Hemmern
Die gleichzeitige Einnahme von Racecadotril und ACE-Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril) kann das Risiko der Bildung eines Angioödems erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Eine kombinierte Behandlung mit Racecadotril und Loperamid oder Nifuroxazid verändert die Kinetik von Racecadotril beim Menschen nicht.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fertilität:
Fertilitätsstudien mit Racecadotril, durchgeführt an Ratten, zeigten keine Auswirkung auf die Fertilität.
Schwangerschaft :
Bisher liegen keine ausreichenden Daten mit der Anwendung von Racecadotril bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, Fertilität, embryo-fetale Entwicklung, Entbindung oder frühkindliche Entwicklung. Da jedoch keine spezifischen klinischen Studien verfügbar sind, sollte Racecadotril bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.
Stillzeit:
Aufgrund fehlender Daten zum Übertritt von Racecadotril in die Muttermilch sollte das Arzneimittel nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Hidrasec hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Aus klinischen Studien zur Behandlung von akuter Diarrhoe liegen Daten von 2.193 erwachsenen Patienten vor, die mit Racecadotril behandelt wurden und von 282 aus der Placebo-Gruppe.
Die folgenden Nebenwirkungen traten unter Racecadotril häufiger auf als unter Placebo oder wurden nach Markteinführung berichtet. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt.
sehr häufig (>1/10)
häufig (>1/100, <1/10),
gelegentlich (>1/1.000, <1/100),
selten (>1/10.000, <1/1.000),
sehr selten (<1/10.000),
nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopfschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe Abschnitt 4.4):
Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem
Nicht bekannt: Erythema multiforme, Schwellung der Zunge, Schwellung des Gesichts, Schwellung der Lippen, Schwellung der Augenlider, Angioödem, Urticaria, Erythema nodosum, papulöser Hautausschlag, Prurigo, Pruritus, toxisches Exanthem
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website:
4.9 Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Bei Erwachsenen hatten Einmalgaben von über 2 g (entsprechend einer 20-fachen Menge der therapeutischen Dosis) keine schädlichen Wirkungen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidiarrhoika
ATC-Code: A07XA04
Racecadotril ist ein ,pro-drug‘, das zu Thiorphan als aktivem Metaboliten hydrolisiert wird. Dieser ist ein Inhibitor der Enkephalinase, einer Zellmembran-Peptidase, die in verschiedenen Geweben, insbesondere im Dünndarmepithel lokalisiert ist. Dieses Enzym trägt sowohl zur Hydrolyse exogener Peptide als auch zum Abbau endogener Peptide wie den Enkephalinen bei. Daher schützt Racecadotril die Enkephaline vor enzymatischem Abbau, wodurch sich ihrer Wirkung an enkephalinergen Synapsen im Dünndarm verlängert, und somit die Hypersekretion reduziert wird.
Racecadotril wirkt ausschließlich im Darm antisekretorisch. Es verringert die durch Choleratoxine oder Entzündung bedingte intestinale Hypersekretion von Wasser und Elektrolyten und hat keinen Effekt auf die basale Sekretion. Racecadotril übt eine schnelle antidiarrhoische Wirkung aus, ohne die Verweildauer im Darm zu beeinflussen.
Racecadotril bewirkt keine Bauchblähungen. Im Verlauf der klinischen Untersuchungen war das Auftreten einer sekundären Obstipation unter Racecadotril vergleichbar mit Placebo. Bei oraler Anwendung ist die Aktivität ausschließlich peripher, ohne Auswirkungen auf das Zentralnervensystem.
Eine randomisierte cross-over Studie demonstrierte, dass Racecadotril 100 mg Kapseln im therapeutischen Dosisbereich (1 Kapsel) oder im Hochdosisbereich (4 Kapseln) bei 56 gesunden Probanden keine QT/QTc Verlängerung bewirkte (gegenüber Moxifloxacin, als positive Kontrolle).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Gabe wird Racecadotril schnell resorbiert.
Im Steady-State ist die Exposition vergleichbar mit der Exposition nach einer Einzelgabe.
Die Bioverfügbarkeit von Racecadotril wird nicht verändert durch Nahrung, aber die Spitzenaktivität ist um ungefähr 1,5 Stunden verzögert.
Nach oral verabreichtem C14-markiertem Racecadotril an gesunde Probanden, war die Racecadotril Konzentration im Plasma mehr als 200mal höher, als in Blutzellen und 3mal höher als im gesamten Blut. Somit kommt es zu keiner signifikanten Bindung des Wirkstoffes an Blutzellen. Die Radiocarbon-Verteilung in anderen Körpergeweben war moderat, wie sich an einem nur schwach wahrnehmbaren Verteilungsvolumen im Plasma von 66,4 kg zeigte.
90 % des aktiven Metaboliten von Racecadotril, Thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl)glycin, liegt an Plasmaproteine (hauptsächlich Albumin) gebunden vor.
Dauer und Ausmaß der Racecadotril-Wirkung sind dosisabhängig. Die maximale Hemmung der Plasma-Enkephalinase wird ca. 2 Stunden nach Einnahme erreicht und entspricht einer Inhibition von 75 % bei einer Dosis von 100 mg. Die Dauer der Plasma-Enkephalinase-Hemmung beträgt ca. 8 Stunden bei einer Dosis von 100 mg.
Die Halbwertszeit von Racecadotril, gemessen als Plasma-Enkephalinase-Inhibition, beträgt ca. 3 Stunden.
Racecadotril wird schnell zum aktiven Metaboliten Thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl)glycin hydrolisiert, der wiederum zu inaktiven Metaboliten, wie Sulfoxide von S-methylthiorphan, S-methylthiorphan, 2-methansulfinylmethyl Propansäure und 2-methylsulfanylmethyl Propansäure transformiert wird, welche zu mehr als 10 % aus der systemisch verabreichten Ausgangssubstanz gebildet werden.
Weitere unbedeutende Metabolite wurden auch im Urin und Faeces entdeckt und quantifiziert.
Die wiederholte Anwendung von Racecadotril verursacht keine Akkumulation im Körper.
In vitro Daten zeigten, dass Racecadotril/Thiorphan und die vier wichtigsten inaktiven Metaboliten die bedeutendsten CYP Isoformen 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 und 2C19 in keinem klinisch relevanten Ausmaß hemmen.
In vitro Daten zeigten, dass Racecadotril/Thiorphan und die vier wichtigsten inaktiven Metaboliten die CYP Isoformen (3A-Familie, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A-Familie, 2E1) und UGTs konjugierende Enzyme in keinem klinisch relevanten Ausmaß induzieren.
Racecadotril verändert nicht die Proteinbindung von Wirkstoffen mit starker Proteinbindung wie Tolbutamid, Warfarin, Niflumat, Digoxin oder Phenytoin.
Bei Patienten mit Leberversagen (Zirrhose Grad B der Child-Pugh-Klassifikation) zeigte das kinetische Profil des aktiven Metaboliten von Racecadotril ähnliche Tmax und T1/2 und geringere Cmax (-65 %) und AUC (-29 %) im Vergleich zu gesunden Probanden.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 11–39 ml/min) zeigte das kinetische Profil des aktiven Metaboliten von Racecadotril kleinere Cmax (-49 %) und größere AUC (+16 %) und T1/2 im Vergleich zu gesunden Probanden (Creatinin-Clearance >70 ml/min).
Pharmakokinetischen Eigenschaften sind bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit jenen bei Erwachsenen. Nach Einnahme wird die Cmax nach 2 Stunden 30 min erreicht. Wiederholte Einnahme alle 8 Stunden über 7 Tage lang bewirkt keine Akkumulation.
Elimination
Die Elimination von Racecadotril erfolgt in Form aktiver und inaktiver Metaboliten, hauptsächlich renal (81,4 %), zu einem wesentlich geringeren Ausmaß über den Stuhl (ca. 8 %). Die Ausscheidung über die Lunge ist nicht signifikant (weniger als 1 % der Dosis).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizitätsstudien über 4 Wochen an Affen und Hunden, die aussagekräftig für die Behandlungsdauer beim Menschen waren, zeigten keinen Effekt in Dosierungen bis zu 1.250 mg/kg/Tag und 200 mg/kg, was einem Sicherheitsspielraum von 625 und 62 im Vergleich zu humantherapeutischen Dosen darstellt. Racecadotril war bei Mäusen, die Racecadotril bis zu 1 Monat lang erhielten, nicht immunotoxisch.
Eine längere Exposition (1 Jahr) bei Affen, zeigten generalisierte Infektionen und reduzierte Antikörperreaktionen nach Impfung mit einer Dosis von 500 mg/kg/Tag und keine Infektion/Immunschwäche bei 120 mg/kg/Tag. In ähnlicher Weise waren bei Hunden, die 200 mg/kg/Tag über 26 Wochen erhielten, einige Infektions-/Immunparameter beeinträchtigt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).
In Standard in vitro und in vivo Untersuchungen wurden keine mutagenen oder klastogenen Effekte von Racecadotril gefunden.
Karzinogenitätstests wurden mit Racecadotril nicht durchgeführt, da dieses Arzneimittel nur zur Kurzzeit-Behandlung verschrieben wird.
Reproduktionstoxikologische Studien (Fertilität und frühe Embryonalentwicklung, prenatale und postnatale Entwicklung einschließlich mütterliche Funktionen, embryofetale Entwickungsstudien) zeigten keine speziellen Auswirkungen von Racecadotril.
Andere präklinische Effekte (z. B. schwere, höchstwahrscheinlich aplastische Anämie, verstärkte Diurese, Ketonurie, Diarrhoe) wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
Andere pharmakologische Studien zur Sicherheit ließen keine Anzeichen für schädliche Wirkungen von Racecadotril auf das zentrale Nervensystem, kardiovaskuläre und respiratorische Funktionen erkennen.
Bei Tieren bewirkte Racecadotril eine Verstärkung des Effektes von Butylhyoscin auf die Darmpassage und eine Verstärkung des antikonvulsiven Effektes von Phenytoin.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Vorverkleisterte Maisstärke
Magnesiumstearat
Hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid
Mehr Informationen über das Medikament Hidrasec 100 mg Hartkapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30820
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Bioprojet Europe Ltd, 101 Furry Park Road -, D05 KD52 Killester, Dublin 5, Irland