Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Galantamin ratiopharm GmbH 8 mg Retardkapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Galantamin ratiopharm GmbH 8 mg Retardkapseln
Galantamin ratiopharm GmbH 16 mg Retardkapseln
Galantamin ratiopharm GmbH 24 mg Retardkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Galantamin ratiopharm GmbH 8 mg Retardkapseln
1 Kapsel enthält 8 mg Galantamin (als Hydrobromid).
Galantamin ratiopharm GmbH 16 mg Retardkapseln
1 Kapsel enthält 16 mg Galantamin (als Hydrobromid).
Galantamin ratiopharm GmbH 24 mg Retardkapseln
1 Kapsel enthält 24 mg Galantamin (als Hydrobromid).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel, retardiert.
Galantamin ratiopharm GmbH 8 mg Retardkapseln
Opaque, weiße Hartkapseln Größe 2, die eine runde bikonvexe Retardtablette von 8 mg enthalten.
Galantamin ratiopharm GmbH 16 mg Retardkapseln
Opaque, blasspinke Hartkapseln Größe 2, die zwei runde bikonvexe Retardtabletten von 8 mg enthalten.
Galantamin ratiopharm GmbH 24 mg Retardkapseln
Opaque, orangefarbene Hartkapseln Größe 2, die drei runde bikonvexe Retardtabletten von 8 mg enthalten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Galantamin ratiopharm GmbH ist indiziert zur symptomatischen Behandlung leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene/Ältere Patienten
Vor Behandlungsbeginn
Die Diagnose einer vermuteten Demenz vom Alzheimer-Typ sollte entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien gestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg/Tag über einen Zeitraum von 4 Wochen.
Erhaltungsdosis
Verträglichkeit und Dosierung von Galantamin sollten regelmäßig überprüft werden, möglichst innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn. Danach sollten klinischer Nutzen von Galantamin und Verträglichkeit der Behandlung entsprechend den klinischen Richtlinien regelmäßig überprüft werden. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen besteht und die Behandlung mit Galantamin für den Patienten verträglich ist. Eine Beendigung der Therapie sollte erwogen werden, wenn kein therapeutischer Effekt mehr erkennbar ist oder wenn der Patient die Behandlung nicht verträgt. Die anfängliche Erhaltungsdosis beträgt 16 mg/Tag. Diese Dosis sollte mindestens 4 Wochen aufrechterhalten werden. Eine Steigerung der Erhaltungsdosis auf 24 mg/Tag sollte individuell nach sorgfältiger Beurteilung der Behandlung im Hinblick auf therapeutischen Nutzen und Verträglichkeit in Betracht gezogen werden. Bei einzelnen Patienten, die bei Gabe von 24 mg/Tag keine erhöhte Ansprechrate zeigen oder die diese Dosis nicht vertragen, sollte eine Dosisreduktion auf 16 mg/Tag in Erwägung gezogen werden.Behandlungsende
Nach abruptem Absetzen der Therapie (z.B. zur Vorbereitung auf Operationen) tritt kein Rebound-Effekt auf.Wechsel von Galantamin Tabletten oder Lösung zum Einnehmen auf Galantamin Retardkapseln Es wird empfohlen, den Patienten die gleiche Galantamin-Gesamttagesdosis zu geben.
Patienten, die auf die 1-mal tägliche Einnahme wechseln, sollten ihre letzte Dosis der Galantamin Tabletten oder Lösung abends einnehmen und am folgenden Morgen mit Galantamin Retardkapseln, beginnen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung können die GalantaminPlasmakonzentrationen erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 9 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Galantamin ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance kleiner als 9 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung können die GalantaminPlasmakonzentrationen erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2).
Bei mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh score 7–9) wird, basierend auf dem pharmakokinetischen Modell, empfohlen, dass die Behandlung mit jeweils einer 8 mg Kapsel jeden zweiten Tag, vorzugsweise morgens eingenommen, begonnen und für 1 Wochen aufrechterhalten werden soll. Danach soll die Behandlung mit einer 8 mg Kapsel einmal täglich für 4 Wochen fortgesetzt werden. In dieser Patientengruppe soll die Tagesdosis 16 mg nicht überschreiten. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score größer als 9) ist die Anwendung von Galantamin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Begleitmedikation
Bei Patienten, die mit starken CYP2D6– oder CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, kann eine Reduzierung der Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keine relevante Anwendung von Galantamin bei Kindern und Jugendlichen.
Galantamin ratiopharm GmbH Retardkapseln sollten 1-mal täglich morgens, vorzugsweise mit dem Essen, eingenommen werden. Die Kapseln sollten mit ausreichend Flüssigkeit als Ganzes geschluckt werden. Die Kapseln dürfen nicht gekaut oder zerkleinert werden. Patienten mit Schluckbeschwerden können auf Galantamin Lösung zum Einnehmen umgestellt werden
Während der Behandlung muss eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt sein (siehe Abschnitt 4.8).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Da keine Daten zur Anwendung von Galantamin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Skala >9) und bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance kleiner als 9 ml/min vorliegen, darf Galantamin bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Bei Patienten, bei denen sowohl signifikante Nieren- und Leberfunktionsstörung vorliegen, ist Galantamin ebenfalls kontraindiziert.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Demenzformen
Galantamin ratiopharm GmbH ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ indiziert. Der Nutzen von Galantamin bei Patienten mit anderen Formen der Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen ist bisher nicht gezeigt worden. In zwei klinischen Studien mit einer Dauer von 2 Jahren bei Personen mit sogenannter leichter kognitiver Beeinträchtigung (leichte Formen der Gedächtnisstörung, die nicht die Kriterien der Demenz vom Alzheimer-Typ erfüllen) zeigte sich unter Therapie mit Galantamin keine Verbesserung hinsichtlich der Verlangsamung des kognitiven Abbaus oder der Verminderung der Übergangsrate zum Vollbild der Demenz. Die Mortalitätsrate war in der GalantaminGruppe signifikant höher als in der Plazebo-Gruppe, 14/1026 (1,4%) Patienten in der Galantamin-Gruppe und 3/1022 (0,3%) Patienten in der Plazebo-Gruppe. Die Todesfälle hatten verschiedene Ursachen. Ungefähr die Hälfte der Todesfälle in der Galantamin-Gruppe schienen Folge verschiedener vaskulärer Ursachen zu sein (Myokardinfarkt, Schlaganfall, plötzlicher Tod). Die Relevanz dieser Beobachtung für die Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Demenz ist unbekannt.
In einer randomisierten, placebokontrollierten Langzeitstudie mit 2045 Patienten mit leichter bis mäßiger Alzheimer-Erkrankung wurde keine erhöhte Mortalität beobachtet. Die Mortalitätsrate war in der Placebo-Gruppe signifikant höher als in der Galantamin-Gruppe. Es gab 56/1021 (5,5%) Todesfälle unter Placebo und 33/1024 (3,2%) Todesfälle bei Patienten unter Galantamin (Hazard-Ratio und 95%-Konfidenzintervall von 0,58 [0,37; 0,89]; p=0,011).
Die Diagnose Demenz vom Alzheimer-Typ sollte gemäß aktuellen Richtlinien von einem erfahrenen Arzt gestellt werden. Die Behandlung mit Galantamin sollte durch einen Arzt überwacht und nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson die regelmäßige Arzneimitteleinnahme des Patienten überwacht.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Bei Patienten, die Galantamin erhielten, wurde über schwerwiegende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und akute generalisierte exanthematische Pustulose) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten über die Symptome schwerwiegender Hautreaktionen zu informieren. Die Therapie mit Galantamin ratiopharm GmbH sollte bei Erstauftreten eines Hautausschlags beendet werden.
Gewichtskontrolle
Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verlieren Gewicht. Die Behandlung mit Acetylcholinesteraseinhibitoren, darunter auch Galantamin, wurde mit einem Gewichtsverlust bei diesen Patienten in Zusammenhang gebracht. Während der Behandlung sollte das Gewicht der Patienten kontrolliert werden.
Vorsichtsmaßnahmen
Wie andere Cholinomimetika soll auch Galantamin bei folgenden Erkrankungen mit Vorsicht angewandt werden:
Herzerkrankungen
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinomimetika vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz haben, einschließlich Bradykardie und aller Formen von atrioventrikulären Blocks. Dies kann insbesondere für Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, anderen supraventrikulären Reizleitungsstörungen oder bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Herzfrequenz signifikant herabsetzen, wie z.B. Digoxin und Betablocker, oder für Patienten mit nicht korrigierten Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkaliämie, Hypokaliämie), von Bedeutung sein.
Daher ist Vorsicht geboten, wenn Galantamin bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, z.B. unmittelbar nach einem Myokardinfarkt, neu aufgetretenem Vorhofflimmern, AV-Block Grad II oder höhergradig, instabiler Angina pectoris oder dekompensierter Herzinsuffizienz, besonders NYHA-Gruppe III-IV, angewendet wird.
Es liegen Berichte über eine QTc-Verlängerung bei Patienten vor, die mit Galantamin in therapeutischen Dosen behandelt wurden, sowie über Torsade de Pointes im Zusammenhang mit Überdosierungen (siehe Abschnitt 4.9). Galantamin ist daher mit Vorsicht bei Patienten mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstörungen, anzuwenden.
In einer gepoolten Analyse Plazebo-kontrollierter Studien bei Patienten mit AlzheimerDemenz, die mit Galantamin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz bestimmter kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Patienten mit erhöhtem Risiko zur Bildung peptischer Ulcera, z.B. durch Prädisposition oder anamnestisch bekannte Ulkuserkrankungen, einschließlich jener, welche gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten auf Symptome überwacht werden. Die Einnahme von Galantamin wird bei Patienten mit gastrointestinaler Obstruktion oder während der Rekonvales- zenz nach einer Operation des Gastrointestinaltraktes nicht empfohlen.
Erkrankungen des Nervensystems
Im Zusammenhang mit Galantamin wurden Krampfanfälle gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Die Anfallsaktivität kann jedoch auch ein Symptom der Alzheimer Krankheit sein. In seltenen Fällen kann ein Anstieg des cholinergen Tonus Parkinsonsymptome verschlechtern.
In einer gepoolten Analyse Plazebo-kontrollierter Studien bei Patienten mit AlzheimerDemenz, die mit Galantamin behandelt wurden, wurden gelegentlich zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen Galantamin verabreicht wird, sollte dies berücksichtigt werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Cholinomimetika sollten Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Asthma, obstruktiven Lungenerkrankungen oder akuten pulmonalen Infektionen (z.B. Pneumonie) mit Vorsicht verschrieben werden.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Die Einnahme von Galantamin wird bei Obstruktion der ableitenden Harnwege oder während der Rekonvaleszenz nach einer Blasenoperation nicht empfohlen.
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Aufgrund seiner cholinomimetischen Eigenschaften kann Galantamin während einer Narkose die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken, insbesondere in Fällen von Pseudocholinesterasemangel.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Aufgrund seines Wirkmechanismus soll Galantamin nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika (wie Ambenonium, Donepezil, Neostigmin, Pyridostigmin, Rivastigmin oder systemisch angewendetem Pilocarpin) angewendet werden. Galantamin kann die Wirkung von Anticholinergika antagonisieren. Wenn Anticholinergika wie Atropin plötzlich abgesetzt werden, kann das Risiko einer Wirkungsverstärkung von Galantamin bestehen. Wie bei Cholinomimetika zu erwarten, sind pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln möglich, die die Herzfrequenz deutlich herabsetzen, wie z.B. Digoxin, Betablocker, bestimmte Kalziumkanal-Blocker und Amiodaron. Mit Vorsicht sollten Arzneimittel, die Torsades de pointes auslösen können, gegeben werden. In diesen Fällen sollte ein EKG in Betracht gezogen werden. Aufgrund seiner cholinomimetischen Eigenschaften kann Galantamin während einer Narkose die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken, insbesondere in Fällen eines Pseudocholinesterasemangels.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Mehrere Abbauwege und eine renale Ausscheidung sind an der Elimination von Galantamin beteiligt. Das Potenzial klinisch relevanter Wechselwirkungen ist gering. Das Vorkommen bedeutsamer Interaktionen kann dennoch in Einzelfällen klinisch relevant werden.
Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung verlangsamt die Resorptionsrate von Galantamin, das Ausmaß der Resorption wird aber nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Galantamin ratiopharm GmbH mit den Mahlzeiten einzunehmen, um cholinerge Nebenwirkungen zu minimieren.
Andere Arzneimittel, die die Metabolisierung von Galantamin beeinflussen Wechselwirkungsstudien zeigten eine Erhöhung der Galantamin- Bioverfügbarkeit um ca. 40% bei gleichzeitiger Gabe von Paroxetin (einem potenten CYP2D6-Inhibitor) und um 30% bzw. 12% bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol bzw. Erythromycin (CYP3A4-Inhibitoren).
Daher kann zu Beginn der Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Chinidin, Paroxetin oder Fluoxetin) oder CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Ritonavir) die Häufigkeit von cholinergen Nebenwirkungen, insbesondere von Übelkeit und Erbrechen, erhöht sein. Unter diesen Umständen kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit eine Reduktion der Galantamin-Erhaltungsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor-Antagonist, hatte bei einer Dosis von 10 mg 1-mal am Tag für 2 Tage, gefolgt von 10 mg 2-mal am Tag für 12 Tage, im Steady State keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Galantamin (als Galantamin Retardkapseln 16 mg 1-mal täglich).
Auswirkung von Galantamin auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel
Therapeutische Dosen von 24 mg Galantamin/Tag hatten keinen Einfluss auf die Kinetik von Digoxin, obwohl pharmakodynamische Interaktionen auftreten können (siehe auch Pharmakodynamische Wechselwirkungen). Therapeutische Dosen von 24 mg Galantamin/Tag hatten keinen Einfluss auf die Kinetik und Prothrombinzeit von Warfarin.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für Galantamin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bei Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Galantamin beim Menschen in die Muttermilch übertritt; Studien an stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Daher sollen Patientinnen während einer Behandlung mit Galantamin nicht stillen.
Fertilität
Die Auswirkung von Galantamin auf die Fertilität beim Menschen ist nicht untersucht worden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Galantamin hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Zu den Symptomen gehören Schwindel und Somnolenz, besonders während der ersten Wochen nach Beginn der Behandlung.
4.8 Nebenwirkungen
Die Tabelle reflektiert Daten zu Galantamin, die in acht plazebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien (n=6502), fünf offenen klinischen Studien (n=1454) sowie durch Spontanberichte nach Markteinführung gewonnen wurden.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren Übelkeit (21%) und Erbrechen (11%). Sie traten hauptsächlich während der Titrationsphase auf, hielten in den meisten Fällen weniger als eine Woche an, wobei bei den meisten Patienten nur eine Episode auftrat. Verschreibung eines Antiemetikums und Gewährleistung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr können in diesen Fällen hilfreich sein.
In einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie war das Sicherheitsprofil einer 1-mal täglichen Behandlung mit Galantamin Retardkapseln, in Bezug auf Häufigkeit und Art mit dem, wie es unter Einnahme der Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreigabe beobachtet wurde, vergleichbar.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000)
| Systemorganklassen | Nebenwirkungen Häufigkeit | |||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Verminderter Appetit | Dehydratation | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Halluzination, Depression | Visuelle Halluzination, akustische Halluzination | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Synkope, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Lethargie | Parästhesie, Dysgeusie, Hypersomnie Krampfanfälle | ||
| Augenerkrankungen | Verschwommensehen. | |||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | |||
| Herzerkrankungen | Bradykardie | Supraventrikuläre Extrasystolen, AV-Block I. Grades, Sinus-bradykardie, Palpitationen | Kompletter atrioventrikulärer Block | |
| Gefäßerkrankungen | Hypertonie | Hypotonie, Hitzewallungen | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Erbrechen, Übelkeit | Abdominalschmerz, Oberbauchschmerz, Diarrhö, Dyspepsie, Magenbeschwerden, Abdominalbeschwerden | Würgereiz | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Hepatitis | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Vermehrtes Schwitzen | Steven-Johnson Syndrom: akute generalisierte exanthematische Pustulose; Erythema multiforme | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelkrampf | Muskelschwäche | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Müdigkeit, Asthenie, Malaise | |||
| Untersuchungen | Gewichtsabnahme | Erhöhte Leberenzyme | ||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Sturz, Lazeration |
* Bei Einnahme von Antidementiva vom Typ Acetylocholinesterase-Hemmer wurde von Klasseneffekten einschließlich Konvulsionen/Krampfanfällen berichtet. (siehe Abschnitt 4.4)
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung direkt über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website:
4.9 Überdosierung
Symptome einer Intoxikation
Anzeichen und Symptome einer deutlichen Überdosierung von Galantamin entsprechen voraussichtlich denen anderer Cholinomimetika. Diese betreffen generell das zentrale Nervensystem, das parasympathische Nervensystem und die neuromuskuläre Übertragung. Zusätzlich zu Muskelschwäche oder Faszikulationen können sich einige oder alle Anzeichen einer cholinergen Krise entwickeln: starke Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Krämpfe, vermehrter Speichelfluss, Tränenfluss, Blasenentleerung, Darmentleerung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Kollaps und Krampfanfälle. Zunehmende Muskelschwäche in Verbindung mit trachealer Hypersekretion und Bronchospasmus können zu einer lebensbedrohlichen Atemwegsbehinderung führen.
Es hat Postmarketing-Berichte über Torsades de pointes, QT-Verlängerung, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und kurzen Bewusstseinsverlust in Verbindung mit unbeabsichtigten Überdosierungen mit Galantamin gegeben. In einem Fall, in dem die Dosis bekannt war, wurden acht 4-mg-Tabletten (insgesamt 32 mg) an einem Tag eingenommen.
Zwei weitere Fälle einer unbeabsichtigten Einnahme von 32 mg (Übelkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit; Übelkeit, Erbrechen und substernale Brustschmerzen) und einer von 40 mg (Erbrechen) hatten eine kurze Hospitalisierung zur Beobachtung mit vollständiger Erholung zur Folge. Ein Patient, welchem 24 mg/Tag verordnet worden waren und der in den vergangenen zwei Jahren anamnestisch unter Halluzinationen litt, erhielt irrtümlicherweise 24 mg zweimal täglich über 34 Tage und entwickelte Halluzinationen, die eine Hospitalisierung erforderten. Ein anderer Patient, welchem 16 mg/Tag der oralen Lösung verordnet worden waren, nahm versehentlich 160 mg (40 ml) ein und litt eine Stunde später unter Schwitzen, Erbrechen, Bradykardie und einer Präsynkope, was eine Behandlung im Krankenhaus erforderte. Diese Symptome verschwanden innerhalb von 24 Stunden.
Therapie einer Intoxikation
Wie bei allen Überdosierungen sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zur Anwendung kommen. In schweren Fällen können Anticholinergika wie Atropin als allgemeines Antidot für Cholinomimetika eingesetzt werden. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,5 bis 1,0 mg Atropin i.v. mit nachfolgender Dosierung entsprechend dem klinischen Verlauf. Da sich die Strategien für eine Behandlung einer Überdosierung laufend weiterentwickeln, sollte eine Vergiftungszentrale konsultiert werden, um die neusten Empfehlungen zum Vorgehen bei einer Überdosierung in Erfahrung zu bringen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva ATC-Code: N06DA04.
Wirkmechanismus
Galantamin, ein tertiäres Alkaloid, ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich verstärkt Galantamin die intrinsische Aktivität von Acetylcholin an nikotinergen Rezeptoren, vermutlich durch allosterische Modulation der Rezeptorbindungsstelle. Hierdurch kann bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ eine gesteigerte Aktivität des cholinergen Systems verbunden mit einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten erzielt werden.
Galantamin wurde ursprünglich als Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung für die 2-mal tägliche Einnahme entwickelt. In Plazebo-kontrollierten klinischen Studien über einen Behandlungszeitraum von 5 bis 6 Monaten waren Dosierungen von 16, 24 und 32 mg Galantamin/Tag wirksam. Von diesen Dosierungen wurden 16 und 24 mg/Tag mit dem besten Nutzen-Risiko- Verhältnis ermittelt und sind die empfohlenen Erhaltungsdosen.
Die Wirksamkeit von Galantamin wurde anhand von Beurteilungskriterien nachgewiesen, welche die drei Hauptsymptomkomplexe der Erkrankung und eine globale Skala umfassen: ADAS-cog/11 (ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung kognitiver Fähigkeiten), DAD und ADCS-ADL-Inventar (Messungen der grundlegenden und darüber hinausgehenden Aktivitäten des täglichen Lebens), Neuropsychiatrisches Inventar (eine Skala zur Erfassung von Verhaltensauffälligkeiten) und CIBIC-plus (eine globale Bewertung durch einen unabhängigen Arzt, basierend auf einem klinischen Interview mit dem Patienten und der Betreuungsperson).
Zusammengesetzte Responder-Analyse, basierend auf einer Verbesserung im ADAS-cog/11 um 4 Punkte oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und CIBIC-Plus unverändert oder verbessert (1–4) sowie DAD/ADL-Wert unverändert oder verbessert (siehe unten stehende Tabelle).
Verbesserung im ADAS-Cog/11 um 4 Punkte oder mehr gegenüber dem Grundwert und CIBIC-plus unverändert oder verbessert
| Behandlung | Änderung im DAD >0 GAL-USA-1 und GAL-INT-1 (Monat 6) | Änderung im ADCS/ADL Inventar >0 GAL-USA-10 (Monat 5) | ||||||
| n | n (%) der Responder | Vergleich mit Plazebo | n | n (%) der Responder | Vergleich mit Plazebo | |||
| Unterschied (95% Konfidenzintervall) | p-Wert’ | Unterschied (95% Konfidenzintervall) | p— t Wert’ | |||||
Classical ITT #
| Plazebo | 422 | 21 (5,0) | — | — | 273 | 18 (6,6) | — | — |
| Galantamin 16 mg/Tag | — | — | — | — | 266 | 39 (14,7) | 8,1 (3, 13) | 0,003 |
| Galantamin 24 mg/Tag | 424 | 60 (14,2) | 9,2 (5, 13) | <0,001 | 262 | 40 (15,3) | 8,7 (3, 14) | 0,002 |
| Traditional LOCF | ||||||||
| Plazebo | 412 | 23 (5,6) | — | — | 261 | 17 (6,5) | — | — |
| Galantamin 16 mg/Tag | — | — | — | — | 253 | 36 (14.2) | 7,7 (2, 13) | 0,005 |
| Galantamin 24 mg/Tag | 399 | 58 (14,5) | 8,9 (5, 13) | <0,001 | 253 | 40 (15,8) | 9,3 (4, 15) | 0,001 |
#
ITT: Intent To Treat.
t
CMH Test zur Bestimmung des Unterschiedes gegenüber Plazebo.
LOCF: (Last Observation Carried Forward): Auswertung nach dem letzten Beobachtungswert.
Die Wirksamkeit von Galantamin Retardkapseln wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, GAL-INT-10, unter Anwendung einer 4-wöchigen Dosiseskalation, einer flexiblen Dosierung von 16 bis 24 mg/Tag für einen Behandlungszeitraum von 6 Monaten untersucht. Galantamin Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurden als positiver Kontrollarm mitgeführt. Die Wirksamkeit wurde anhand des ADAS-cog/11 und CIBIC-plus als zusätzliche primäre Wirksamkeitsparameter und der ADCS-ADL und NPI als sekundäre Endpunkte evaluiert. Galantamin Retardkapseln zeigten statistisch signifikant Verbesserungen im ADAS-cog/11 gegenüber Plazebo, aber keine statistisch signifikanten Unterschiede im CIBIC-plus gegenüber Plazebo. Die Ergebnisse im ADCS-ADL waren in Woche 26 statistisch signifikant besser verglichen mit Plazebo.
Zusammengesetzte Responder-Analyse, in Woche 26, basierend auf einer Verbesserung im ADAS-cog/11 um mindestens 4 Punkte oder mehr gegenüber dem Ausgangswert, Gesamt ADL unverändert + verbessert ( >0) und keine Verschlechterung im CIBIC-Plus (1–4) (siehe unten stehende Tabelle).
| GAL-INT-10 | Plazebo | Gal-IRt | Gal-PR* | p-Wert (Gal-PR* vs. Plazebo) |
| (n = 245) | (n = 225) | (n = 238) | ||
| Zusammengesetzte Response: n (%) | 20 (8,2) | 43 (19,1) | 38 (16,0) | 0,008 |
t
Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung
* Retardkapseln
Vaskuläre Demenz oder Alzheimer Demenz mit zerebrovaskulärer Erkrankung
Die Ergebnisse einer 26-wöchigen doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, in der Patienten mit vaskulärer Demenz und Patienten, die an der Alzheimer- Erkrankung und einer begleitenden zerebrovaskulären Erkrankung (sogenannte gemischte Demenz) litten, eingeschlossen waren, zeigen, dass der symptomatische Effekt von Galantamin bei Patienten, die an der Alzheimer- Erkrankung und einer begleitenden zerebrovaskulären Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) leiden, erhalten bleibt. In einer post-hoc Subgruppenanalyse wurden keine statistisch signifikanten Effekte in der Gruppe der Patienten, die nur an vaskulärer Demenz litten, beobachtet.
In einer zweiten 26-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie an Patienten mit Verdacht auf vaskuläre Demenz konnte kein klinischer Nutzen einer Behandlung mit Galantamin gezeigt werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Galantamin ist eine basische Verbindung mit einer Ionisationskonstanten (pKa 8,2). Die Substanz ist leicht lipophil und hat einen Verteilungskoeffizienten log P zwischen n-Octanol/Puffer-Lösung (pH 12) von 1,09. Die Löslichkeit in Wasser (pH 6) beträgt 31 mg/ml. Galantamin besitzt drei chirale Zentren; die natürlich vorkommende Form ist das S,R,S-Enantiomer.
Galantamin wird zu einem Teil über verschiedene Cytochrom-Isoenzyme, hauptsächlich Cytochrom P450–2D6 und –3A4, metabolisiert. Einige der Metaboliten haben sich in vitro als wirksam erwiesen, in vivo aber keine Bedeutung.
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Galantamin ist hoch, 88,5±5,4%. Galantamin Retardkapseln sind zu der 2-mal täglichen Einnahme der Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreigabe in Bezug auf die AUC24h und Cmin bioäquivalent. Der Cmax-Wert wird nach 4,4 h erreicht und ist circa 24% niedriger als der der Tabletten. Eine Mahlzeit hat keinen signifikanten Einfluss auf die AUC der Retardkapseln. Die Cmax erhöhte sich um 12% und die Tmax um 30 Minuten, wenn die Retardkapselnnach der Mahlzeit gegeben wurden. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese Veränderungen klinisch signifikant sind.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 175 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (18%).
Biotransformation
Bis zu 75% des verabreichten Galantamins werden in metabolisierter Form ausgeschieden. In-vitro -Untersuchungen deuten darauf hin, dass Cytochrom P450–2D6 an der Metabolisierung zu O-Desmethyl-Galantamin und Cytochrom P450–3A4 an der Metabolisierung zu Galantamin-N-Oxid beteiligt ist. Zwischen schwachen und starken Cytochrom-P450–2D6-Metabolisierern zeigte sich kein Unterschied in der Gesamtausscheidung mit Urin und Fäzes. Bei schwachen und starken Metabolisierern lag Galantamin im Plasma primär in unveränderter Form und als Glucuronid vor. Nach Einmaldosis konnte keiner der aktiven Metaboliten von Galantamin (Norgalantamin, O-Desmethyl-Galantamin und O- Desmethyl-Norgalantamin) in seiner unkonjugierten Form im Plasma schwacher und starker Metabolisierer nachgewiesen werden. Nach Mehrfachdosis konnte Norgalantamin im Plasma von Patienten nachgewiesen werden, der Anteil betrug jedoch nicht mehr als 10% des Galantamin-Spiegels. In-vitro – Untersuchungen deuten darauf hin, dass Galantamin ein sehr geringes inhibitorisches Potenzial auf die wichtigsten Isoenzyme des menschlichen Cytochrom-P450-Enzymsystems aufweist.
Elimination
Galantamin-Plasmaspiegel nehmen bi-exponentiell ab, die terminale Halbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden circa 8–10 Stunden. Bei der Zielgruppe beträgt die typische Clearance nach oraler Anwendung etwa 200 ml/min. Aus der Populationsanalyse der Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lässt sich eine interindividuelle Variabilität von 30% ableiten. 7 Tage nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 4 mg 3H- Galantamin wurden 90–97% der Radioaktivität im Urin und 2,2–6,3% in den Fäzes nachgewiesen. Nach i.v. Infusion und oraler Verabreichung wurden innerhalb von 24 Stunden 18–22% als unverändertes Galantamin mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug 68,4±22,0 ml/min, dies entspricht 20–25% der totalen Plasmaclearance.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Galantamin-Pharmakokinetik von Galantamin Retardkapseln ist innerhalb des untersuchten Dosisbereichs von 8 mg bis 24 mg 1-mal täglich bei älteren Patienten und Patienten jüngeren Alters dosisproportional.
Merkmale bei Patienten mit Alzheimer Demenz
Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Plasmakonzentrationen von Galantamin bei Alzheimer-Patienten im Vergleich zu jungen Gesunden um 30% bis 40% erhöht sind, hauptsächlich infolge des höheren Alters und der eingeschränkten Nierenfunktion. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse liegt die Clearance bei Frauen um 20% niedriger als bei Männern.
Die Galantamin-Clearance bei schwachen Cytochrom P450–2D6– Metabolisierern ist um etwa 25% niedriger als bei starken Metabolisierern, eine Bimodalität der Population wird jedoch nicht beobachtet. Daher wird der Metabolisierungsstatus des Patienten als nicht klinisch relevant in der Gesamtpopulation angesehen.
Spezielle Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Wie in einer Studie an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen beobachtet wurde, sinkt die Ausscheidung von Galantamin mit abnehmender Kreatinin- Clearance. Verglichen mit Alzheimer-Patienten sind die Spitzen- und Talplasmaspiegel von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >9 ml/min nicht erhöht. Deshalb ist eine Zunahme von Nebenwirkungen nicht zu erwarten und eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Galantamin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5–6) war vergleichbar mit jener bei gesunden Personen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7–9) waren die AUC und die Halbwertszeit von Galantamin um etwa 30% erhöht (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmakokinetisches / Pharmakodynamisches Verhältnis
Es wurde keine offensichtliche Korrelation zwischen durchschnittlichen Plasmakonzentrationen und Wirksamkeitsparametern (d.h. Veränderung im ADAS-cog/11 und CIBIC-plus in Monat 6) in großen Phase-III-Studien bei einer Dosierung von 2-mal täglich 12 bzw. 16 mg beobachtet.
Bei Patienten, bei denen Synkopen auftraten, waren die Plasmakonzentrationen vergleichbar mit denen anderer Patienten bei gleicher Dosierung.
Es wurde eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Übelkeit und höheren Spitzenplasmakonzentrationen gezeigt (siehe Abschnitt 4.5).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine leichte Entwicklungsverzögerung bei Ratten und Kaninchen, nach Dosierungen, die unter der Toxizitätsschwelle für die trächtigen Weibchen liegen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt (Retardtabletten):
Mikrokristalline Cellulose
Hypromellose
Ethylcellulose
Magnesiumstearat
Kapselhülle:
8 mg:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Kapselhülle:
16 mg:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisenoxid rot (E 172)
Kapselhülle:
24 mg:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Indigocarmin (E 132)
Erythrosin (E 127)
Eisenoxid rot (E 172)
Eisenoxid gelb (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Transparente PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung.
Galantamin ratiopharm GmbH 8 mg Retardkapseln
Originalpackung mit 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 119, 120 und 300 Retardkapseln.
Galantamin ratiopharm GmbH 16 mg Retardkapseln
Originalpackung mit 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 119, 120 und 300 Retardkapseln.
Galantamin ratiopharm GmbH 24 mg Retardkapseln
Originalpackung mit 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 119, 120 und 300 Retardkapseln.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNG
TEVA B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Niederlande
Tel.Nr.: +43/1/97007–0
Fax-Nr.: +43/1/97007–66
e-mail:
8. Zulassungsnummern
Galantamin ratiopharm GmbH 8 mg Retardkapseln
Z. Nr.: 1–31802
Galantamin ratiopharm GmbH 16 mg Retardkapseln
Z. Nr.: 1–31803
Galantamin ratiopharm GmbH 24 mg Retardkapseln
Z. Nr.: 1–31804
9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 26.02.2013
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Jänner 2018
10. Stand der Information
02.2021
Mehr Informationen über das Medikament Galantamin ratiopharm GmbH 8 mg Retardkapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31802
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande