Galantamin Sandoz 16 mg - Retardkapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Galantamin Sandoz 8 mg – Retardkapseln

Galantamin Sandoz 16 mg – Retardkapseln

Galantamin Sandoz 24 mg – Retardkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

8 mg: Jede Retardkapsel enthält 8 mg Galantamin (als Hydrobromid).

16 mg: Jede Retardkapsel enthält 16 mg Galantamin (als Hydrobromid).

24 mg: Jede Retardkapsel enthält 24 mg Galantamin (als Hydrobromid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUN­GSFORM

Hartkapsel, retardiert

8 mg: weiße Kapseln mit dem Aufdruck G8 auf der Kapselkappe, die einen weißen ovalen Retardtablettenkern enthalten. Die Länge der Kapsel beträgt 17,6 – 18,4 mm.

16 mg: rosafarbene Kapseln mit dem Aufdruck G16 auf der Kapselkappe, die zwei weiße ovale Retardtabletten­kerne enthalten. Die Länge der Kapsel beträgt 19,0 – 19,8 mm.

24 mg: orange-rosa Kapseln mit dem Aufdruck G24 auf der Kapselkappe, die drei weiße ovale Retardtabletten­kerne enthalten. Die Länge der Kapsel beträgt 23,8 – 24,6 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Galantamin Sandoz ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz vom Alzheimer Typ.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Patienten

Vor Behandlungsbeginn

Die Diagnose einer vermuteten Demenz vom Alzheimer-Typ sollte entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien gestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg/Tag für 4 Wochen.

Erhaltungsdosis

Verträglichkeit und Dosierung von Galantamin sollten regelmäßig überprüft werden, möglichst innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn. Danach sollten klinischer Nutzen von Galantamin und Verträglichkeit der Behandlung entsprechend den klinischen Richtlinien regelmäßig überprüft werden. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen besteht und die Behandlung mit Galantamin für den Patienten verträglich ist. Eine Beendigung der Therapie sollte erwogen werden, wenn kein therapeutischer Effekt mehr erkennbar ist oder wenn der Patient die Behandlung nicht verträgt.

Die anfängliche Erhaltungsdosis beträgt 16 mg/Tag. Diese Dosis sollte mindestens 4 Wochen beibehalten werden.

Eine Steigerung bis zur Erhaltungsdosis von 24 mg/Tag sollte individuell nach sorgfältiger Beurteilung der Behandlung im Hinblick auf den therapeutischen Nutzen und die Verträglichkeit in Betracht gezogen werden.

Bei einzelnen Patienten, die kein verbessertes Ansprechen zeigen oder eine Dosis von 24 mg/Tag nicht vertragen, sollte eine Dosisreduktion auf 16 mg/Tag erwogen werden.

Behandlungsende

Bei plötzlichem Absetzen der Therapie (z.B. zur Operationsvor­bereitung) tritt kein Rebound-Effekt auf.

Umstellung auf Galantamin Sandoz Retardkapseln von Galantamin Tabletten oder Galantamin Lösung zum Einnehmen

Es wird empfohlen, dass dieselbe Tagesdosis von Galantamin an den Patienten verabreicht wird. Patienten, die auf ein einmal tägliches Anwendungsschema wechseln, sollen ihre letzte Dosis Galantamin Tabletten oder Galantamin Lösung zum Einnehmen am Abend einnehmen und mit Galantamin Sandoz Retardkapseln, einmal täglich, am folgenden Morgen beginnen.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktion­sstörung können die GalantaminPlas­makonzentrati­onen erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 9 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 9 ml/min) ist die Anwendung von Galantamin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung können die GalantaminPlas­makonzentrati­onen erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2).

Bei mäßigen Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Score 7–9) wird, basierend auf dem pharmakokinetischen Modell, empfohlen, dass die Behandlung mit jeweils einer 8 mg Kapsel jeden zweiten Tag, vorzugsweise morgens eingenommen, begonnen und für 1 Woche aufrechterhalten werden soll. Danach soll die Behandlung mit einer 8 mg Kapsel täglich für 4 Wochen fortgesetzt werden. In dieser Patientengruppe soll die Tagesdosis 16 mg nicht überschreiten. Bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Score > 9) ist die Anwendung von Galantamin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichten Leberfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Begleitmedikation

Bei Patienten, die potente Cytochrom P4502D6– oder 3A4-Inhibitoren erhalten, soll eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Galantamin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Galantamin Sandoz Retardkapseln sollen einmal täglich in der Früh, vorzugsweise mit einer Mahlzeit, eingenommen werden. Die Kapseln sollen im Ganzen, gemeinsam mit etwas Flüssigkeit, geschluckt werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden.

Patienten mit Schluckschwie­rigkeiten: Die Kapseln können geöffnet werden und die Tablettenkerne gemeinsam mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Der Kapselinhalt (Tabletten) dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden.

Während der Behandlung muss eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt sein (siehe Abschnitt 4.8).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Da keine Daten über die Anwendung von Galantamin bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score > 9) und schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 0,15 ml/s [9 ml/min]) vorliegen, ist Galantamin bei diesen Personen kontraindiziert. Bei Patienten, bei denen sowohl signifikante Nieren- als auch Leberfunktion­sstörungen vorliegen, ist Galantamin kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Formen der Demenz

Galantamin Sandoz ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz indiziert. Der Nutzen von Galantamin bei Patienten mit anderen Formen der Demenz oder anderen Formen der Gedächtnisstörung ist bisher nicht gezeigt worden. In zwei klinischen Studien mit einer Dauer von 2 Jahren bei Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (leichtere Formen der Gedächtnisstörung, die nicht die Kriterien der Alzheimer-Demenz erfüllen) zeigte sich unter Therapie mit Galantamin keinerlei Nutzen, weder hinsichtlich Verlangsamung des kognitiven Abbaus noch Verminderung der Konversion zur Demenz.

Die Mortalitätsrate war in der Galantamin-Gruppe signifikant höher als in der PlaceboGruppe, 14/1026 (1,4%) Patienten in der Galantamin-Gruppe und 3/1022 (0,3%) Patienten in der Plazebo-Gruppe. Die Todesfälle hatten verschiedene Ursachen. Ungefähr die Hälfte der Todesfälle in der Galantamin-Gruppe schienen Folge verschiedener vaskulärer Ursachen zu sein (Myokardinfarkt, Schlaganfall, plötzlicher Tod). Die Relevanz dieser Beobachtung für die Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Demenz ist unbekannt.

In einer randomisierten, placebokontro­llierten Langzeitstudie mit 2045 Patienten mit leichter bis mäßiger Alzheimer-Demenz wurde keine erhöhte Mortalität in der Galantamin-Gruppe beobachtet. Die Mortalitätsrate in der Placebo-Gruppe war signifikant höher als in der Galantamin-Gruppe. Es gab 56/1021 (5,5%) Todesfälle unter Placebo und 33/1024 (3,2%) Todesfälle bei Patienten unter Galantamin (Hazard-Ratio und 95%-Konfidenzintervall von 0,58 [0,37; 0,89]; p=0,011).

Die Diagnose einer Demenz vom Alzheimer Typ soll von einem erfahrenen Arzt entsprechend den aktuellen Richtlinien erfolgen. Die Behandlung mit Galantamin soll durch einen Arzt überwacht und nur dann begonnen werden, wenn eine Bezugsperson zur Verfügung steht, welche die regelmäßige Medikamentene­innahme des Patienten überwacht.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Bei Patienten, die Galantamin Sandoz erhielten, wurde über schwerwiegende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und akute generalisierte exanthematische Pustulose) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten über die Symptome schwerwiegender Hautreaktionen zu informieren. Die Therapie mit Galantamin Sandoz sollte bei Erstauftreten eines Hautausschlags beendet werden.

Gewichtskontrolle

Patienten mit Alzheimer-Demenz verlieren an Gewicht. Der Gewichtsverlust dieser Patienten wurde mit der Behandlung mit Cholinesterase-Hemmern, darunter auch Galantamin, in Zusammenhang gebracht. Das Gewicht der Patienten ist während der Behandlung zu überwachen.

Erkrankungen, die besonderer Beachtung bedürfen

Wie andere Cholinomimetika soll auch Galantamin bei folgenden Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden:

Herzerkrankungen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen können Cholinomimetika vagotone Effekte auf die Herzfrequenz auslösen (z.B. Bradykardie). Die Möglichkeit solcher Reaktionen kann insbesondere für Patienten mit einem „Sick-Sinus-Syndrom“, anderen supraventrikulären Störungen des Reizleitungssys­tems, bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Herzfrequenz signifikant herabsetzen, wie Digoxin und Beta-Blocker, oder für Patienten mit nicht korrigierten Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkaliämie, Hypokaliämie) bedeutsam sein.

Daher sollte bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, die mit Galantamin behandelt werden, vorsichtig vorgegangen werden, z.B. unmittelbar nach einem Myokardinfarkt, neu aufgetretenem Vorhofflimmern, AV-Block Grad II oder höher-gradig, instabiler Angina pectoris oder dekompensierter Herzinsuffizienz, besonders NYHA-Gruppe III-IV.

Es liegen Berichte über eine QTc-Verlängerung bei Patienten vor, die mit Galantamin in therapeutischen Dosen behandelt wurden, sowie über Torsade de Pointes im Zusammenhang mit Überdosierungen (siehe Abschnitt 4.9). Galantamin ist daher mit Vorsicht bei Patienten mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstörun­gen, anzuwenden.

In einer gepoolten Analyse Placebo-kontrollierter Studien bei Patienten mit AlzheimerDemenz, die mit Galantamin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz bestimmter kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Patienten mit erhöhtem Risiko zur Bildung peptischer Ulcera, z.B. anamnestisch bekannten Ulkuserkrankungen oder Prädisposition für diese Erkrankung, einschließlich solcher Patienten, die gleichzeitig nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs) erhalten, sollen hinsichtlich entsprechender Symptome überwacht werden. Die Anwendung von Galantamin bei Patienten mit gastrointestinaler Obstruktion oder in der Erholungsphase nach einer Operation des Gastrointestinal-Traktes wird nicht empfohlen.

Erkrankungen des Nervensystems

Im Zusammenhang mit Galantamin wurden Krampfanfälle gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Die Anfallsaktivität kann jedoch auch ein Symptom der Alzheimer Krankheit sein. In seltenen Fällen kann ein Anstieg des cholinergen Tonus Parkinsonsymptome verschlechtern.

In einer gepoolten Analyse Placebo-kontrollierter Studien bei Patienten mit AlzheimerDemenz, die mit Galantamin behandelt wurden, wurden gelegentlich zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen Galantamin verabreicht wird, sollte dies berücksichtigt werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Cholinomimetika sollen bei Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Asthma, obstruktiven Atemwegserkran­kungen oder akuten pulmonalen Infektionen (z.B. Pneumonie) nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Die Einnahme von Galantamin wird bei Obstruktion der ableitenden Harnwege oder nach einer Blasenoperation nicht empfohlen.

Chirurgische und Medizinische Eingriffe

Als Cholinomimetikum verstärkt Galantamin wahrscheinlich, besonders bei Vorliegen eines Pseudocholines­terase-Defizits, eine Muskelrelaxation vom Succinylcholintyp während der Anästhesie.

Galantamin Sandoz enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund seines Wirkmechanismus soll Galantamin nicht zusammen mit anderen Cholinomimetika (wie z.B. Ambenonium, Donepezil, Neostigmin, Pyridostigmin, Rivastigmin oder systemisch verabreichtes Pilocarpin) angewendet werden. Galantamin kann die Wirkung von Anticholinergika antagonisieren. Sollte die Behandlung mit Anticholinergika, wie z.B. Atropin, abrupt beendet werden, könnte die Wirkung von Galantamin verstärkt werden. Wie bei Cholinomimetika zu erwarten, sind pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln möglich, die die Herzfrequenz signifikant herabsetzen, wie Digoxin, BetaBlocker, bestimmte Kalziumkanal-Blocker und Amiodaron. Bei Arzneimitteln, die Torsades de pointes verursachen können, ist Vorsicht geboten. In diesen Fällen soll ein EKG in Betracht gezogen werden.

Aufgrund seiner cholinomimetischen Eigenschaften kann Galantamin wahrscheinlich, besonders bei Vorliegen eines Pseudocholines­terase-Defizits, die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholintyp während einer Anästhesie verstärken.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

An der Elimination von Galantamin sind mehrere metabolische Abbauwege und die renale Ausscheidung beteiligt. Die Wahrscheinlichkeit von klinisch relevanten Wechselwirkungen ist gering. Trotzdem kann es in Einzelfällen zum Auftreten von signifikanten Wechselwirkungen mit klinischer Relevanz kommen.

Gleichzeitige Einnahme mit dem Essen verlangsamt die Resorptionsrate von Galantamin Sandoz, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß der Resorption. Um cholinerge Nebenwirkungen zu minimieren, wird empfohlen, Galantamin Sandoz zu den Mahlzeiten einzunehmen.

Andere Arzneimittel, die den Metabolismus von Galantamin beeinflussen

Herkömmliche Interaktionsstudien zeigten eine Erhöhung der Galantamin-Bioverfügbarkeit von etwa 40 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Paroxetin (einem potenten CYP2D6-Inhibitor) und von 30 % und 12 % bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol und Erythromycin (beide CYP3A4-Inhibitoren). Daher kann zu Beginn einer Behandlung bei Patienten mit potenten Inhibitoren von CYP2D6 (z.B. Chinidin, Paroxetin oder Fluoxetin) oder CYP3A4 (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) eine erhöhte Inzidenz von cholinergen Nebenwirkungen, vor allem Übelkeit und Erbrechen, auftreten. Unter diesen Umständen kann je nach Verträglichkeit eine Reduktion der Erhaltungsdosis von Galantamin erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptorantagonist, in einer Dosierung von 10 mg einmal täglich für 2 Tage, gefolgt von 10 mg zweimal täglich für 12 Tage, hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Galantamin (als Galantamin 16 mg Retardkapseln einmal täglich) im Steady-State.

Auswirkung von Galantamin auf den Metabolismus anderer Arzneimittel

Therapeutische Dosen von Galantamin 24 mg/Tag haben keinen Einfluss auf die Kinetik von Digoxin, obwohl pharmakodynamische Wechselwirkungen möglich sind (siehe auch Pharmakodynamische Wechselwirkungen)

Therapeutische Dosen von Galantamin 24 mg/Tag haben keinen Einfluss auf die Kinetik und die Prothrombinzeit von Warfarin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Galantamin liegen keine klinischen Daten für die Anwendung während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zeigten eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Bei Verschreibung von Galantamin an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Galantamin in die Muttermilch übertritt. Studien an stillenden Frauen liegen nicht vor. Daher sollen Patientinnen während einer Behandlung mit Galantamin nicht stillen.

Fertilität

Die Auswirkung von Galantamin auf die Fertilität beim Menschen ist nicht untersucht worden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Galantamin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Symptome umfassen Schwindel und Somnolenz, hauptsächlich während der ersten Wochen nach Behandlungsbeginn.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle bildet die aus acht placebokontro­llierten, doppelblinden klinischen Studien (N=6502), fünf offenen klinischen Studien (N=1454) und aus Spontanmeldungen nach Markteinführung stammenden Daten ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren Übelkeit (21%) und Erbrechen (11%). Sie traten hauptsächlich während der Titrationsphase auf, hielten in den meisten Fällen weniger als eine Woche an, wobei bei den meisten Patienten nur eine Episode auftrat. Verschreibung eines Antiemetikums und Gewährleistung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr können in diesen Fällen hilfreich sein.

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, klinischen Doppelblindstudie war das Sicherheitsprofil bei einer einmal täglichen Behandlung mit Galantamin Retardkapseln in Häufigkeit und Art ähnlich dem der Filmtabletten.

Einschätzungen zur Häufigkeit:

Sehr häufig (> 1/10) Häufig (> 1/100, < 1/10) Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) Selten (> 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (<1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklas­sen	Nebenwirkungen Häufigkeit
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen		Verminderter Appetit	Dehydratation

Psychiatrische Erkrankungen		Halluzination, Depression	visuelle Halluzination, akustische Halluzination
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Lethargie	Parästhesie, Dysgeusie, Hypersomnie, Krämpfe*
Augenerkrankungen			Verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Herzerkrankungen		Bradykardie	Supraventrikuläre Extrasystolen, AV-Block I. Grades, Sinus-Bradykardie, Palpitationen
Gefäßerkrankungen		Hypertonie	Hypotonie, Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Erbrechen, Übelkeit	Abdominalschmerz, Abdominalschmerz im Oberbauch, Diarrhö, Dyspepsie, Abdominalbeschwer­den	Würgereiz
Leber- und Gallenerkrankungen				Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes			Vermehrtes Schwitzen	Stevens-Johnson-Syndrom; akute generalisierte exanthematische Pustulose; Erythema multiform
Skelettmuskulatur-Bindegewebs-und Knochenerkran­kungen		Muskelkrampf	Muskelschwäche
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit, Asthenie, Malaise
Untersuchungen		Gewichtsabnahme	Anstieg der Leberenzyme
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Sturz, Lazeration

*Klassenbezogene Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Acetylcholines­terase-Inhibitoren-Antidementiva beschrieben wurden, beinhalten Konvulsionen/Kram­pfanfälle (siehe Abschnitt 4.4 Erkrankungen des Nervensystems).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Anzeichen und Symptome einer signifikanten Überdosierung mit Galantamin sind voraussichtlich ähnlich wie bei anderen Cholinomimetika. Diese Effekte betreffen im Allgemeinen das zentrale Nervensystem, das parasympathische Nervensystem und die neuromuskulären Synapsen. Neben Muskelschwäche oder Faszikulationen können sich einige oder alle Anzeichen einer cholinergen Krise entwickeln: Starke Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Krämpfe, Speichelfluss, Tränenfluss, Blasen- und Darmentleerung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Kollaps und Krampfanfälle. Zunehmende Muskelschwäche, verbunden mit trachealer Hypersekretion und Bronchospasmen, kann zu einer lebensbedrohlichen Behinderung der Atemwege führen.

Es gab Postmarketing Berichte über Torsade de pointes , QT Verlängerung, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und kurzen Bewusstseinsverlust im Zusammenhang mit versehentlicher Überdosierung von Galantamin. In einem Fall, bei dem die Dosis bekannt war, wurden an einem Tag acht 4 mg Tabletten (32 mg in Summe) eingenommen.

Zwei zusätzliche Fälle einer unbeabsichtigten Einnahme von 32 mg (Übelkeit, Erbrechen und trockener Mund; Übelkeit, Erbrechen und retrosternale Schmerzen im Brustkorb) und einer Einnahme von 40 mg (Erbrechen) führten zu einem kurzen Krankenhausau­fenthalt zur Beobachtung mit vollständiger Wiederherstellung. Ein Patient, dem 24 mg/Tag verschrieben wurden und in dessen Anamnese Halluzinationen während der letzten 2 Jahre aufschienen, erhielt irrtümlicherweise 24 mg zweimal täglich über 34 Tage und entwickelte Halluzinationen, die einen Krankenhausau­fenthalt notwendig machten. Ein anderer Patient, dem 16 mg/Tag orale Lösung verschrieben wurden, nahm versehentlich 160 mg (40 ml) ein; es traten Schweißsekretion, Erbrechen, Bradykardie und nach einer Stunde vorübergehende ausgeprägte Benommenheit (near-syncope) auf, die eine Behandlung im Krankenhaus notwendig machten. Die Symptome gingen innerhalb von 24 Stunden zurück.

Behandlung

Wie bei allen Fällen einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen angezeigt. Bei massiver Überdosierung können Anticholinergika wie Atropin als allgemeines Antidot gegen Cholinomimetika eingesetzt werden. Initial wird eine Dosis von 0,5 bis 1,0 mg intravenös mit weiteren Dosen entsprechend dem klinischen Ansprechen empfohlen.

Da sich die Therapiemaßnahmen bei Überdosierung ständig weiterentwickeln, ist es ratsam, sich mit einer Vergiftungszentrale in Verbindung zu setzen, um Informationen über die neuesten Empfehlungen zur Behandlung bei Überdosierung zu erhalten.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidementiva ATC-Code: N06DA04

Wirkmechanismus

Galantamin, ein tertiäres Alkaloid, ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Acetylcholines­terase-Hemmer. Galantamin verstärkt die intrinsische Aktivität von Acetylcholin an nikotinergen Rezeptoren, durch Bindung an eine allosterische Rezeptorstelle. Dadurch kann bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer Typ eine gesteigerte Aktivität des cholinergen Systems, verbunden mit einer Verbesserung der kognitiven Funktion erzielt werden.

Klinische Studien

Galantamin wurde ursprünglich in Form einer Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung für eine zweimal tägliche Verabreichung entwickelt. In Placebo-kontrollierten Studien über eine Behandlungszeit von 5 bis 6 Monaten haben sich Dosierungen von 16, 24 und 32 mg/Tag als wirksam gezeigt. Von diesen Dosierungen weisen 16 und 24 mg/Tag das beste Nutzen/Risiko-Verhältnis auf und werden als empfohlene Erhaltungsdosis verwendet. Die Wirksamkeit von Galantamin wurde an Hand verschiedener Bewertungsmaßstäbe zur Evaluierung der drei Hauptsymptomkom­plexe der Erkrankung sowie einer globalen Bewertungsskala gezeigt: ADAS-Cog/11 (Messung kognitiver Fähigkeiten), DAD und ADCS-ADL „Inventory“ (Bewertungen der grundlegenden als auch der instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens), Neuropsychiatris­ches „Inventory“ (Skala zur Bewertung von Verhaltensstörun­gen) und CIBIC-Plus (globale Bewertung durch einen unabhängigen Arzt, basierend auf einem klinischen Interview mit dem Patienten und der Betreuungsperson).

Ergebnisse der Placebo-Studien und Anwendung verschiedener Galantamin-Dosierungen:

Kombinierte Analyse der Ansprechraten, basierend auf einer Verbesserung im ADAS-Cog/11 um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und CIBIC-Plus unverändert + verbessert (1–4) sowie DAD/ADL-Wert unverändert + verbessert. Siehe nachfolgende Tabelle.

Behandlung	Verbesserung im ADAS-Cog/11 um Ausgangswert und CIBIC-plus unveränd				indestens 4 Punkte gegenüber dem ert + verbessert
	Änderung im DAD > 0 GAL-USA-1 und GAL-INT-1 (Monat 6)				Änderung im ADCS/ADLInventory > 0 GAL-USA-10 (Monat 5)
	n	n (%) der Responder	Vergleich mit Placebo		n	n (%) der Responder	Vergleich mit Placebo
			Diff (95%CI)	p-Wert+			Diff (95%CI)	p-Wert+
Klassische ITT*
Placebo	422	21 (5,0)	–	–	273	18 (6,6)	–	–
Gal 16 mg /Tag	–	–	–	–	266	39 (14,7)	8,1 (3,13)	0,003
Gal 24 mg /Tag	424	60 (14,2)	9,2 (5,13)	< 0,001	262	40 (15,3)	8,7 (3,14)	0,002
Traditionelle LOCF#
Placebo	412	23 (5,6)	–	–	261	17 (6,5)	–	–
Gal 16 mg /Tag	–	–	–	–	253	36 (14,2)	7,7 (2,13)	0,005
Gal 24 mg /Tag	399	58 (14,5)	8,9 (5,13)	< 0,001	253	40 (15,8)	9,3 (4,15)	0,001
* ITT: Intent	to treat

+ CMH Test zur Bestimmung des Unterschiedes gegenüber Placebo. # LOCF: Last Observation Carried Forward.

Die Wirksamkeit von Galantamin Retardkapseln wurde in einer randomisierten, Placebokontro­llierten Doppelblindstudie GAL-INT-10 geprüft, die eine 4 Wochen dauernde Dosiseskalati­onsphase enthielt und in der dann eine flexible Dosierung von 16 mg oder 24 mg/Tag über einen Zeitraum von 6 Monaten zur Anwendung kam. Galantamin Filmtabletten wurden als Positivkontrolle verwendet. Zur Bestimmung der Wirksamkeit wurden die ADAS-Cog/11– und die CIBIC-Plus-Werte als primäre Effektivitätskri­terien und die ADCS-ADL- und NPI-Werte als sekundäre Endpunkte herangezogen. Galantamin Retardkapseln (Gal-PR) zeigten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der ADAS-Cog/11-Werte, jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied der CIBIC-Plus-Werte. Die Ergebnisse der ADCS-ADL-Werte in Woche 26 waren statistisch signifikant besser im Vergleich zu Placebos.

Kombinierte Analyse der Ansprechraten, Woche 26, basierend auf einer Verbesserung im ADAS-Cog/11 um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, Gesamt-ADL-Wert unverändert + verbessert (0) und keine Verschlechterung des CIBIC-Plus-Wertes (1–4). Siehe nachfolgende Tabelle.

GAL-INT-10	Placebo (n=245)	Gal-IR# (n=225)	Gal-PR* (n=238)	p-Wert (Gal-PR* vs. Placebo)
Kombinierte Ansprechrate: n (%)	20 (8,2)	43 (19,1)	38 (16,0)	0,008
# Galantamin Filmtabletten * Galantamin Retardkapseln

Vaskuläre Demenz oder Alzheimer-Demenz mit zerebrovaskulärer Erkrankung

Die Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie über 26 Wochen, in der Patienten mit vaskulärer Demenz und Patienten mit Demenz vom Alzheimer Typ und gleichzeitiger zerebrovaskulärer Erkrankung („Misch-Demenz“) eingeschlossen waren, zeigen, dass die symptomatische Wirkung von Galantamin bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer Typ und gleichzeitiger zerbrovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) erhalten bleibt. In einer post-hoc Analyse einer Untergruppe von Patienten mit vaskulärer Demenz alleine konnte keine statistisch signifikante Wirkung beobachtet werden.

In einer zweiten Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen bei Patienten mit möglicher vaskulärer Demenz konnte kein klinischer Nutzen einer Galantamin-Behandlung nachgewiesen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Galantamin ist eine basische Verbindung mit einer Dissoziationskon­stanten (pKa) von 8,2. Die Substanz ist leicht lipophil und hat einen Verteilungsko­effizienten (logP) zwischen n-Octanol/Puffer-Lösung (pH 12) von 1,09. Die Löslichkeit in Wasser (pH 6) beträgt 31 mg/ml. Galantamin besitzt drei chirale Zentren; die natürlich vorkommende Form ist das S, R, S-Enantiomer. Galantamin wird teilweise über verschiedene Cytochrom-Isoenzyme, hauptsächlich Cytochrom P4502D6 und 3A4, metabolisiert. Einige der Metaboliten haben sich in-vitro als wirksam erwiesen, sind in-vivo jedoch ohne Bedeutung.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Galantamin ist hoch, 88,5 + 5,4%. Galantamin Retardkapseln sind hinsichtlich AUC24h und Cmin bioäquivalent zu den zweimal täglich verabreichten Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung. Cmax wird nach 4,4 Stunden erreicht und ist um 24% niedriger als die der Filmtabletten. Nahrung hat keinen signifikanten Einfluss auf die AUC der retard Kapseln. Bei Verabreichung der Kapsel nach Nahrungsaufnahme war Cmax um 12% und Tmax um ungefähr 30 Minuten erhöht. Eine klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unwahrscheinlich.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 175 Liter. Die Plasmaprotein­bindung ist gering z. B. 18%.

Biotransformation

Bis zu 75% des verabreichten Galantamins wird über Verstoffwechselung eliminiert. In-vitro Studien zeigen, dass CYP2D6 an der Bildung von O-Desmethyl-Galantamin und CYP3A4 an der Bildung von Galantamin-N-Oxid beteiligt ist. Es zeigte sich kein Unterschied zwischen schwacher und starker CYP2D6-Metabolisierung hinsichtlich der Gesamtausscheidung der Radioaktivität in Harn und Faeces. Bei schwacher und starker Metabolisierung lag Galantamin primär in unveränderter Form und als Glucuronid vor. Nach Einmaldosierung konnte keiner der aktiven Metaboliten von Galantamin (Nor-Galantamin, O-Desmethyl-Galantamin und O-Desmethyl-Nor-Galantamin) nach schwacher oder starker Metabolisierung in seiner unkonjugierten Form im Plasma nachgewiesen werden. Nach Mehrfachdosierung konnte Nor-Galantamin im Plasma nachgewiesen werden, der Anteil betrug jedoch nicht mehr als 10 % des Galantamin-Spiegels. In-vitro Studien weisen darauf hin, dass Galantamin ein sehr geringes Hemmpotential in Bezug auf die wichtigsten Formen des menschlichen Cytochrom P450-Enzymsystems aufweist.

Elimination

Die Galantamin-Plasmakonzentra­tionen nehmen bi-exponentiell ab, die terminale Halbwertszeit beträgt bei Probanden circa 8–10 Stunden. Bei der Zielpopulation beträgt die typische orale Clearance nach Einnahme der Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung etwa 3,33 ml/s (200 ml/min); mittels einer Populationsanalyse lässt sich eine interindividuelle Variabilität von 30% ableiten. Sieben Tage nach Verabreichung einer Einmaldosis von 4 mg 3H-Galantamin wurden 90–97% der Radioaktivität im Harn und 2,2–6,3% in den Faeces nachgewiesen. Nach intravenöser Infusion und oraler Verabreichung wurden innerhalb von 24 Stunden 18–22% der Dosis als unverändertes Galantamin mit dem Harn ausgeschieden. Die renale Clearance betrug 1,14 ± 0,37 ml/s (68,4 ± 22,0 ml/min), entsprechend 20–25% der gesamten Plasmaclearance.

Dosis-Linearität

Die Pharmakokinetik von Galantamin in Retardkapseln ist innerhalb des untersuchten Dosisbereiches von 8 mg bis 24 mg einmal täglich bei älteren und jüngeren Altersgruppen dosisproportional.

Merkmale bei Patienten mit Alzheimer Demenz

Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentra­tionen von Galantamin bei Alzheimer-Patienten 30–40% höher liegen als bei gesunden, jungen Personen, primär auf Grund des höheren Alters und der verminderten Nierenfunktion. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse lag die Clearance bei Frauen um 20% niedriger als bei Männern.

Es wurden keine wesentlichen Auswirkungen von Rasse und Alter auf die Galantamin-Clearance festgestellt. Die Galantamin-Clearance bei schwacher Cytochrom P4502D6-Metabolisierung war etwa 25% niedriger als bei Patienten mit starker Metabolisierung, große Unterschiede wurden jedoch nicht beobachtet. Daher wird das Ausmaß der Metabolisierung des individuellen Patienten nicht als klinisch relevant für die gesamte Population angesehen.

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Nach Beobachtungen aus einer Studie an Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen sinkt die Elimination von Galantamin mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Verglichen mit Alzheimer-Patienten sind Spitzen- und Tiefstwerte der Plasmakonzentra­tionen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 0,15 ml/s (9 ml/min) nicht erhöht. Daher ist eine Zunahme der Nebenwirkungen nicht zu erwarten und eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Galantamin bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 5–6) war vergleichbar mit jener bei gesunden Personen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 7–9) waren die AUC und die Halbwertszeit von Galantamin um etwa 30% erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Es wurde in den großen klinischen Phase III-Studien bei einer Dosierung von zweimal täglich 12 und 16 mg keine offensichtliche Korrelation zwischen den durchschnittlichen Plasmakonzentra­tionen und den Wirksamkeitspa­rametern (d.h. Veränderungen im ADAS-Cog/11 und CIBIC-Plus im 6. Monat) beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die untersuche Dosis die höchste Wirksamkeit bietet.

Bei Patienten, die Synkopen erlitten, lagen die Plasmakonzentra­tionen im selben Bereich wie bei anderen Patienten mit gleicher Dosierung.

Es wurde eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Übelkeit und höheren SpitzenPlasma­konzentrationen festgestellt. (siehe Abschnitt 4.5).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten bei Dosierungen, die unter dem Schwellenwert für die Toxizität bei Muttertieren liegen, eine leichte Verzögerung in der Entwicklung bei Ratten und Kaninchen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Retardierter Tablettenkern

Natriumdodecyl­sulfat

Ammoniummethacrylat-Copolymers (Typ B) Hypromellose

Carbomer

Hydroxypropyl­cellulose

Magnesiumstearat

Talkum

8 mg Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Drucktinte:

Schellack

Propylenglycol

Konzentrierte Ammoniaklösung

Schwarzes Eisenoxid (E172)

Kaliumhydroxid

16 mg und 24 mg Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisenoxid, rot (E172)

Eisenoxid, gelb (E172)

Drucktinte:

Schellack

Propylenglycol

Konzentrierte Ammoniaklösung

Schwarzes Eisenoxid (E172)

Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Retardkapseln sind in OPA/Aluminium/PVC/A­luminium- oder PVC/PE/PVDC/A­luminium-Blisterpackungen in einer Schachtel verpackt.

Packungsgrößen:

10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und 100 retardierte Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Galantamin Sandoz 8 mg – Retardkapseln Z.Nr.: 1–30486

Galantamin Sandoz 16 mg – Retardkapseln Z.Nr.: 1–30487

Galantamin Sandoz 24 mg – Retardkapseln Z.Nr.: 1–30488

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22.06.2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28.10.2015

10. STAND DER INFORMATION

März 2021

Mehr Informationen über das Medikament Galantamin Sandoz 16 mg - Retardkapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30487
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich