Fachinformation - Gemcitabin Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Gemcitabin Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml enthält Gemcitabinhydrochlorid entsprechend 100 mg Gemcitabin.
Eine Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Gemcitabinhydrochlorid, entsprechend 200 mg Gemcitabin.
| Eine | Durchstechflasche | mit | 10 | ml | Konzentrat | zur | Herstellung | einer | Infusionslösung | enthält | |||
| Gemcitabinhydrochlorid, | entsprechend | 1000 | mg | Gemcitabin. | |||||||||
| Eine | Durchstechflasche | mit | 15 | ml | Konzentrat | zur | Herstellung | einer | Infusionslösung | enthält | |||
| Gemcitabinhydrochlorid, | entsprechend | 1500 | mg | Gemcitabin. | |||||||||
| Eine | Durchstechflasche | mit | 20 | ml | Konzentrat | zur | Herstellung | einer | Infusionslösung | enthält | |||
| Gemcitabinhydrochlorid, | entsprechend | 2000 | mg | Gemcitabin. | |||||||||
| Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: | |||||||||||||
9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml) Natrium.
440 mg/ml (44 % Gewicht/Volumen) Ethanol, wasserfrei.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung. Der pH-Wert liegt im Bereich von ca. 6,0 bis 7,5, und die Osmolarität im Bereich von ca. 270 bis 330 mOsmol/l nach Verdünnung mit 0,9 % Natriumchloridlösung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Gemcitabin Accord ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms angezeigt.
Gemcitabin Accord ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas angezeigt.
Gemcitabin Accord ist in Kombination mit Cisplatin als Erstlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) angezeigt. Eine Gemcitabin-Monotherapie kann bei älteren Patienten oder solchen mit Performance Status 2 in Betracht gezogen werden.
Gemcitabin Accord ist in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem epithelialen Ovarialkarzinom, bei Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer rezidivfreien Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinientherapie angezeigt.
Gemcitabin Accord ist angezeigt in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie muss ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Gemcitabin Accord sollte nur durch einen Arzt mit Chemotherapieerfahrung bei Krebserkrankungen erfolgen.
Empfohlene Dosierung
Harnblasenkarzinom
Kombinationstherapie
Die empfohlene Dosis für Gemcitabin Accord beträgt 1000 mg/m2 Körperoberfläche, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis soll an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in einer empfohlenen Dosis von 70 mg/m2 Körperoberfläche am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.
Pankreaskarzinom
Die empfohlene Dosis von Gemcitabin Accord beträgt 1000 mg/m2 Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Verabreichung sollte während eines Zeitraums von sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte die Infusion über einen Zeitraum von 3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.
Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom
Monotherapie
Die empfohlene Dosis von Gemcitabin Accord beträgt 1000 mg/m2 Körperoberfläche als 30 minütige intravenöse Infusion. Die Verabreichung wird einmal wöchentlich für einen Zeitraum von 3 Wochen wiederholt, gefolgt von einer Woche Pause. Dieser vier-Wochen-Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig von Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.
Kombinationstherapie
Die empfohlene Dosis von Gemcitabin Accord beträgt 1250 mg/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage Zyklus) als 30 minütige intravenöse Infusion. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Cisplatin wurde in Dosierungen von 75-100 mg/m2 einmal alle 3 Wochen eingesetzt.
Brustkrebs
Kombinationstherapie
Für die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel werden eine intravenöse Infusion von Paclitaxel (175 mg/m2 Körperoberfläche) über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden am Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus und anschließend an den Tagen 1 und 8 eine intravenöse Infusion von Gemcitabin (1250 mg/m2 Körperoberfläche) über einen Zeitraum von 30 Minuten empfohlen. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei der Patientin auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (x 106/l) haben.
Ovarialkarzinom
Kombinationstherapie
Die empfohlene Dosis von Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin beträgt 1000 mg/m2
Körperoberfläche als 30-minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Carboplatin wird nach Gemcitabin an Tag 1 in einer Dosierung verabreicht, die es ermöglicht, eine Area under curve (AUC) von 4,0 mg/ml•min zu erreichen. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.
Monitoring der Toxizitäten und Dosisanpassung aufgrund der Toxizität
Dosisanpassung aufgrund nicht hämatologischer Toxizität
Regelmäßige körperliche Untersuchungen und eine Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion sind durchzuführen, um nicht-hämatologische Toxizitäten festzustellen.
Gemcitabin Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 440 mg wasserfreies Ethanol pro ml Konzentrat. Dies sollte bei Hochrisikogruppen wie etwa Patienten mit Lebererkrankung oder Epilepsie in Erwägung gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei dem Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Generell muss eine Behandlung mit Gemcitabin bei schwerer (Grade 3 oder 4) nicht-hämatologischer Toxizität, mit Ausnahme von Übelkeit/Erbrechen, abhängig von der Beurteilung des behandelnden Arztes ausgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden. Die nächste Gabe muss ausgesetzt werden, bis die Toxizität nach Beurteilung des Arztes abgeklungen ist.
Zu Dosisanpassungen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in einer Kombinationstherapie, sehen Sie bitte in den entsprechenden Fachinformationen nach.
Dosisanpassung aufgrund der hämatologischen Toxizität
Beginn eines Zyklus
Bei allen Indikationen muss der Patient vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Die Patienten müssen mindestens absolute Granulozytenzahlen von 1500 (x 106/l) und Thrombozytenzahlen von 100.000 (x 106/l) vor dem Beginn eines Zyklus haben.
Innerhalb eines Zyklus
Dosisanpassungen von Gemcitabin Accord innerhalb eines Zyklus müssen nach folgenden Tabellen vorgenommen werden:
| Dosisanpassung von Gemcitabin bei Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin, innerhalb eines | ||||||||||
| Zyklus bei Blasenkarzinom, NSCLC und Pankreaskarzinom | ||||||||||
absolute Granulozytenzahl (x 106/l) | Thrombozytenzahl | Prozentsatz der Standarddosis von Gemcitabin (%) | ||||||||
| (x 106/l) | ||||||||||
| > 1000 und | > 100.000 | 100 | ||||||||
| 500 -1000 oder | 50.000 -100.000 | 75 | ||||||||
| < 500 oder | < 50.000 | Unterbrechung der Behandlung * | ||||||||
* Die ausgesetzte Behandlung kann innerhalb eines Zyklus erst wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 500 (x 106/l) und die Thrombozytenzahl mindestens 50.000 (x 106/l) erreicht hat.
| Dosisanpassung von Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel, innerhalb eines Zyklus bei Brustkrebs | ||||||||||
absolute Granulozytenzahl (x 106/l) | Thrombozytenzahl | Prozentsatz der Standarddosis von Gemcitabin (%) | ||||||||
| (x 106/l) | ||||||||||
| ≥ 1200 und | >75.000 | 100 | ||||||||
| 1000 - <1200 oder | 50.000 - 75.000 | 75 | ||||||||
| 700 - <1000 und | ≥ 50.000 | 50 | ||||||||
| < 700 oder | < 50.000 | Unterbrechung der Behandlung * | ||||||||
*Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 100.000 x 106/l erreicht hat.
| Dosisanpassung von Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin, innerhalb eines Zyklus bei | ||||||||||
| Ovarialkarzinom | ||||||||||
absolute Granulozytenzahl (x 106/l) | Thrombozytenzahl | Prozent der Standarddosis von Gemcitabin (%) | ||||||||
| (x 106/l) | ||||||||||
| > 1500 und | ≥ 100.000 | 100 | ||||||||
| 1000 - 1500 oder | 75.000 -100.000 | 50 | ||||||||
| < 1000 oder | < 75.000 | Unterbrechung der Behandlung** | ||||||||
| *Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die | |
| Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die | |
| Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 (x 106/l) und die Thrombozytenzahl 100.000 (x 106/l) | |
| erreicht hat. | |
| Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizitäten bei darauffolgenden Behandlungszyklen für | |
| alle Indikationen | |
| Die Gemcitabindosis ist auf 75% der ursprünglichen Dosis des ersten Zyklus zu reduzieren, wenn | |
| folgende hämatologische Toxizitäten beobachtet werden: | |
| |
| |
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| |
| Toxizität | |
| Art der Anwendung | |
| Gemcitabin Accord wird während der Infusion gut vertragen und kann ambulant gegeben werden. | |
| Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss im Allgemeinen die Infusion sofort gestoppt und in einem | |
| anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Der Patient sind nach der Infusion sorgfältig zu überwachen. | |
| Hinweise zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6. | |
| Spezielle Patientengruppen | |
| Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion | |
| Gemcitabin Accord ist bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Vorsicht zu | |
| verabreichen, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung | |
| für diese Patienten gibt. (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2.). | |
| Ältere Patienten (> 65 Jahre) | |
| Gemcitabin Accord wurde bei Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Es gibt keine Anhaltspunkte, | |
| dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten, außer der bei allen Patienten empfohlenen erforderlich | |
| ist (siehe Abschnitt 5.2). | |
| Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren) | |
| Gemcitabin Accord wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund | |
| unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen. | |
Die Konzentration muss verdünnt werden (100 mg/ml), da sonst eine lebensbedrohliche Überdosierung eintreten kann.
Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss verdünnt werden. Die für einen einzelnen Patienten benötigte Gesamtmenge an Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte mit steriler Natriumchloridlösung (9 mg/ml, 0,9%) verdünnt werden, um eine Endkonzentration von 0,1 bis 9 mg/ml zu erzielen (Anleitung zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Angaben in Abschnitt 6.1).
Stillen (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung angemessen verdünnt werden. Die Gemcitabin-Konzentration in Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unterscheidet sich von der anderer Gemcitabin-Präparate (weitere Anweisungen zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6)
Die Konzentration muss verdünnt werden (100 mg/ml), da sonst eine lebensbedrohliche Überdosierung eintreten kann.
Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss verdünnt werden. Die für einen einzelnen Patienten benötigte Gesamtmenge an Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte mit steriler Natriumchloridlösung (9 mg/ml, 0,9%) verdünnt werden, um eine Endkonzentration von 0,1 bis 9 mg/ml zu erzielen (siehe Abschnitt 6.6 Anleitung zur Verdünnung).
Eine Verlängerung der Infusionszeit und Verkürzung des Zeitabstands zwischen den Dosen erhöhen die Toxizität.
Schwerwiegende unerwünschte Reaktion der Haut (SCAR)
Stevens-Johnson-Syndroms (SJS), der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Gemcitabin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome der schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen der Haut aufgeklärt werden und unverzüglich ihren Arzt konsultieren, wenn sie Anzeichen oder Symptome beobachten, die auf diese Reaktionen hindeuten. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte die Behandlung mit Gemcitabin unverzüglich beendet und gegebenenfalls eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Hat der Patient unter Anwendung von Gemcitabin eine schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut entwickelt, darf die Behandlung mit Gemcitabin zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
Hämatologische Toxizität
Gemcitabin kann die Knochenmarksfunktion unterdrücken. Dies manifestiert sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.
Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Ein Unterbrechen oder eine Anpassung der Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gemcitabin-induzierte Knochenmarkdepression aufgetreten ist. (siehe Abschnitt 4.2.). Allerdings ist die Myelosuppression von kurzer Dauer und führt üblicherweise nicht zu Dosisreduktionen und selten zum Absetzen. Die peripheren Blutwerte können
| weiter absinken, nachdem die Behandlung mit Gemcitabin beendet wurde. Bei Patienten mit | ||||||||||||
| eingeschränkter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden. Wie bei | ||||||||||||
| anderen Behandlungen mit zytotoxischen Substanzen, muss das Risiko einer kumulativen | ||||||||||||
| Knochenmarksuppression beachtet werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie | ||||||||||||
| gegeben wird. | ||||||||||||
| Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion | ||||||||||||
| Wird Gemcitabin Patienten mit Lebermetastasen oder Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose in | ||||||||||||
| der Vorgeschichte gegeben, kann es zu einer Verschlechterung der bestehenden | ||||||||||||
| Leberfunktionsstörung kommen. | ||||||||||||
| Laboruntersuchungen der Nieren und Leberfunktion (einschließlich virologische Tests) müssen in | ||||||||||||
| regelmäßigen Abständen überprüft werden. | ||||||||||||
| Gemcitabin muss bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder Patienten mit eingeschränkter | ||||||||||||
| Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen | ||||||||||||
| Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.2.) | ||||||||||||
| Gleichzeitige Strahlentherapie | ||||||||||||
| Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen): Es wurden Toxizitäten | ||||||||||||
| berichtet (siehe Abschnitt 4.5 zu weiteren Einzelheiten und Empfehlungen). | ||||||||||||
| Lebendimpfstoffe | ||||||||||||
| Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden bei Patienten, die mit | ||||||||||||
| Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). | ||||||||||||
| Kardiovaskuläre Erkrankungen | ||||||||||||
| Aufgrund des Risikos von kardialen und/oder vaskulären Funktionsstörungen mit Gemcitabin, ist | ||||||||||||
| besondere Aufmerksamkeit bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese | ||||||||||||
| erforderlich. | ||||||||||||
| Kapillarlecksyndrom | ||||||||||||
| Bei Patienten, die Gemcitabin allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, | ||||||||||||
| wurde vom Auftreten des Kapillarlecksyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Üblicherweise ist | ||||||||||||
| dieser Zustand behandelbar, sofern er rechtzeitig erkannt und adäquat behandelt wird, jedoch wurde | ||||||||||||
| auch von Todesfällen berichtet. Dieser Zustand bewirkt eine systemische kapillare | ||||||||||||
| Hyperpermeabilität, was bedeutet, dass Flüssigkeit und Proteine aus dem intravaskulären Raum in das | ||||||||||||
| Interstitium austreten. Zu den klinischen Merkmalen zählen generalisierte Ödeme, Gewichtszunahme, | ||||||||||||
| Hypoalbuminämie, schwere Hypotonie, akute Nierenfunktionsstörung und Lungenödeme. Falls sich | ||||||||||||
| während der Therapie mit Gemcitabin ein Kapillarlecksyndrom entwickelt, sollte die Behandlung | ||||||||||||
| abgebrochen und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Ein Kapillarlecksyndrom kann in | ||||||||||||
| späteren Zyklen auftreten und wird in der Literatur oft als mit ARDS (akutes Atemnotsyndrom beim | ||||||||||||
| Erwachsenen) assoziiert beschrieben. | ||||||||||||
| Posteriores | reversibles | Enzephalopathie-Syndrom | (PRES) | |||||||||
| Bei Patienten, die Gemcitabin allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, | ||||||||||||
| wurde über das Auftreten eines p | osterioren | reversiblen | Leukoenzephalopathie-Syndroms | (PRES) | mit | |||||||
| potenziell schwerwiegenden Folgen | berichtet. | Bei den meisten Gemcitabin-Patienten mit PRES wurde | ||||||||||
| über schwerwiegende Hypertonie und Krampfanfälle berichtet, aber auch andere Symptome wie zum | ||||||||||||
| Beispiel Kopfschmerzen, Lethargie/Teilnahmslosigkeit, Verwirrtheit und Blindheit können auftreten. | ||||||||||||
| Die Diagnose PRES wird mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRT) gestellt. Unter adäquater | ||||||||||||
| symptomatischer Behandlung erwies sich PRES normalerweise reversibel. Wenn während der | ||||||||||||
| Therapie PRES auftritt, muss Gemcitabin dauerhaft abgesetzt und symptomatische Behandlung | ||||||||||||
| ergriffen werden, zum Beispiel Blutdrucksenkung und Therapie mit Antiepileptika. | ||||||||||||
| Lungenerkrankungen | ||||||||||||
| Auswirkungen auf die Lunge, manchmal schwerwiegende (wie Lungenödem, interstitielle | ||||||||||||
Lungenerkrankung oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS)) wurden im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie berichtet. In solchen Fällen muss der Abbruch der Gemcitabin-Behandlung in Betracht gezogen werden. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.
Erkrankungen der Nieren
Hämolytisch-urämisches Syndrom
Klinische Befunde, übereinstimmend mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), wurden selten (Daten nach der Markteinführung) berichtet bei Patienten, die Gemcitabin erhielten (siehe Abschnitt 4.8.). HUS ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Die Behandlung mit Gemcitabin muss bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei plötzlich abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH. Eine Nierenfunktionsstörung ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.
Fertilität
In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen während der Behandlung und bis zu 3 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).
Natrium
Gemcitabin Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 206 mg (9.0 mmol) Natrium pro maximaler Tagesdosis (2250 mg). Dies sollte bei Patienten mit einer kontrollierten Natrium-Diät in Betracht gezogen werden.
Ethanol
Gemcitabin Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 440 mg wasserfreies Ethanol pro ml Konzentrat. Dies kann für Patienten, die an Alkoholismus leiden, schädlich sein und sollte auch bei Hochrisikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie in Erwägung gezogen werden. Die möglichen Wirkungen auf das Zentralnervensystem sowie andere Wirkungen sollten berücksichtigt werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2)
Strahlentherapie
Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen): Die Toxizität dieser kombinierten Behandlung hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin Gabe, der Strahlendosis, der Vorbereitung der Strahlenanwendung, dem bestrahlten Gewebe und dem bestrahlten Volumen. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat. In einer klinischen Studie, in der Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen jeweils bis zu 1000 mg/m2 Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurde, wurden erhebliche Toxizitäten in der Form von schwerwiegenden und möglicherweise lebensbedrohlichen Mukositiden, einschließlich Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde (mittlere Behandlungsvolumina 4795 cm3). Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich sein kann, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität, wie eine Phase II-Studie bei NSCLC-Patienten, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit einer Verabreichung von Gemcitabin (600 mg/m2 viermal) und Cisplatin (80 mg/m2 zweimal) für 6 Wochen gegeben wurde. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.
Nicht gleichzeitig (verabreicht im Abstand von > 7 Tagen): Die Analyse der Daten ergibt keine erhöhte Toxizität, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Strahlentherapie gegeben wird, mit Ausnahme eines „Radiation Recall" Phänomens. Aus den Daten lässt sich schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind oder mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.
Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z.B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung von Gemcitabinhydrochlorid berichtet.
Andere
Eine Gelbfieberimpfung und attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer möglicherweise tödlichen, systemischen Erkrankung, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.
Die in diesem Arzneimittel enthaltene Menge an Alkohol kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.
4.6 Fertilität Schwangerschaft und Stillzeit,
| Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen | |
| Aufgrund des genotoxischen Potenzials von Gemcitabin (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im | |
| gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Gemcitabin und für 6 Monate nach Beendigung der | |
| Behandlung wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. | |
| Männerwird empfohlen, während der Behandlung mit Gemcitabin und in den 3 Monaten nach | |
| Absetzen der Behandlung wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden und kein Kind | |
| zeugen dürfen. | |
| Schwangerschaft | |
| Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. | |
| Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3.). | |
| Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkungsmechamismus von | |
| Gemcitabin, darf die Substanz nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn | |
| unbedingt erforderlich. Frauen müssen angewiesen werden, während einer Behandlung mit | |
| Gemcitabin nicht schwanger zu werden und im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt | |
| zu informieren. | |
| Stillzeit | |
| Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird und Nebenwirkungen | |
| beim gestillten Kind können nicht ausgeschlossen werden. Während einer Gemcitabin-Behandlung | |
| muss abgestillt werden. | |
| Fertilität | |
| In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine Hypospermatogenese (siehe | |
| Abschnitt 5.3). Daher wird Männern empfohlen, während der Behandlung mit Gemcitabin und bis zu | |
| 3 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit der Infertilität | |
| durch eine Gemcitabin-Therapie über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen. |
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
| Die in diesem Arzneimittel enthaltene Menge an Alkohol kann die Verkehrstüchtigkeit oder die | |
| Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. | |
| Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von | |
| Maschinen durchgeführt. Es wurde jedoch berichtet, dass Gemcitabin leichte bis mäßige | |
| Benommenheit verursachen kann, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten | |
| müssen vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, |
| solange nicht gesichert ist, dass sie nicht mehr benommen sind. |
4.8 Nebenwirkungen
| Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Gemcitabin gehören: |
| Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und alkalische Phosphatase, |
| berichtet bei etwa 60% der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50% der |
| Patienten; Atemnot, berichtet bei 10 bis 40% der Patienten (die höhere Inzidenz bei Patienten mit |
| Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25% der Patienten auf und sind bei etwa |
| 10% der Patienten mit Pruritus verbunden. |
| Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der |
| Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt 4.4). |
| Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind verminderte Werte der Thrombozyten-, Leukozyten- und |
| Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2). |
| Daten aus klinischen Prüfungen |
| Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 - <1/10), gelegentlich |
| (≥1/1000 - <1/100), selten (≥1/10.000 - <1/1000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt |
| (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). |
| Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten beruht auf Daten aus klinischen |
| Studien. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem |
| Schweregrad angegeben. |
| Systemorganklassen | Häufigkeitsgruppe | ||
| Erkrankungen des Blutes und | Sehr häufig | ||
| des Lymphsystems |
| ||
| Die Myelosuppression ist generell leicht bis mäßig und | |||
| betrifft vorwiegend die Granulozytenzahl (siehe Abschnitte | |||
| 4.2 und 4.4) | |||
| |||
| |||
| Häufig | |||
| |||
| Sehr selten | |||
| |||
| |||
| Erkrankungen des | Sehr selten | ||
| Immunsystems |
| ||
| Infektionen und parasitäre | Häufig | ||
| Erkrankungen |
| ||
| Nicht bekannt | |||
| |||
| Stoffwechsel-und | Häufig | ||
| Ernährungsstörungen |
| ||
| Erkrankungen des | Häufig | |
| Nervensystems |
| |
| ||
Gelegentlich
| ||
| Sehr selten | ||
| ||
| Abschnitt 4.4) | ||
| Herzerkrankungen | Gelegentlich
| |
| Selten | ||
| ||
| Gefässerkrankungen | Selten | |
| ||
| ||
| Sehr selten | ||
| ||
| Erkrankungen der Atemwege, | Sehr häufig | |
| des Brustraums und |
| |
| Mediastinums | schnell ohne Behandlung abklingend | |
| Häufig | ||
| ||
| ||
| Gelegentlich | ||
| ||
| 4.4) | ||
| ||
| und vorübergehend, kann aber auch | ||
| parenterale Behandlung erfordern | ||
Selten
| ||
| ||
| Abschnitt 4.4) | ||
| Erkrankungen des | Sehr häufig | |
| Gastrointestinaltrakts |
| |
| ||
| Häufig | ||
| ||
| ||
| Mundschleimhaut | ||
| ||
| Sehr selten | ||
| ||
| Leber- und | Sehr häufig | |
| Gallenerkrankungen |
| |
| ALT) und alkalischer Phosphatase | ||
| Häufig | ||
| ||
Gelegentlich
| ||
| Selten | ||
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| (GGT)-Werte | ||
| Erkrankungen der Haut und | Sehr häufig | |
| des Unterhautgewebes |
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| Häufig | ||
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| Selten | ||
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| Ausschlag mit Blasenbildung | ||
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| Sehr selten | ||
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| Nicht bekannt | ||
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| Skelettmuskulatur-, | Häufig |
| Bindegewebs- und |
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| Knochenerkrankungen |
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| Erkrankungen der Nieren und | Sehr häufig |
| Harnwege |
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Gelegentlich
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| Allgemeine Erkrankungen und | Sehr häufig |
| Beschwerden am |
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| Verabreichungsort | waren Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, |
| Muskelschmerzen, Schwäche und Anorexie. Husten, | |
| Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafstörungen | |
| wurden auch berichtet. | |
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| Ödeme sind üblicherweise reversibel nach Beendigung der | |
| Behandlung. | |
| Häufig | |
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| Selten | |
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| Verletzung, Vergiftung und | Art Selten |
| durch Eingriffe bedingte |
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| Komplikationen |
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| Kombinationstherapie bei Brustkrebs | |
| Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischen Toxizitäten, einschließlich Neutropenie, nimmt zu, | |
| wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verabreicht wird. Allerdings ist die Zunahme dieser | |
| Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen | |
| verbunden. Fatigue und febrile Neutropenie treten häufigsten auf, wenn Gemcitabin in Kombination | |
| mit Paclitaxel verabreicht wird. Fatigue, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt generell | |
| nach dem ersten Zyklus ab. | |
| Grad 3 und 4 Nebenwirkungen | ||||||
| Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel | ||||||
| Anzahl (%) der Patienten | ||||||
| Paclitaxel Arm | Gemcitabin plus Paclitaxel Arm | |||||
| (N = 259) | (N = 262) | |||||
| Grad 3 | Grad 4 | Grad 3 | Grad 4 | |||
| Hämatologisch | ||||||
| Anämie | 5(1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3(1,1) | ||
| Thrombozytopenie | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) | ||
| Neutropenie | 11(4,2) | 17(6,6)* | 82(31,3) | 45 (17,2)* | ||
| Nicht-Hämatologisch | ||||||
| Febrile Neutropenie | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) | |||
| Fatigue | 3 (1,2) | 1 (0.4) | 15 (5,7) | 2(0,8) | |||
| Diarrhoe | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 | |||
| Motorische Neuropathie | 2 (0,8) | 0 | 6(2,3) | 1 (0,4) | |||
| Sensorische Neuropathie | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) | |||
| *Eine für mehr als 7 Tage anhaltende Grad 4 Neutropenie wurde bei 12,6% der Patienten im | |||||||
| Gemcitabin-Paclitaxel-Kombinationsarm und 5,0% der Patienten im Paclitaxelarm berichtet. | |||||||
| Kombinationstherapie bei Harnblasenkarzinom | |||||||
| Grad 3 und 4 Nebenwirkungen | |||||||||
| MVAC versus Gemcitabin plus Cisplatin | |||||||||
| Anzahl (% ) der Patienten | |||||||||
| MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin) Arm (N=196) | Gemcitabin plus Cisplatin Arm | ||||||||
| (N=200) | |||||||||
| Grad 3 | Grad 4 | Grad 3 | Grad 4 | ||||||
| Hämatologisch | |||||||||
| Anämie | 30 (16) | 4(2) | 47(24) | 7(4) | |||||
| Thrombozytopenie | 15(8) | 25(13) | 57 (29) | 57 (29) | |||||
| Nicht-Hämatologisch | |||||||||
| Übelkeit und Erbrechen | 37(19) | 3(2) | 44 (22) | 0(0) | |||||
| Diarrhoe | 15(8) | 1(1) | 6(3) | 0(0) | |||||
| Infektion | 19(10) | 10(5) | 4(2) | 1(1) | |||||
| Stomatitis | 34(18) | 8(4) | 2(1) | 0(0) | |||||
| Kombinationtherapie beim Ovarialkarzinom | |||||||||
| Grad 3 und 4 Nebenwirkungen | ||||||||||
| Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin | ||||||||||
| Anzahl (% ) der Patienten | ||||||||||
Carboplatin Arm (N=174) | Gemcitabin plus | |||||||||
| Carboplatin Arm | ||||||||||
| (N=175) | ||||||||||
| Grad 3 | Grad 4 | Grad 3 | Grad 4 | |||||||
| Hämatologisch | ||||||||||
| Anämie | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9(5,1) | ||||||
| Neutropenie | 19(10,9) | 2(1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) | ||||||
| Thrombozytopenie | 18 (10,3) | 2(1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) | ||||||
| Leukopenie | 11(6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9(5,1) | ||||||
| Nicht-Hämatologisch | ||||||||||
| Hämorrhagie | 0(0,0) | 0(0,0) | 3 (1,8) | 0(0) | ||||||
| Febrile Neutropenie | 0(0,0) | 0(0,0) | 2(1,1) | 0(0) | ||||||
| Infektion ohne Neutropenie | 0(0) | 0(0,0) | 0(0) | 1 (0,6) | ||||||
| Eine sensorische Neuropathie war ebenso häufiger im Kombinationsarm als bei Carboplatin- | ||||||||||
| Monotherapie. | ||||||||||
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/
4.9 Überdosierung
Es gibt kein Antidot bei einer Überdosierung mit Gemcitabinhydrochlorid. Einzeldosen von bis zu 5700 mg/m2 Körperoberfläche wurden alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die Blutzellwerte des Patienten überwacht werden und eine geeignete Behandlung, wie benötigt, begonnen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Pyrimidin-Analoga ATC-Code: L01B C05
Zytotoxische Aktivität in Zellkulturmodellen: Gemcitabin wirkt in zahlreichen Kulturen von menschlichen und murinen Tumorzellen deutlich zytotoxisch. Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei hauptsächlich Zellen während der DNS-Synthese (S-Phase) abgetötet werden; unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin in vitro ist sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.
Antitumor-Aktivität in präklinischen Modellen
Die Antitumoraktivität von Gemcitabin in Tumormodellen am Tier ist abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung. Bei täglicher Verabreichung von Gemcitabin wird bei den Tieren eine hohe Sterblichkeit, aber eine minimale antitumorale Aktivität beobachtet.
Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, können Mäusen nicht-letale Dosen mit hervorragender Aktivität gegen eine Reihe von Tumoren verabreicht werden.
Wirkmechanismus
Zellmetabolismus und Wirkmechanismus: Gemcitabin (dFdC), ein Pyrimidin-Antimetabolit, wird durch Nucleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNA Synthese durch die duale Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP. Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die die Reaktion katalysiert, welche Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS-Synthese liefert. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP resultiert in einer allgemeinen Reduktion der Konzentration von Deoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zum zweiten konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS (Selbst-Potenzierung).
Auf die gleiche Weise kann in kleinen Mengen ebenfalls Gemcitabin in die RNS eingebaut werden. Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und sich bildenden DNS-Stränge zu reparieren. Nachdem Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids in den DNS-Strang. Nach diesem Einbau kommt es in erster Linie zu einer vollständigen Hemmung der weiteren DNS-Synthese (maskierter Kettenabbruch). Nach Einbau in die DNS scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren.
Klinische Angaben
Harnblasenkarzinom
Eine randomisierte Phase III Studie mit 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Urothelkarzinom zeigte keine Unterschiede zwischen den zwei Behandlungsarmen Gemcitabin/Cisplatin versus Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin (MVAC), in Bezug auf das mittlere Überleben (12,8 und 14,8 Monate, p=0,547), Zeit bis zur Tumorprogression (7,4 und 7,6 Monate, p=0,842) und Ansprechrate (49,4% und 45,7%, p=0,512). Allerdings hatte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin ein besseres Toxizitätsprofil als MVAC.
Pankreaskarzinom
In einer randomisierten Phase III Studie bei 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Pankreaskarzinom, zeigte Gemcitabin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate hinsichtlich eines klinischen Nutzen („clinical benefit response") als 5-Fluorouracil (23,8% und 4,8%, p=0,0022). Ebenso wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu 5-Fluorouracil eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 0,9 auf 2,3 Monate (log-rank p<0,0002) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monate (log-rank p<0,0024) beobachtet.
Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom
In einer randomisierten Phase III Studie bei 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierten nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin allein (31,0% und 12,0%, p<0,0001).
Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression, von 3,7 auf 5,6 Monate (log-rank p<0,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 7,6 auf 9,1 Monate (log-rank p<0,004) wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden beobachtet, verglichen mit Cisplatin alleine.
In einer anderen randomisierten Phase III Study von 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB or IV zeigte eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als eine Kombination von Cisplatin und Etoposid (40,6% und 21,2 %, p=0,025). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 4,3 auf 6,9 Monate (p=0,014) wurde bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu den mit Etoposid/Cisplatin behandelten Patienten beobachtet.
In beiden Studien wurde eine vergleichbare Verträglichkeit in den zwei Behandlungsarmen gefunden.
Ovarialkarzinom
In einer randomisierten Phase III Studie, wurden 356 Patienten mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom mit einem Rezidiv mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie randomisiert auf eine Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb). Es wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression, von 5,8 auf 8,6 Monate (log rank p= 0,0038) bei den mit GCb behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit den mit Cb behandelten Patienten. Unterschiede in der Ansprechrate von 47,2% in dem GCb Arm versus 30,9% im Cb Arm (p=0,0016) und im mittleren Überleben von 18 Monaten (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) waren günstiger im GCb Arm.
Brustkrebs
In einer randomisierten Phase III Studie mit 529 Patienten mit inoperablem, lokal rezidivierenden oder metastasierten Brustkrebs mit Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression von 3,98 auf 6,14 Monaten (log-rank p=0,0002) bei mit Gemcitabin/Paclitaxel behandelten Patienten verglichen mit Paclitaxel behandelten Patienten. Nach 377 Todesfällen betrug das Gesamtüberleben 18,6 Monate versus 15,8 Monate (HR 0,82, p=0,0489) bei den mit Gemcitabin/Paclitaxel verglichen mit den mit Paclitaxel behandelten Patienten, und die Gesamtansprechrate betrug 41,4% und 26,2% (p= 0,0002).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt. Von diesen Patienten litten etwa 45 % an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und 35 % an einem Pankreaskarzinom. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m2, die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben. Die Plasma-Spitzen-Konzentration (ermittelt in den 5 Minuten nach Ende der Infusion) waren: 3,2 - 45,5 µg/ml. Nach einer Infusion von 1000 mg/m2/30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 µg/ml für etwa 30 min nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 µg/ml. Verteilung
Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes betrug: 12,4 l/m2 bei Frauen und 17,5 l/m2 bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9 %).
Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartimentes betrug: 47,4l/m2. Das Volumen des peripheren Kompartiments variierte nicht in Abhängigkeit vom Geschlecht.
Die Plasmaproteinbindung war vernachlässigbar gering.
Halbwertzeit: 42 und 94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema ist die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5-11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.
Biotransformation Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert. Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -di- und -triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma und im Urin gefunden. Der primäre Metabolit 2'-Deoxy-2', 2'-difluoruridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Urin vor.
Elimination
Systemische Clearance beträgt zwischen 29,2l/Stunde/m2 und 92,2l/Stunde/m2, abhängig vom Geschlecht und vom Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2 %). Bei Frauen lag die Clearance bei etwa 25% unter der bei Männern. Die Clearance scheint mit dem Alter sowohl bei Männern als auch bei Frauen abzunehmen. Die niedrigeren Clearancewerte für Frauen und Männer machen für die empfohlenen Gemcitabin-Dosen von 1000 mg/m2 als 30 minütige Infusion jedoch keine Dosisreduktion erforderlich.
Ausscheidung im Harn: weniger als 10 % werden als unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.
Renale Clearance: 2-7l/h/m2
In der Woche nach Anwendung werden 92 % - 98 % der verabreichten Gemcitabin-Dosis ausgeschieden, 99 % davon im Urin, primär in Form von dFdU. 1 % wird über den Faeces ausgeschieden.
Kinetik von dFdCTP
Dieser Metabolit wird in peripheren polymorphnuklearen Zellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben. Die intrazellulären Konzentrationen steigen mit der verabreichten Gemcitabin-Dosis zwischen35 und 350 mg/m2/30 min, wobei steady-state Konzentrationen von 0,4 - 5 µg/ml erreicht werden. Bei Plasma-Konzentrationen von Gemcitabin über 5 µg/ml steigen dFdCTP Spiegel nicht, was darauf hindeutet, dass die Bildung in diesen Zellen saturierbar ist. Halbwertszeit der terminalen Elimination: 0,7bis12 Stunden.
Kinetik von dFdU
Die Plasma-Spitzen-Konzentration (3-15 min nach einer Infusion von 1000 mg/m2 über 30 min) beträgt 28 - 52 µg/ml.
Plasma-Talspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche: 0,07 -1,12 µg/ml wobei keine Kumulation ersichtlich ist.
Triphasischer Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit; mittlere terminale Halbwertszeit 65 Stunden (33 - 84 Stunden).
Bildung von dFdU aus der Muttersubstanz: 91 % - 98 %. Mittleres Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments: 18 l/m2 (11 - 22 l/m2).
Mittleres Verteilungsvolumen im steady-state (Vss): 150 l/m2 (96 - 228 l/m2).
Gewebeverteilung: umfangreich
Mittlere Clearance: 2,5 l/h/m2 (1-4l/h/m2)
Urinausscheidung: vollständig
Gemcitabin und Paclitaxel Kombinationstherapie
Eine Kombinationstherapie änderte die Pharmakokinetik von Gemcitabin oder Paclitaxel nicht.
Gemcitabin und Carboplatin Kombinationstherapie
Die Pharmakokinetik von Gemcitabin war bei Verabreichung in Kombination mit Carboplatin nicht verändert.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine leicht bis mäßige Nierenbeeinträchtigung (creatinin clearance zwischen 30 ml/min - 80 ml/min) hat keine bestätigte, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien mit Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten, die an Mäusen und Hunden durchgeführt wurden, wurde hauptsächlich eine Hemmungprogrammierte und dosisabhängige Unterdrückung der Hämatopoese beobachtet, deren Auswirkung reversibel war. Gemcitabin hat in einem in vitro Mutationstest und in einem in vivo Knochenmark Mikronukleus Test mutagene Wirkungen gezeigt. Langzeittierstudien zur Bewertung des kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.
In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese. Auf die Fertilität von weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung festgestellt.
Die Bewertung von Tierstudien hat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, wie z.B. kongenitale Anomalien und andere Einflüsse auf die embryonale Entwicklung, den Schwangerschaftsverlauf und die peri- und postnatalen Entwicklung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Macrogol 300
Propylenglycol
Ethanol, wasserfrei
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure, konzentriert (zur pH-Einstellung)
6.2 Inkompatibilitäten
Nach Lagerung der verdünnten Lösung von Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in formbar gemachten Polyvinylchloridbehältern (PVC-Behältern), kann DEHP-Gehalt (Di-(2-ethylhexyl)phthalat) aus PVC-Behältern herausgelöst werden. Daher sollten die Zubereitung, Lagerung und Verabreichung von verdünnter Lösung unter Verwendung von nicht PVC-haltigen Vorrichtungen erfolgen.
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden außer denen, die im Abschnitt 6.6 genannt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Nicht angebrochene Durchstechflasche:
3 Jahre
Nach dem Anbruch, aber vor dem Verdünnen:
Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt und sollte unmittelbar nach dem Anbruch verwendet werden. Bei nicht unmittelbarer Verwendung ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -bedingungen nach dem Anbruch.
Nach dem Verdünnen:
Eine chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung in 0,9% Natriumchloridlösung wurde für 60 Tage bei 25°C und bei 2°C bis 8°C gezeigt.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Infusionslösung unmittelbar verwendet werden. Wird sie nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -bedingungen. Diese sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C betragen, es sei denn die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Für die Lagerungsbedingungen des Arzneimittels nach Anbruch oder Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Das Konzentrat ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung. Es ist in durchsichtigen 2-ml-Durchstechflaschen aus Glas vom Typ I abgefüllt, die mit 13 mm Gummistopfen und 13 mm Aluminium-Bördelkappen abgedichtet sind.
Das Konzentrat ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung. Es ist in durchsichtigen 10-ml-Durchstechflaschen aus Glas vom Typ I abgefüllt, die mit 20 mm Gummistopfen und 20 mm Aluminium-Bördelkappen abgedichtet sind.
Das Konzentrat ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung. Es ist in durchsichtigen 15-ml-Durchstechflaschen aus Glas vom Typ I abgefüllt, die mit 20 mm Gummistopfen und 20 mm Aluminium-Bördelkappen abgedichtet sind.
Das Konzentrat ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung. Es ist in durchsichtigen 20-ml-Durchstechflaschen aus Glas vom Typ I abgefüllt, die mit 20 mm Gummistopfen und 20 mm Aluminium-Bördelkappen abgedichtet sind.
Packungsgrößen:
1 x 2-ml-Durchstechflasche
| 1 | x | 10-ml-Durchstechflasche |
| 1 | x | 15-ml-Durchstechflasche |
| 1 | x | 20-ml-Durchstechflasche |
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Handhabung
Bei der Zubereitung und Entsorgung der Infusionslösung müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für Zytostatika beachtet werden. Die Handhabung der Infusionslösung sollte in einer Sicherheitsbox geschehen. Es sollten ein Schutzkittel und Handschuhe getragen werden. Steht keine Sicherheitsbox zur Verfügung, sollten eine Maske und Sicherheitsgläser getragen werden.
Bei Kontakt der Zubereitung mit den Augen kann es zu schwerwiegenden Reizungen kommen. Die Augen sollten sofort und gründlich ausgewaschen werden. Kommt es zu einer bleibenden Reizung, sollte ein Arzt aufgesucht werden. Wenn Lösung auf die Haut gerät, sollten Sie gründlich mit Wasser spülen.
Anleitung für die Verdünnung
Das einzige zugelassene Verdünnungmittel zur Verdünnung von sterilem Gemcitabin-Konzentrat ist Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) - Lösung zur Injektion (ohne Konservierungsmittel).
- Verwenden Sie für Gemcitabin zur intravenösen Infusionsanwendung eine aseptische Technik.
- Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung mit einer Konzentration von 100 mg/ml Gemcitabin. Die für einen einzelnen Patienten benötigte Gesamtmenge an Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte mit steriler Natriumchloridlösung (9 mg/ml, 0,9%) verdünnt werden. Die Endkonzentration der mit der Maximaldosis Gemcitabin (~ 2,25 g) hergestellten Lösung sollte ca. 0,1 bis 9 mg/ml betragen. Die Konzentration von 4,5 mg/ml (bei Verwendung von 500 ml Lösungsmittel) bis 9 mg/ml (bei Verwendung von 250 ml Lösungsmittel) entspricht einer Osmolarität von ca. 1000 mOsmol/kg bis 1700 mOsmol/kg. Die verdünnte Lösung ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung.
- Die Zubereitung, Lagerung und Verabreichung von verdünnter Lösung sollte unter Verwendung von nicht PVC-haltigen Vorrichtungen erfolgen.
Zubereitung der Infusionslösung
Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Gemcitabin pro ml Konzentratlösung. Die Konzentratlösung sollte vor der Verabreichung verdünnt werden.
Falls die Durchstechflaschen gekühlt gelagert werden, müssen die erforderliche Anzahl an Kartons mit Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Verwendung 5 Minuten lang bei unter 25°C stehen gelassen werden. Um die für einen Patienten benötigte Dosis zu erhalten, ist unter Umständen mehr als eine Durchstechflasche Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erforderlich.
Die benötigte Menge Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist unter Verwendung einer kalibrierten Spritze aseptisch zu entnehmen.
Die benötigte Menge an Gemcitabin Accord Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss in einem Infusionsbeutel mit steriler Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml, 0,9%) verdünnt werden.
Den Infusionsbeutel durch manuelles Hin- und Herbewegen mischen. Die weitere Verdünnung mit dem gleichen Verdünnungsmittel kann bis zu einer Endkonzentration von 0,1 bis 9 mg/ml erfolgen.
Wie alle parenteralen Arzneimittel sollte auch die Gemcitabin Infusionslösung vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden. Werden Partikel gefunden, darf die Lösung nicht verabreicht werden (Verdünnung siehe Abschnitt 6.3 Angaben zur Haltbarkeit nach Anbruch oder).
Gemcitabin Infusionslösung ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526KV Utrecht
Niederlande
8. ZULASSUNGSNUMMERN
| 1-31286 |
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
| ZULASSUNG | |
| Datum der Erteilung der Zulassung:14.05.2012 | |
| Datum der Verlängerung der Zulassung:20.04.2017 | |
10. STAND DER INFORMATION
09/2026
REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten