Fosinopril/HCT STADA 20 mg/12,5 mg Tabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fosinopril/HCT STADA 20 mg/12,5 mg – Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 221,5 mg Lactose-Monohydrat und bis zu 1,60 mg Natrium pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Hell orangefarbene, runde, flache Tablette ohne Filmüberzug mit einem Durchmesser von 9 mm und der Markierung „FH“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Fosinopril/HCT ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, die auf eine Monotherapie mit Fosinopril nicht ausreichend angesprochen haben.

Diese fixe Kombination kann außerdem die Kombination von 20 mg Fosinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid bei solchen Patienten ersetzen, die vorher auf die beiden einzelnen Wirkstoffe im selben Verhältnis stabil eingestellt wurden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die fixe Dosiskombination eignet sich nicht zur Initialtherapie.

Es wird empfohlen, die beiden Wirkstoffe einzeln aufzutitrieren. Wo es klinisch sinnvoll erscheint, kann eine direkte Umstellung von einer Monotherapie auf die fixe Kombination erwogen werden.

Erwachsene

Die übliche Dosierung bei Patienten, bei denen eine Kombinationstherapie indiziert ist, beträgt 1 Tablette Fosinopril/HCT 1-mal täglich.

Bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel (z.B. durch Erbrechen/Diarrhö oder gleichzeitige Anwendung von Diuretika) und gleichzeitiger Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sind Fosinopril/HCT Tabletten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >30 ml/min und <80 ml/min, Serumkreatinin ungefähr ≤ 3 mg/dL oder 265 µmol/L) ist bei Dosisanpassungen besondere Vorsicht geboten (schrittweise Titration der einzelnen Wirkstoffe).

Kinder und Jugendliche

Die Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid wird für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht empfohlen, da zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.

Ältere Patienten

Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion ist eine Dosisreduktion nicht erforderlich, da im Vergleich mit jüngeren Patienten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter oder der antihypertensiven Wirkung festgestellt wurden.

Art der Anwendung

Das Arzneimittel kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tagesdosis soll als Einmaldosis morgens mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung mit diesen Tabletten kann abhängig vom klinischen Erfolg zeitlich unbeschränkt fortgesetzt werden, solange keine Nebenwirkungen auftreten. Über die Dauer der Einnahme entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

In folgenden Fällen darf Fosinopril/HCT nicht angewendet werden

• Überempfindlichkeit gegen Fosinopril-Natrium, andere ACE-Hemmer, Hydrochlorothiazid, andere Thiazide bzw. Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen sind zu beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Angioneurotisches Ödem infolge einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer - hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem
• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) - schwere Leberfunktionsstörung (Präkoma/Coma hepaticum)
• Patienten mit Anurie

• zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) - Gleichzeitige Anwendung von Fosinopril/HCT und Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei

  Patienten mit Diabetes mellitus oder einer Nierenfunktionsstörung

  (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1).

• Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit

  Fosinopril/HCT darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Patienten mit einer Allergie oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte wahrscheinlicher.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fosinopril-Natrium

Überempfindlichkeit/Angioödem

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Fosinopril HCT begonnen werden. Eine Behandlung mit Fosinopril HCT darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atem-beschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Über seltene Fälle von Angioödemen an Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril-Natrium, wurde berichtet. Diese Ödeme können jederzeit während der Therapie auftreten. In einem solchen Fall muss Fosinopril-Natrium sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung und Überwachung eingeleitet werden. Der Patient darf erst entlassen werden, wenn die Symptome vollständig abgeklungen sind. Auch wenn nur die Zunge geschwollen ist und der Patient nicht unter Atemnot leidet, ist eine längere Beobachtung erforderlich, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreicht.

Sehr selten wurde von Todesfällen infolge von Angioödemen mit Beteiligung des Kehlkopfes oder der Zunge berichtet. Bei Patienten mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf ist eine Obstruktion der Atemwege wahrscheinlich, insbesondere bei Patienten mit chirurgischen Eingriffen an den Atemwegen in der Anamnese. In solchen Fällen muss sofort eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese besteht in der Gabe von Adrenalin und/oder Freihaltung der Atemwege. Der Patient sollte bis zum vollständigen und anhaltenden Rückgang der Symptome ärztlich engmaschig überwacht werden.

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine höhere Rate von Angioödemen als bei Patienten nichtschwarzer Hautfarbe.

Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht auf die Verabreichung eines ACE-Hemmers zurückzuführen war, haben möglicherweise ein höheres Risiko, auf die Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angioödem zu reagieren (siehe Abschnitt 4.3).

Intestinale Angioödeme

Intestinale Angioödeme wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer Therapie selten beobachtet. Diese Patienten hatten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen). Bei einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte mit fazialen Angioödemen, und der C-1 Esterase-Spiegel war normal. Intestinale Angioödeme wurden mittels CT, Ultraschall oder chirurgischem Eingriff diagnostiziert. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Das intestinale Angioödem ist bei Patienten mit ACE-Hemmern und abdominalen Schmerzen bei der Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die mittels High-Flux-Membranen (z.B. AN 69) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei solchen Patienten muss die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eines Antihypertonikums aus einer anderen Substanzklasse in Erwägung gezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat ACE-Hemmer erhielten, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese ließen sich vermeiden, indem vor jeder Apherese die ACE-Hemmer-Therapie zeitweilig ausgesetzt wurde. Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierung

Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungstherapie (z. B. gegen Insektengift) erhielten, traten anaphylaktoide Reaktionen auf. Bei denselben Patienten wurden diese Reaktionen bei vorübergehendem Absetzen der ACE-Hemmer vermieden, traten aber bei versehentlich erneuter Anwendung des Arzneimittels wieder auf.

Symptomatische Hypotonie

Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie kann es in seltenen Fällen zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Die Wahrscheinlichkeit einer Hypotonie ist größer, wenn ein Hypertoniker, der mit Fosinopril-Natrium behandelt wird, einen Volumenmangel aufweist, z.B. infolge einer Diuretika-Behandlung, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen, oder an einer schweren Renin abhängigen Hypertonie leidet (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie müssen während der Einleitung der Therapie und bei jeder Dosiserhöhung sorgfältig überwacht werden. Dasselbe gilt für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Herzinfarkt oder einen zerebrovaskulären Insult zur Folge haben kann.

Im Falle einer Hypotonie muss der Patient in Rückenlage gebracht werden und bei Bedarf eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung (Natriumchlorid 9 mg/ml = 0,9 %) erhalten. Eine vorübergehende Hypotonie als Reaktion auf die Gabe von Fosinopril-Natrium ist keine Kontraindikation gegen weitere Dosen, die in der Regel ohne Probleme verabreicht werden können, sobald der Blutdruck nach ausreichender Volumenexpansion wieder gestiegen ist.

Eine ACE-Hemmer Therapie kann bei Patienten mit Stauungs-Herzinsuffizienz, mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz, eine übermäßige Hypotonie hervorrufen, die mit Oligurie, Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und Tod einhergehen kann. Bei solchen Patienten sollte die Fosinopril/HCT-Therapie unter strenger ärztlicher Überwachung begonnen werden. Innerhalb der ersten zwei Wochen nach Behandlungsbeginn sowie nach eventueller Dosiserhöhung sollten diese Patienten engmaschig überwacht werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACE-Hemmern) ist auch bei Fosinopril-Natrium Vorsicht geboten, wenn die Anwendung bei Patienten mit Mitralklappenstenose oder Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes, z.B. infolge Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie, erfolgt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion braucht die Initialdosis von Fosinopril-Natrium nicht reduziert zu werden. Routinekontrollen des Kaliumspiegels und des Serumkreatinins gehören zur normalen medizinischen Versorgung dieser Patienten (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie als Reaktion auf die Einleitung einer ACE-Hemmer-Behandlung zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Über akutes, in der Regel reversibles Nierenversagen wurde in dieser Situation berichtet.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einseitiger Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigten sich erhöhte Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut, die nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel waren. Dies kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Wenn zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen werden. Da eine Diuretika-Therapie zu oben genannten Reaktionen beitragen kann, sollte das Diuretikum während der ersten Wochen der Therapie mit Fosinopril-Natrium abgesetzt und die Nierenfunktion überwacht werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten ohne ersichtliche vorbestehende renale Gefäßkrankheit kam es zu einem Anstieg der Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut, die gewöhnlich geringfügig und vorübergehend waren und besonders dann auftraten, wenn Fosinopril-Natrium gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in der Vorgeschichte kann es eher zu einer solchen Wirkung kommen. Eine Verringerung der Dosis und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder des ACE-Hemmers können erforderlich sein.

Patienten nach Nierentransplantation

Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fosinopril bei Patienten vorliegen, die kurz zuvor eine Niere transplantiert bekommen haben, wird die Verabreichung von Fosinopril bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Leberversagen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion könnte es zu hohen Fosinoprilkonzentrationen im Plasma kommen. Sehr selten waren ACE-Hemmer mit einem Syndrom assoziiert, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und sich zu fulminanter Nekrose und (manchmal) bis zum Tod verschlimmert. Der Mechanismus dieses Syndroms konnte bisher nicht geklärt werden. Patienten, die Fosinopril- Natrium erhalten und bei denen es zum Ikterus oder zu deutlichen Anstiegen der Leberenzyme kommt, müssen Fosinopril-Natrium absetzen und eine geeignete Anschlussbehandlung erhalten.

Leberfunktionsstörungen

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung können erhöhte Fosinopril-Plasmaspiegel auftreten. In einer Studie bei Patienten mit einer Alkoholleber oder biliärer Zirrhose war die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat vermindert, während sich die Plasma-AUC ungefähr verdoppelte.

Neutropenie/Agranulozytose

Agranulozytose und Knochenmarksdepression wurden selten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, berichtet, insbesondere bei gleichzeitig bestehenden Kollagenkrankheiten, wie z.B. Systemischer Lupus Erythematosus oder Sklerodermie. Bei solchen Patienten sollte die Überwachung der weißen Blutkörperchen in Betracht gezogen werden. Agranulozytose und Knochenmarksdepression wurden ebenfalls selten bei Patienten, die Thiazid-Diuretika erhielten, berichtet.

Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Fosinopril-Natrium sollte mit äußerster Vorsicht bei Patienten mit Gefäßkollagenosen, bei immunsuppressiver Therapie, bei Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder bei einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren angewendet werden. Dies gilt insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Falls Fosinopril-Natrium bei diesen Patienten angewendet wird, wird empfohlen, die Zahl der weißen Blutkörperchen periodisch zu überwachen und die Patienten anzuhalten, jedes Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer kann auch Fosinopril-Natrium bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine geringere blutdrucksenkende Wirkung als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe haben. Das ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz eines niedrigen Reninstatus bei der schwarzen hypertensiven Population zurückzuführen.

Husten

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril, wurde über Husten berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie wieder. Der durch ACE-Hemmer ausgelöste Husten sollte bei der Differentialdiagnose des Hustens berücksichtigt werden.

Chirurgie/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen oder eine Narkose mit blutdrucksenkend wirkenden Anästhetika bekommen, kann Fosinopril die Bildung von Angiotensin II infolge kompensatorischer Renin-Freisetzung hemmen. Ein daraus resultierender Blutdruckabfall kann durch Volumensubstitution ausgeglichen werden.

Hyperkaliämie

Bei manchen Patienten wurde unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril, ein Anstieg des Kaliumspiegels im Serum beobachtet. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion, Diabetes mellitus, und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Heparin, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss die Blutzuckereinstellung im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hydrochlorothiazid

Eingeschränkte Nierenfunktion

Fosinopril-Natrium / HCT sollte bei Patienten mit schweren Nierenerkrankungen (Kreatinin-Clearance<30 mL/min/1.73m²) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer kumulativen Wirkung von HCT kommen und eine HCT-assoziierte Azotämie kann auftreten. Als Folge der hemmenden Wirkung von Fosinopril auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron System kann die Nierenfunktion bei empfindlichen Patienten beeinträchtigt sein.

Wenn eine progredient verlaufende Nierenfunktionsstörung anhand steigender Non-protein-Stickstoffwerte erkennbar wird, ist eine sorgfältige Neueinschätzung der Therapie mit Prüfung der Frage erforderlich, ob die Diuretika-Therapie nicht abgesetzt werden muss (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Thiazide müssen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredient verlaufender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da schon geringe Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein Leberkoma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3).

Metabolische und endokrine Effekte

Durch eine Thiazid-Therapie kann die Glukosetoleranz eingeschränkt werden. Es kann erforderlich sein, die Dosen von Insulin oder oralen Antidiabetika anzupassen (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter einer Thiazid-Behandlung manifest werden.

Mit der Anwendung von Thiazid-Diuretika ist ein Anstieg der Cholesterin- und der Triglyceridwerte assoziiert. Thiazide können bei bestimmten Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gichtanfälle auslösen.

Störungen des Elektrolythaushalts

Wie bei allen anderen Patienten, die Diuretika erhalten, müssen die Serumelektrolyte regelmäßig und in angemessenen Abständen kontrolliert werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts führen (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Patienten sollten regelmäßig auf klinische Anzeichen oder Symptome einer Störung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kontrolliert werden, wie z.B. Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Benommenheit, Ruhelosigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, leichte Ermüdbarkeit der Muskulatur, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie z.B. Übelkeit oder Erbrechen.

Zwar kann sich unter einer Therapie mit Thiazid-Diuretika eine Hypokaliämie entwickeln, doch kann die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril diesem Effekt entgegenwirken. Die Netto-Wirkung von Fosinopril/HCT könnte also das Serum-Kalium erhöhen, reduzieren oder unverändert lassen. Das Hypokaliämie-Risiko ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, energischer Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr oder gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Bei heißem Wetter kann sich bei ödematösen Patienten eine verdünnungsbedingte Hyponatriämie entwickeln. Ein Chloridmangel ist in der Regel leichter Natur und nicht behandlungsbedürftig.

Thiazide können die Kalziumexkretion im Urin reduzieren, und auch bei Patienten ohne bekannte Störung des Kalziumstoffwechsels zu einem intermittierenden, leichten Anstieg des Kalziumspiegels im Serum führen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf einen unerkannten Hyperparathyroidismus hinweisen. In seltenen Fällen wurden nach einer Thiazid-Langzeittherapie pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüsen beobachtet, die von Hypercalcämie und Hypophosphatämie begleitet wurden. Die üblichen Beschwerden eines Hyperparathyreoidismus, wie Nephrolithiasis, Knochenresorption und peptische Ulcera wurden nicht beobachtet. Vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests sollten Thiazide abgesetzt werden.

Es konnte nachgewiesen werden, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium fördern; dies kann eine Hypomagnesiämie zur Folge haben.

Doping-Tests

Die Anwendung des Arzneimittels kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCT einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCT überdacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann.

Symptome beinhalten ein akutes Einsetzen einer verminderten Sehgenauigkeit oder Augenschmerzen und diese treten innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein nicht-behandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht im möglichst baldigen Absetzen des Arzneimittels. Wenn der Augendruck nicht kontrollierbar bleibt, ist eine sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung in Betracht zu ziehen. Risikofaktoren für das Entstehen eines sekundären Winkelverschlussglaukoms können eine bestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.

Sonstige

Bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Über die Möglichkeit der Exazerbation oder Aktivierung einer systemischen Lupus erythematodes-Erkrankung bei Anwendung von Thiaziden wurde berichtet.

Thiazide können die Wirkung von anderen Antihypertensiva potenzieren. Zusätzlich kann die blutdrucksenkende Wirkung von Thiaziddiuretika bei Patienten nach einer Sympathektomie erhöht sein.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Fosinopril/HCT abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid

Hypokaliämie-Risiko

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid-Diuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Der Kaliumspiegel im Serum sollte daher regelmäßig kontrolliert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Geriatrische Verwendung

20 % der Patienten, die im Rahmen einer klinischen Studie Fosinopril/HCT eingenommen haben, waren zwischen 65 und 75 Jahre alt. Ein Unterschied in Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen dieser Patientengruppe und jüngeren Patienten konnte nicht nachgewiesen werden. Eine erhöhte Sensibilität älterer Personen kann trotzdem nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft

Eine Therapie mit ACE-Hemmern soll während einer Schwangerschaft nicht begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer als unumgänglich erachtet wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, soll die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer alternativen Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

ACE-Hemmer können Schaden oder sogar den Tod des sich entwickelnden Fötus verursachen, wenn sie während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Sonstige Bestandteile:

Lactose: Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1,6 mg Natrium (weniger als 1 mmol Natrium (23 mg)) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fosinopril-Natrium

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Diuretika

Wenn zusätzlich zu Fosinopril-Natrium ein Diuretikum verabreicht wird, wird in der Regel eine additive antihypertensive Wirkung erzielt.

Bei Patienten, die bereits ein Diuretikum erhalten, insbesondere solchen, bei denen die diuretische Behandlung erst vor kurzem begonnen wurde, kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen, wenn Fosinopril-Natrium zusätzlich angewendet wird. Die Möglichkeit einer symptomatischen Hypotonie nach Gabe von Fosinopril-Natrium kann durch Absetzen des Diuretikums vor Einleitung der Behandlung mit Fosinopril-Natrium minimiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Wird Fosinopril-Natrium mit einem Diuretikum, das Kaliumverlust induziert, angewendet, kann eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie vermindert werden.

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Fosinopril/HCT behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Fosinopril/HCT zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Fosinopril/HCT mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Anstiege der Serum-Lithiumspiegel und der Lithium-Toxizität berichtet.

Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sie sich als erforderlich herausstellen sollte, muss der Lithium-Spiegel im Serum sorgfältig überwacht werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs) einschließlich Acetylsalicylsäure ≥ 3g/Tag Eine Dauerbehandlung mit NSARs kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers reduzieren. NSARs und ACE-Hemmer haben eine additive anhebende Wirkung auf den Kaliumspiegel im Serum und können die Nierenfunktion verschlechtern. Diese Effekte sind in der Regel reversibel. In seltenen Fällen kann es zu einem akuten Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z.B. älteren oder dehydrierten Patienten.

Andere Antihypertonika

Die Kombination mit anderen Antihypertonika wie z.B. Betarezeptorenblockern, Methyldopa, Kalziumantagonisten oder Diuretika kann die antihypertensive Wirksamkeit verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung mit Glyzeroltrinitrat und anderen Nitraten oder sonstigen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Tricyclische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, tricyclischer Antidepressiva oder Antipsychotika zusammen mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien sprechen dafür, dass die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung verstärken und zu einem Hypoglykämie-Risiko führen kann. Dieses Phänomen schien mit größerer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer solchen Kombinationsbehandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufzutreten.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate

Fosinopril-Natrium kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika, Betarezeptorenblockern und/oder Nitraten angewendet werden.

Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Kortikosteroide oder Procainamid, Allopurinol Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Immunsuppressiva und/oder Arzneimitteln, die Leukopenie verursachen können, sollte vermieden werden.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium.

Antazida

Antazida (z.B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simeticon) können die Resorption von Fosinopril-Natrium beeinträchtigen. Bei der Einnahme der beiden Arzneimittel sollte daher ein Mindestabstand von zwei Stunden eingehalten werden.

Auswirkungen auf die Ergebnisse von Laboruntersuchungen

Fosinopril-Natrium kann dazu führen, dass Assays, die mit dem Verfahren der Aktivkohleabsorption arbeiten (Kit RIA Digi-Tab® für Digoxin), falsche (zu niedrige) Messwerte für die Digoxin-Konzentration im Serum ergeben. Andere Methoden (antibody-coated tube method) sollen anstelle verwendet werden. Bei Nebenschilddrüsenfunktionstests wird empfohlen, die Behandlung mit Fosinopril-Natrium einige Tage vor der Durchführung auszusetzen.

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Hydrochlorothiazid

Alkohol, Barbiturate und analgetisch wirkende Narkotika

Es kann zu einer Verstärkung der Thiazid-Diuretika-induzierten orthostatischen Hypotonie kommen.

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticosteroide, Kortikotropin (ACTH) oder stimulierende Laxanzien

Hydrochlorothiazid kann Störungen des Elektrolythaushalts, insbesondere in Form einer Hypokaliämie, verstärken.

Blutzuckersenkende Arzneimittel (orale Antidiabetika und Insulin)

Thiazide können den Blutzuckerspiegel erhöhen; deshalb kann eine Dosisanpassung der Antidiabetika notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Kalziumsalze und Vitamin D

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Thiazid-Diuretika kann es infolge der verminderten Kalziumausscheidung zu einem Anstieg des Kalziumspiegels im Serum kommen. Wenn Kalzium verschrieben werden muss, sind die Serum-Kalziumspiegel zu überwachen und die Kalziumdosierung dementsprechend anzupassen.

Digitalisglykoside

Die Thiazid-induzierte Hypokaliämie ist mit einem erhöhten Risiko für Digitalis-Intoxikationen assoziiert.

Colestyramin und Colestipol

Durch diese beiden Arzneimittel kann die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögert oder vermindert werden. Sulfonamid-Diuretika sollten daher mindestens 1 Stunde vor oder 4–6 Stunden nach der Einnahme von Colestyramin oder Colestipol verabreicht werden.

Vasopressorisch wirkende Amine (z.B. Adrenalin)

Möglicherweise wird die Reaktion auf Vasopressoren gedämpft, aber nicht so stark, dass die Anwendung a priori ausgeschlossen wäre.

Andere Diuretika und blutdrucksenkende Medikamente

Die Thiazid-Komponente von Fosinopril kann die Wirkung von anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln, speziell von Arzneistoffen, die die Ganglien oder peripheren Adrenozeptoren blockieren, verstärken. HCT kann mit Diazoxid interagieren. Blutzucker, Harnsäurespiegel und Blutdruck sollten überwacht werden.

Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Da die renale Ausscheidung dieser zytotoxischen Arzneimittel durch Hydrochlorothiazid verlangsamt wird, nimmt ihre toxische Wirkung auf das Knochenmark (insbesondere in Form einer Granulozytopenie) zu.

Harnsäuresenkende Arzneimittel (z.B. Allopurinol, Brenzbromaron)

Möglicherweise muss die Dosis von Arzneimitteln gegen Gicht angepasst werden, da HCT den Harnsäurespiegel im Blut anheben kann. Es kann notwendig sein, die Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon zu erhöhen.

Arzneimittel, die mit Torsades de pointes assoziiert sind

Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Hydrochlorothiazid gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die mit Torsades de pointes assoziiert sind, wie z.B. manche Antiarrhythmika, manche Antipsychotika und andere Arzneimittel, von denen eine solche Wirkung bekannt ist.

Nichtpolarisierende Relaxanzien der Skelettmuskulatur

Thiazide können die Wirkung von Tubocurarin verstärken.

Klinische Chemie

Hydrochlorothiazid kann den diagnostischen Wert des Bentiromid-Tests beeinträchtigen. Die Thiazide können den Serumspiegel von PBI (proteingebundenes Jod) ohne Zeichen einer Schilddrüsenstörung senken.

Operation/Anästhesie

Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien, Präanästhetika und Anästhetika (z.B. Tubocurarinchlorid, Gallamintriethiodid) kann durch HCT verstärkt werden. Deshalb kann eine Dosisanpassung notwendig sein. Schwankungen des Flüssigkeit- und Elektrolytgleichgewichts sollten überwacht und möglichst vor der Operation korrigiert werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Fosinopril/HCT mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln (z.B. Norepinephrin) einnehmen, und die sich einer Operation unterziehen. Präanästhetika- und Anästhetikadosen sollten reduziert und eine Therapie mit HCT, wenn möglich, eine Woche vor der Operation beendet werden.

Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid

Kaliumsparende Diuretika und Kalium-Supplemente

ACE-Hemmer verringern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid und andere), Kalium-Supplemente und kaliumhaltige Salzersatzstoffe können den Kaliumspiegel im Serum signifikant anheben, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Wenn eine gleichzeitige Anwendung wegen nachgewiesener Hypokaliämie indiziert ist, ist bei der Anwendung dieser Mittel Vorsicht geboten und der Kaliumspiegel im Serum muss engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

Es wurde über einen reversiblen Anstieg der Lithium-Konzentration im Serum und über toxische Wirkungen bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Lithium und ACE-Hemmer erhielten. Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann zu einem weiteren Anstieg des bereits erhöhten Risikos für toxische Wirkungen bei Kombination von Lithium und ACE-Hemmern führen. Die Kombination von Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird daher nicht empfohlen. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, muss der Lithium-Spiegel im Serum sorgfältig überwacht werden.

Inhibitoren der endogenen Prostaglandinsynthese

Diese Substanzen können bei einigen Patienten die Wirkung von Diuretika mindern. Des Weiteren kann Indometacin die blutdrucksenkende Wirkung von anderen ACE-Hemmern reduzieren, besonders bei Vorliegen einer Hypertonie mit niedrigem Renin-Spiegel („Low Renin Hypertension“). Andere nichtsteroidale Antirheumatika (z.B. Acetylsalicylsäure) könnten die gleiche Wirkung zeigen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ACE-Hemmer

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimenon nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach Exposition mit ACE-Hemmern im ersten Schwangerschaftstrimenon ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer als essentiell betrachtet wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung mit einem etablierten Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehandlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE-Hemmer während des 2. und 3. Trimenons beim Menschen fetotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie und Hyperkaliämie) auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3). Sollte es ab dem zweiten Schwangerschaftstrimenon zu einer Exposition mit einem ACE-Hemmer gekommen sein, werden Ultraschalluntersuchungen des Schädels und der Nierenfunktion empfohlen. Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimenons. Die Aussagekraft von Tierstudien ist nicht ausreichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Ausgehend vom pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann dessen Anwendung während des zweiten und dritten Trimenons den Blutfluss zwischen Fetus und Plazenta beeinträchtigen und am Fetus oder Neugeborenen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushaltes und Thrombozytopenie verursachen. Hydrochlorothiazid soll nicht bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie angewendet werden, da ein Risiko für verringertes Plasmavolumen und plazentare Minderperfusion ohne einen Nutzen für den Verlauf der Erkrankung besteht. Hydrochlorothiazid soll bei schwangeren Frauen mit essentieller Hypertonie nicht angewendet werden, außer in den seltenen Situationen, in denen keine andere Behandlung in Frage kommt.

Stillzeit

Fosinopril

Da es nur sehr wenig Informationen bezüglich der Verwendung von Fosinopril/HCT Stada während der Stillzeit gibt, wird die Anwendung von Fosinopril/HCT Stada nicht empfohlen und alternative Behandlungen mit bekanntem Sicherheitsprofil während der Stillzeit sind vorzuziehen, vor allem wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazide, die in hohen Dosen eine intensive Diurese verursachen, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Fosinopril/HCT Stada während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Fosinopril/HCT Stada während der Stillzeit angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Lenken von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen muss beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol und hängt von der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.

4.8 Nebenwirkungen

Unter einer Behandlung mit Fosinopril-Natrium, anderen ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid oder Fosinopril-Natrium gemeinsam mit Hydrochlorothiazid wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1,000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10,000 bis < 1/1,000

Sehr selten: < 1/10,000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und

Plattenepithelkarzinom)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektion der oberen Atemwege

Selten: Speicheldrüsenentzündung

Nicht bekannt: Pharyngitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: vorübergehende Abnahme des Hämoglobins, verminderter Hämatokrit Selten: vorübergehende Anämie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie,

Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie, Glukosurie, Hyperurikämie, Störungen des

Elektrolytgleichgewichts (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie), Anstieg von Cholesterin- und Triglyceridspiegel

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Gicht, Hyperkaliämie, Anorexie Nicht bekannt: metabolische Alkalose, hypochlorämische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit

Selten: Ruhelosigkeit, Schlafstörungen

Nicht bekannt: Libidostörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Benommenheit

Gelegentlich: Gehirninfarkt, Parästhesien, Somnolenz, Schlaganfall, Synkope,

Geschmacksstörungen, Tremor, Schlafstörungen, Appetitlosigkeit Selten: Dysphasie, Gedächtnisstörungen, Desorientierung Nicht bekannt: Hypästhesie, zerebrovaskulärer Insult

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen, Xanthopsie, vorübergehendes Verschwommensehen Nicht bekannt: Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akutes Winkelverschlussglaukom

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Tinnitus, Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Palpitationen

Gelegentlich: Angina pectoris, Myokardinfarkt oder cerebrovaskulärer Insult,

Palpitationen, Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen,

Überleitungsstörungen

Selten: Herzarrhythmien

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Hypertonie, Schock, transitorische Ischämie

Selten: Flush, Blutungen, periphere Gefäßerkrankung, nekrotisierende Angiitis

(Vaskulitis, kutane Vaskulitis)

Nicht bekannt: Claudicatio intermittens, nekrotisierende Vaskulitis, Flushing

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten

Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis, Sinusitis, Tracheobronchitis, Atemnot (einschließlich

Pneumonie und Lungenödem)

Selten: Bronchospasmen, Epistaxis, Laryngitis/Heiserkeit, Pneumonie,

Lungenstauung

Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4) Nicht bekannt: Verstopfung der Nasennebenhöhlen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Magenreizung, Onstipation, Pankreatitis Gelegentlich: Mundtrockenheit, Flatulenz

Selten: Orale Läsionen, geschwollene Zunge, Blähungen, Dysphagie Sehr selten: intestinales Angioödem, (Sub-)Ileus

Nicht bekannt: Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Gastritis, Dysgeusie, Ösophagitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus) Selten: Hepatitis

Sehr selten: Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Rash, Angioödem, Dermatitis

Gelegentlich: Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria, Photosensitivitätsreaktionen Selten: Ekchymose, Lupus-erythematodes-artige Hautreaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, anaphylaktische Reaktionen, Epidermolysis acuta toxica

Nicht bekannt: Purpura, Stevens-Johnson-Syndrom

Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der ein oder mehrere der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Rash, Photosensitivität oder sonstige Hautveränderungen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Skelettmuskulaturschmerzen

Gelegentlich: Myalgie

Selten: Muskelkrämpfe, Arthritis

Nicht bekannt: Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenversagen, Proteinurie, interstitielle Nephritis Selten: Prostataerkrankungen, Nierenfunktionsstörungen Sehr selten: akutes Nierenversagen

Nicht bekannt: Pollakisurie, Dysurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Brustschmerzen (nicht kardial bedingt), Schwäche, Ermüdung Gelegentlich: Fieber, periphere Ödeme, plötzlicher Herztod, Thoraxschmerzen Nicht bekannt: Schwäche in einer Extremität

Untersuchungen

Häufig: abnormaler Leberfunktionstest, Anstieg der alkalischen Phosphatase,

Anstieg des Bilirubinspiegels, Anstieg des LDH-Spiegels, Anstieg der Transaminasen, reversibler Anstieg von Substanzen, die gewöhnlich mit dem Urin ausgeschieden werden (Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure). Gelegentlich: Gewichtszunahme, Anstieg des Harnstoffspiegels im Blut, Anstieg des

Kreatininspiegels im Serum, Hyperkaliämie.

Selten: leichter Anstieg des Hämoglobinspiegels, Hyponatriämie. Nicht bekannt: abnormale Elektrolytwerte im Blut, abnormale Harnsäurewerte im Blut, abnormale Blutzuckerwerte, abnormale Magnesiumwerte im Blut, abnormale Cholesterinwerte im Blut, abnormale Triglyceridwerte im Blut, abnormale Kalziumwerte im Blut.

In den klinischen Studien zu Fosinopril-Natrium bestanden keine Unterschiede zwischen älteren (über 65 Jahre) und jüngeren Patienten hinsichtlich der Häufigkeit von Nebenwirkungen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1 ).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung können folgende Symptome auftreten: Schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, persistierende Diurese, Bewusstseinstrübungen (bis zum Koma), Krampfanfälle, Lähmungen, Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus.

Behandlung

Die empfohlene Behandlung bei Überdosierung besteht in intravenöser Infusion physiologischer Kochsalzlösung.

Nach Einnahme einer Überdosis müssen die Patienten unter sorgfältiger ärztlicher Aufsicht bleiben, am besten in einer Intensivstation. Serumelektrolyte und Kreatininspiegel müssen engmaschig kontrolliert werden. Zu den empfohlenen Maßnahmen zählen Einleitung des Erbrechens und/oder Magenspülung und Maßnahmen gegen die Dehydrierung, den Elektrolytmangel und die Hypotonie durch bewährte Verfahren. Maßnahmen zur Verhinderung der Resorption wie z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien oder Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme sowie zur Beschleunigung der Elimination sind sinnvoll, wenn die Einnahme nur kurze Zeit zurückliegt. Bei Hypotonie muss der Patient in Schocklage gebracht werden und rasch eine Salz- und Volumensubstitution erhalten. Die Gabe von Angiotensin II ist in Erwägung zu ziehen. Bei Bradykardie oder starken vagalen Reaktionen sollte Atropin gegeben werden. Die Anwendung eines Schrittmachers kann in Erwägung gezogen werden.

Fosinopril lässt sich durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nur unzureichend aus dem Körper entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika

ATC-Code: C09BA09

Fosinopril/HCT Stada ist ein Kombinationspräparat aus einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (Fosinopril-Natrium) und einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid).

Fosinopril-Natrium

Wirkmechanismus

Fosinopril-Natrium ist ein Ester-Prodrug des lang wirkenden ACE-Hemmers Fosinoprilat. Nach oraler Verabreichung wird Fosinopril rasch und vollständig zu der aktiven Substanz Fosinoprilat abgebaut. Fosinopril-Natrium enthält eine Phosphin-Gruppe, die in der Lage ist, spezifisch an die aktive Stelle der Peptidyl-Dipeptidase Angiotensin-Converting-Enzym zu binden, wodurch die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in das Oktapeptid Angiotensin II verhindert wird. Die daraus resultierende Senkung des Angiotensin-II-Spiegels zieht eine Verminderung der Vasokonstriktion und eine Reduktion der Aldosteron-Sekretion nach sich, hierdurch kann eine leichte Zunahme des Kaliumspiegels im Serum und ein Verlust von Natrium und Flüssigkeit induziert werden. Gewöhnlich bleiben der renale Blutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate unverändert.

Die ACE-Hemmung verhindert auch den Abbau des starken Vasodepressors Bradykinin, was zu der antihypertensiven Wirkung beiträgt. Fosinopril-Natrium weist eine therapeutische Wirkung bei hypertensiven Patienten mit niedrigem Reninspiegel auf.

Pharmakodynamik

Die Anwendung von Fosinopril-Natrium bei Hypertonikern bewirkt eine Senkung des Blutdrucks im Liegen ebenso wie im Stehen ohne signifikanten Anstieg der Herzfrequenz.

Bei Hypertonikern reduziert Fosinopril-Natrium den Blutdruck innerhalb einer Stunde nach der Einnahme, die maximale Wirkung wird innerhalb von 3–6 Stunden beobachtet. Bei der üblichen Tagesdosis hält die antihypertensive Wirkung 24 Stunden an. Bei manchen Patienten, die niedrigere Dosen erhalten, kann die Wirkung am Ende des Dosierungsintervalls nachlassen. Orthostatische Wirkungen und Tachykardie sind selten, können aber bei Patienten mit Salzmangel oder Hypovolämie auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Bei manchen Patienten dauert es 3–4 Wochen, bis der Blutdruck auf optimale Werte gesenkt ist. Fosinopril-Natrium und Thiazid-Diuretika haben additive Wirkungen.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ("ONTARGET" [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und "VA NEPHRON-D" [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die "ONTARGET"-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die "VA NEPHRON-D"-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der "ALTITUDE"-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin. Thiazide wirken direkt auf die Nieren, indem sie die Ausscheidung von Natriumchlorid mitsamt dem daran angelagerten Wasser steigern.

Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der erste Abschnitt des distalen Tubulus. Hier hemmen sie den elektrisch neutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Die Ausscheidung von Kalium und Magnesium wird verstärkt, die von Kalzium reduziert. Hydrochlorothiazid verursacht eine leichte Ausscheidung von Bikarbonat, außerdem wird mehr Chlorid als Natrium ausgeschieden. Unter einer Therapie mit Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln.

Wie andere organische Säuren wird Hydrochlorothiazid aktiv in die proximalen Tubuli sezerniert. Der diuretische Effekt bleibt auch bei metabolischer Azidose oder Alkalose erhalten.

Folgende potenzielle Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden diskutiert: eine Veränderung des Natrium-Haushalts, eine Verminderung des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Veränderung des Widerstandes in den Nierengefäßen und eine verminderte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin und Angiotensin II.

Die durch Hydrochlorothiazid induzierte Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ihr Maximum nach 3–6 Stunden und dauert 6–12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung setzt nach 3–4 Tagen ein und kann nach Beendigung der Behandlung bis zu 1 Woche anhalten.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCT-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCT: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid

Zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität während der Anwendung von Fosinopril/HCT Stada (als fixe Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid) liegen bislang keine Studien vor. In epidemiologischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass unter einer Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zurückgeht.

Fosinopril/HCT Stada wirkt sowohl antihypertensiv als auch diuretisch. Fosinopril und Hydrochlorothiazid können zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination eingesetzt werden.

In klinischen Studien verhielten sich die antihypertensiven Wirkungen von Fosinopril und Hydrochlorothiazid synergistisch.

Die maximale Blutdrucksenkung wurde 2 bis 6 Stunden nach Verabreichung der Kombination beobachtet. Die Dauer der antihypertensiven Wirkung betrug mehr als 24 Stunden.

Fosinopril kann den HCT-bedingten Kaliumverlust reduzieren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Fosinopril-Natrium

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Fosinopril im Durchschnitt zu 30-40% resorbiert. Das Ausmaß der Resorption wird durch Nahrung im Gastrointestinaltrakt nicht beeinträchtigt, jedoch kann die Geschwindigkeit dadurch verringert werden. In der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts und in der Leber wird Fosinopril rasch und vollständig zu aktivem Fosinoprilat hydrolysiert.

Die Zeit bis zum Erreichen von Cmax ist unabhängig von der Dosis. Sie beträgt im Durchschnitt ca. 3 Stunden und ist konsistent mit der Zeit bis zur maximalen Inhibition der vasopressorischen Angiotensin-I-Reaktion, die 3-6 Stunden nach der Verabreichung auftritt. Nach wiederholter oder einmaliger Verabreichung sind die pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUC) direkt proportional der eingenommenen Fosinopril-Dosis.

Verteilung

Fosinoprilat wird zum großen Teil an Proteine gebunden (> 95%). Sein Verteilungsvolumen ist relativ klein, und es bindet in nicht nennenswertem Maße an zelluläre Blutkomponenten.

Biotransformation

Eine Stunde nach oraler Verabreichung von Fosinopril-Natrium liegt weniger als 1% der im Plasma nachweisbaren Fosinoprilmenge in unveränderter Form vor; 75% sind in aktives Fosinoprilat, 15–20% in Fosinoprilat-Glukuronid (inaktiv) und der Rest (~5%) in den 4-Hydroxy-Metaboliten von Fosinoprilat (aktiv) umgewandelt.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung erfolgt die Elimination von Fosinopril sowohl auf hepatischem als auch auf renalem Wege. Bei Hypertonikern mit normaler Nieren- und Leberfunktion, die wiederholt Fosinopril erhielten, betrug der effektive t1/2-Wert für die Akkumulation von Fosinoprilat im Durchschnitt 11,5 Stunden. Fosinopril wird sowohl auf hepatischem als auch auf renalem Wege ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) liegt die Ganzkörper-Clearance von Fosinoprilat ungefähr bei der Hälfte des Wertes, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu beobachten ist. Dagegen sind keine signifikanten Veränderungen bei der Resorption, der Bioverfügbarkeit und der Plasmaproteinbindung zu beobachten. Die Clearance von Fosinoprilat ist nicht abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz; die Verminderung der renalen Elimination wird durch eine Zunahme der hepatobiliären Elimination ausgeglichen. Eine leichte Zunahme der AUC-Werte (auf weniger als das Doppelte der normalen Werte) wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades, einschließlich terminalem Nierenversagen (Kreatinin-Clearance <10 ml/min), beobachtet.

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Alkohol-bedingt oder aufgrund einer biliären Zirrhose) erfolgt die Hydrolyse von Fosinopril-Natrium zwar langsamer, ihr Ausmaß ist jedoch nicht signifikant vermindert; die Gesamt-Clearance von Fosinoprilat beträgt fast die Hälfte der Clearance bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Hydrochlorothiazid

Bioverfügbarkeit

Nach oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu ca. 80% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15%.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 65%, das relative Verteilungsvolumen 0,5–1,1 l/kg.

Biotransformation und Exkretion

Hydrochlorothiazid wird bei gesunden Personen zu mehr als 95% in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden.

Eliminationshalbwertzeit

Die Eliminationshalbwertzeit beträgt bei normaler Nierenfunktion 2,5 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration wird gewöhnlich nach 2-5 Stunden erreicht. Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich diese Zeitspanne, bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz beträgt sie ca. 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung setzt innerhalb von 1-2 Stunden ein und dauert je nach Dosis 10-12 Stunden an, die antihypertensive Wirkung dauert bis zu 24 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tierversuche ergaben, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer unerwünschte Wirkungen auf die späte Phase der Fetalentwicklung haben, die zu fetaler Morbidität und kongenitalen Fehlbildungen insbesondere des Schädels führen. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerung und nicht schließender Ductus arteriosus wurden ebenfalls berichtet. Diese Entwicklungsstörungen sind vermutlich zum Teil auf die direkten Wirkungen der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin-System und zum Teil auf die Ischämie zurückzuführen, die als Folge der mütterlichen Hypotonie, der reduzierten fetoplazentaren Zirkulation und der infolgedessen verminderten Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Feten auftritt (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid Gelb (E 172)

Eisenoxid Rot (E 172)

Vorverkleisterte Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Glyceroldibehenat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al-Blister.

Packungsgrößen: 10, 20, 30, 50 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.:1-26993

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.04.2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31.03.2010

10. STAND DER INFORMATION

11.2021

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.