Fosinopril Actavis 20 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fosinopril Actavis 10 mg Tabletten

Fosinopril Actavis 20 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 10 mg Fosinopril-Natrium.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 118 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 108 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Fosinopril Actavis 10 mg Tabletten:

Runde, weiße bis cremefarbene Tabletten mit der Aufschrift “FL10”. Durchmesser 8 mm.

Fosinopril Actavis 20 mg Tabletten:

Runde, weiße bis cremefarbene Tabletten mit der Aufschrift “FL20”. Durchmesser 8 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Hypertonie Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Die Dosis sollte je nach Patientenprofil und Wirkung auf den Blutdruck individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertonie

Fosinopril-Natrium kann sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Antihypertensiva anderer Klassen angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Hypertensive Patienten ohne Diuretika-Behandlung

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis ist 10 mg täglich. Bei Patienten mit einem stark aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, mit einem Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, mit kardialer Dekompensation oder schwerer Hypertonie) kann nach Einnahme der Initialdosis ein starker Blutdruckabfall auftreten. Die Einleitung der Behandlung sollte daher unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Erhaltungsdosis

Die übliche Dosis ist 10 mg bis maximal 40 mg täglich und wird als Einzeldosis eingenommen. Wenn die gewünschte therapeutische Wirkung nicht innerhalb von 3–4 Wochen mit einer bestimmten Dosierung erzielt wird, kann die Dosis weiter erhöht werden.

Hypertensive Patienten unter gleichzeitiger Diuretika-Behandlung

Bei Einleitung der Behandlung mit Fosinopril-Natrium kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Diese Wirkung tritt eher bei Patienten auf, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Da bei diesen Patienten ein Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel vorliegen kann, ist Vorsicht geboten. Wenn möglich, sollte das Diuretikum 2 – 3 Tage vor Einleitung der Therapie mit Fosinopril-Natrium abgesetzt werden. Falls das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Behandlung mit 10 mg Fosinopril-Natrium begonnen werden. Bei diesen Patienten ist es ratsam, die renale Funktion und den Serumkaliumspiegel zu überwachen. Die weitere Dosierung sollte sich nach der Wirkung auf den Blutdruck richten. Wenn die Diuretika-Behandlung ausgesetzt wurde, kann sie erforderlichenfalls wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn eine Behandlung mit FosinoprilNatrium bei Patienten, die ein Diuretikum einnehmen, eingeleitet werden soll, wird empfohlen, die Behandlung zu Beginn über mehrere Stunden ärztlich zu überwachen, bis ein stabiler Blutdruck erreicht ist.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz sollte Fosinopril-Natrium als Begleittherapie zu einem Diuretikum und gegebenenfalls auch Digitalis angewendet werden. Die empfohlene Initialdosis ist 10 mg einmal täglich. Die Einleitung der Behandlung sollte unter engmaschiger ärztlicher Überwachung erfolgen. Wenn die Anfangsdosis von 10 mg vom Patienten gut vertragen wird, kann die Dosis je nach klinischem Ansprechen auf bis zu 40 mg einmal täglich gesteigert werden. Auch nach Auftreten und erfolgreicher Behandlung einer symptomatischen Hypotonie ist eine Dosisanpassung mit der gebotenen Vorsicht möglich.

Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer symptomatischen Hypotonie haben, z.B. bei Patienten mit einem Salzverlust mit oder ohne Hyponatriämie, bei Patienten mit einer Hypovolämie oder bei Patienten unter strenger diuretischer Therapie, sollten diese Zustände nach Möglichkeit ausgeglichen werden, bevor mit der Behandlung mit Fosinopril-Natrium begonnen wird. Die Gabe einer Initialdosis von 5 mg ist zu erwägen, um die hypotensive Wirkung bei Hochrisikopatienten zu ermitteln. Nachfolgend sollte die Dosis bis zum Erreichen der optimalen Wirkung angepasst werden.

Nierenfunktion und Serumkalium sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es wird eine Initialdosis von 10 mg täglich empfohlen, jedoch ist insbesondere bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von unter 10 ml/min Vorsicht geboten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wird eine Initialdosis von 10 mg täglich empfohlen, jedoch ist besondere Vorsicht geboten. Obwohl die Hydrolyserate von Fosinopril-Natrium bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion herabgesetzt sein kann, ist das Ausmaß der Hydrolyse kaum merkbar reduziert. Es wurde nachgewiesen, dass bei dieser Patientengruppe zwar die hepatische Clearance von Fosinoprilat verringert ist, dass jedoch eine kompensatorisch gesteigerte Ausscheidung über die Niere stattfindet.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei dieser Altersgruppe wird nicht empfohlen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Prüfungen zur Anwendung von Fosinopril bei hypertensiven Kindern ab 6 Jahren vor (siehe Abschnitte 5.1, 5.2 und 4.8). Eine Bestimmung der optimalen Dosierung ist bei Kindern keines Alters bisher erfolgt. Eine geeignete Dosisstärke ist für Kinder unter 50 kg Körpergewicht nicht verfügbar.

Ältere Patienten

Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit klinisch normaler Nieren- und Leberfunktion nicht erforderlich, da keine signifikanten Unterschiede bezüglich der pharmakokinetischen Eigenschaften oder der antihypertensiven Wirkung von Fosinoprilat im Vergleich zu jüngeren Probanden gefunden wurden.

Art der Anwendung:

Fosinopril-Natrium wird einmal täglich oral eingenommen. Wie grundsätzlich bei allen Arzneimitteln, die einmal täglich angewendet werden, empfiehlt es sich, die Tablette immer zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption von Fosinopril-Natrium.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; Angioneurotisches Ödem während einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer; Hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem; Schwangerschaft im zweiten oder dritten Trimenon (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril Actavis mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Val­sartan-Therapie. Die Behandlung mit Fosinopril Actavis darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hypotonie

Selten trat unter Fosinopril-Natrium Hypotonie bei unkomplizierten Hypertonikern auf. Unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium kann sich eine symptomatische Hypotonie eher bei Patienten mit vorbestehendem Salz- bzw. Volumenmangel (z. B. durch diuretische Therapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen) oder mit schwerer reninabhängiger Hypertonie entwickeln (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Ein Salz- und/oder Volumenmangel sollte daher vor Therapiebeginn mit Fosinopril korrigiert werden. Eine passagere hypotensive Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Verabreichung, die in der Regel ohne Probleme nach dem Salz- bzw. Volumenersatz fortgesetzt werden kann.

Bei herzinsuffizienten Patienten mit oder ohne einhergehende Niereninsuffizienz kann die Therapie mit ACE-Hemmern eine übermäßige Hypotonie verursachen, die mit Oligurie oder Azotämie und, in seltenen Fällen, mit akutem Nierenversagen und Tod einhergehen kann. Die größte Wahrscheinlichkeit hierfür besteht bei Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz, da diese Patienten Schleifendiuretika in höherer Dosierung einnehmen und häufiger eine Hyponatriämie oder Nierenfunktion­seinschränkung aufweisen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollten der Beginn der Therapie und die Dosisanpassung engmaschig überwacht werden; die genaue Überwachung sollte in den ersten 2 Wochen der Behandlung und bei jeder Dosiserhöhung von Fosinopril oder des Diuretikums erfolgen. Entsprechendes gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zum Myokardinfarkt bzw. zerebrovaskulärem Insult führen könnte. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht und, falls erforderlich, mit einer intravenösen Kochsalzinfusion 9 mg/ml (0,9 %) versorgt werden.

Eine Verringerung der diuretischen Dosis sollte bei Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck, die zuvor massiv mit Diuretika behandelt wurden oder die unter Hyponatriämie leiden, in Betracht gezogen werden.

In einigen Fällen kommt es bei herzinsuffizienten Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck unter Fosinopril-Natrium-Therapie zu einer weiteren Abnahme des systemischen Blutdrucks. Diese Wirkung ist zu erwarten und gewöhnlich kein Grund für einen Therapieabbruch. Wird die Hypotonie symptomatisch, kann eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung mit Fosinopril-Natrium angezeigt sein.

Das Auftreten einer Hypotonie allein ist kein Grund, die Behandlung mit Fosinopril abzubrechen. Die Stärke des Abfalls ist zu Beginn der Behandlung am größten; dieser Effekt stabilisiert sich innerhalb der ersten oder zweiten Woche und es tritt in der Regel eine Rückkehr auf Werte vor der Behandlung ohne eine Abnahme der therapeutischen Wirksamkeit ein.

Aorten- und Mitralklappen­stenose, hypertrophe Kardiomyopathie

Wie alle ACE-Hemmer sollte Fosinopril-Natrium bei Patienten mit einer Mitralklappen­stenose oder Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. Aortenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie) mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Initialdosis von FosinoprilNatrium nicht erforderlich. Regelmäßige Kontrollen von Kalium und Kreatinin gehören zum medizinischen Standard bei diesen Patienten.

Bei Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, kann die Behandlung mit ACE-Hemmern zu Oligurie und/oder progressiver Azotämie und, in seltenen Fällen, akutem Nierenversagen und/oder Tod führen.

Bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder einseitiger Nierenarterien­stenose bei Einzelniere unter Therapie mit einem ACE-Hemmer kam es zu einer Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut, die jedoch in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel war. Dieses Risiko besteht insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Wenn zusätzlich ein renovaskulärer Hochdruck vorliegt, ist das Risiko für eine ausgeprägte Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei den betroffenen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle mit niedrigen Dosen und vorsichtiger Dosistitration begonnen werden. Da eine diuretische Therapie die oben beschriebene Situation verschärfen kann, sollten Diuretika abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Therapie mit Fosinopril-Natrium häufig kontrolliert werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten ohne bekannte renovaskuläre Vorerkrankungen kam es zu einem in der Regel geringfügigen und vorübergehenden Anstieg des Blut-Harn-Stickstoffs und SerumKreatinins, insbesondere wenn Fosinopril-Natrium zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktion­sstörungen wahrscheinlicher auf. Eine Dosisreduktion und/oder Beendigung der diuretischen und/oder ACE-Hemmer-Therapie kann in diesem Fall erforderlich werden.

Proteinurie

In seltenen Fällen kann bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktion­sstörungen eine Proteinurie auftreten. Bei Patienten mit einer klinisch relevanten Proteinurie (> 1 g/Tag) sollte Fosinopril-Natrium nur nach einer sehr kritischen Risiko-Nutzen-Abwägung und unter regelmäßiger Überwachung der klinischen und laborchemischen Parameter verabreicht werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen/An­gioödem

Das Auftreten von Angioödemen bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril-Natrium, wurde beobachtet. Diese Reaktion kann jederzeit während der Therapie auftreten. Die Behandlung mit Fosinopril-Natrium muss in diesem Fall sofort abgebrochen werden, geeignete Behandlungsmaßnah­men sind zu ergreifen und der Patient ist so lange stationär zu überwachen, bis die vollständige Rückbildung der Symptome gesichert ist. Selbst Patienten, bei denen ausschließlich die Zunge angeschwollen ist und keine Atemnot besteht, müssen unter Umständen längere Zeit beobachtet werden, da die Behandlung mit Antihistaminika und Corticosteroiden nicht ausreichend ist.

Bei Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx entwickelt sich häufig eine Atemwegsobstruk­tion, möglicherweise mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei Patienten, die bereits operative Eingriffe an den Atemwegen hinter sich haben. In diesem Fall sollten unverzüglich die erforderlichen Notfallmaßnahmen bis hin zur Gabe von Adrenalin und/oder der Sicherung der Atemwege eingeleitet werden. Die betroffenen Patienten sollten unter strenger ärztlicher Beobachtung bleiben, bis die Symptome vollständig und nachhaltig abgeklungen sind.

Schwellungen, die nur das Gesicht, die Mundschleimhäute, die Lippen und Extremitäten betreffen, gingen üblicherweise nach Absetzen von Fosinopril zurück; einige Fälle erforderten jedoch eine medizinische Therapie.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe treten unter der Anwendung von ACE-Hemmern angioneurotische Ödeme häufiger auf als bei Patienten anderer Hautfarbe.

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem ohne Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie ist wahrscheinlich auch das Risiko erhöht, unter Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Fosinopril Actavis begonnen werden. Eine Behandlung mit Fosinopril Actavis darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B.

Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Intestinales Angioödem

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten eines intestinalen Angioödems unter ACE-Hemmerbehandlung berichtet. Diese Patienten wurden vorstellig mit Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); bei einigen war kein Gesichtsangioödem in der Vorgeschichte bekannt und die C-1 Esterasewerte waren normal. Die Angioödeme wurden mittels CT-Scans oder Ultraschall des Abdomens oder bei einer Operation diagnostiziert, und die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Wenn Patienten unter Therapie mit ACE-Hemmern mit Bauchschmerzen vorstellig werden, sollte ein Angioödem des Dünndarms in die Differentialdi­agnose eingeschlossen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten

Über anaphylaktoide Reaktionen wurde bei Patienten, die mit High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, berichtet. Bei diesen Patienten sollte erwogen werden, entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum aus einer anderen Substanzklasse einzusetzen.

Anaphylaktoide Reaktionen bei der Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese

In seltenen Fällen zeigten mit ACE-Hemmern behandelte Patienten während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen ließen sich durch das zeitweilige Aussetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apheresesitzung vermeiden.

Anaphylaktoide Reaktionen bei der Desensibilisierung

Bei Patienten unter Therapie mit ACE-Hemmern kam es zu protrahierten anaphylaktoiden Reaktionen im Rahmen einer Desensibilisi­erungsbehandlung (z. B. gegen Insektengift). Derartige Reaktionen konnten bei den betroffenen Patienten vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer-Therapie vorübergehend ausgesetzt wurde. Bei versehentlicher Einnahme des Arzneimittels trat die Reaktion jedoch erneut auf. Vorsicht ist daher bei Patienten geboten, die sich unter ACE-Hemmertherapie einer Desensibilisi­erungsbehandlung unterziehen.

Leberversagen

In seltenen Fällen trat im Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie ein Syndrom auf, das mit einem cholestatischen Ikterus oder Hepatitis begann und sich zu einer fulminanten Leberzellnekrose mit (gelegentlich) tödlichem Verlauf weiterentwickelte. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist nicht bekannt. Wenn unter Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein Ikterus oder eine starke Erhöhung der Leberenzyme auftritt, sollte daher der ACE-Hemmer abgesetzt und entsprechende diagnostische und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können erhöhte Plasmaspiegel von Fosinopril auftreten. Im Rahmen einer Studie war bei Patienten mit alkoholischer oder biliärer Zirrhose die scheinbare Gesamtkörpercle­arance von Fosinopril vermindert und die Plasma-AUC etwa verdoppelt.

Neutropenie/A­granulozytose

Neutropenie/A­granulozytose, Knochenmarksde­pression, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet. Agranulozytose und Knochenmarksde­pression treten häufig bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion auf, insbesondere wenn sie gleichzeitig unter einer Gefäßkollagenose wie der systemische Lupus erythematodes oder die Sklerodermie leiden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne sonstige Risikofaktoren sind Neutropenien selten. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Fosinopril-Natrium sollte nur mit extremer Vorsicht bei Patienten mit Kollagenosen, Patienten unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid und Patienten mit einer Kombination dieser Risikofaktoren angewendet werden, insbesondere wenn gleichzeitig noch eine Nierenfunktion­sstörung vorliegt. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, von denen manche nicht auf eine intensive antibiotische Therapie ansprachen. Wenn Fosinopril-Natrium bei dieser Patientengruppe angewendet wird, muss das weiße Blutbild regelmäßig kontrolliert werden und die Patienten sollten angewiesen werden, bei jeglichen Infektionsanzeichen Kontakt mit ihrem behandelnden Arzt aufzunehmen.

Ethnie

Wie auch bei anderen ACE-Hemmern ist die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eventuell weniger ausgeprägt als bei Patienten anderer Hautfarbe, da bei hypertensiven Patienten mit schwarzer Hautfarbe Patienten häufiger ein niedriger Renin-Spiegel vorliegt.

Husten

Husten wurde als Nebenwirkung der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril, berichtet. Es handelt sich dabei typischerweise um einen anhaltenden, trockenen Husten, der nach Beendigung der Therapie abklingt. Bei der Differenzialdi­agnose eines Hustens sollte daher auch an die Einnahme von ACE-Hemmern gedacht werden.

Operationen/Anästhe­sien

Bei größeren operativen Eingriffen oder bei Anästhesien mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen kann die durch die kompensatorische Renin-Freisetzung vermittelte Bildung von Angiotensin II durch Fosinopril-Natrium unterdrückt werden. Eine Hypotonie, die auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Serumkalium

Unter Behandlung mit ACE-Hemmern (einschl. Fosinopril-Natrium) wurden in einigen Fällen erhöhte Serumkaliumspiegel beobachtet. Ein erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko haben Patienten mit Niereninsuffizienz und Diabetes mellitus. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sul­famethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die gleichzeitige Anwendung eines dieser Wirkstoffe als erforderlich erachtet wird, sollte der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte die Blutzuckerein­stellung im ersten Monat einer Behandlung mit ACE-Hemmern engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Eine Kombinationsthe­rapie mit Fosinopril-Natrium und Lithium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde bisher nicht ermittelt (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2).

Ältere Patienten

In klinischen Studien wurde bei den Patienten, die Fosinopril-Natrium erhielten, hinsichtlich der Wirksamkeit oder Sicherheit keine Gesamtunterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, jedoch kann eine erhöhte Empfindlichkeit einiger älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft

Während einer Schwangerschaft sollte keine Behandlung mit ACE-Hemmern begonnen werden. Sofern die Fortsetzung einer ACE-Hemmer-Therapie nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehan­dlung begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.6).

Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

Bei Anwendung während der Schwangerschaft können ACE-Hemmer zu schweren Schäden und sogar zum Tod des ungeborenen Kindes führen.

Sonstige Bestandteile

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h es ist nahezu „natriumfrei“.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika

Bei zusätzlicher Verabreichung eines Diuretikums zur Therapie mit Fosinopril-Natrium ist meist ein additiver antihypertensiver Effekt zu erwarten.

Bei Patienten, die bereits Diuretika einnehmen, und insbesondere bei denen, die eine diuretische Therapie vor kurzem angefangen haben, sowie bei Patienten unter strenger salzarmer Diät oder Dialysepatienten kann gelegentlich ein übermäßiger Blutdruckabfall innerhalb der ersten Stunde nach Verabreichung der Anfangsdosis von Fosinopril-Natrium auftreten. Das Risiko einer symptomatischen Hypotonie unter Fosinopril-Natrium kann minimiert werden, wenn das Diuretikum vor der Verabreichung von Fosinopril-Natrium abgesetzt wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Fosinopril Actavis behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Fosinopril Actavis zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Fosinopril Actavis mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde ein reversibler Anstieg des Serumlithiumspi­egels mit verstärkter Lithium-Toxizität beobachtet. Thiazid-Diuretika erhöhen das

Risiko für toxische Lithium-Wirkungen und können die durch ACE-Hemmer erhöhte LithiumToxizität noch weiter verstärken Die gleichzeitige Gabe von Fosinopril-Natrium und Lithium sollte vorsichtig erfolgen und es wird empfohlen, den Serum-Lithiumspiegel regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale antiinflammato­rische Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich Acetylsalicylsäure

> 3g/Tag

Die Langzeitanwendung von NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung der ACE-Hemmer herabsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs und ACE-Hemmern entsteht ein additiver Effekt auf den Kaliumspiegel (Anstieg) und es kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen. Diese Wirkung ist in der Regel reversibel. In seltenen Fällen kann sich ein akutes Nierenversagen entwickeln. Davon sind insbesondere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. ältere oder dehydrierte Patienten) betroffen.

Es liegen Berichte über eine mögliche Reduzierung der antihypertensiven Wirkung anderer ACE-Hemmer durch Indomethacin besonders bei Patienten mit Niedrig-Renin-Hypertonie vor.

Sonstige Antihypertensiva

Die gleichzeitige Einnahme von Fosinopril-Natrium mit anderen antihypertensiv wirkenden Arzneimitteln wie Betablockern, Methyldopa, Calciumantagonisten und Diuretika kann deren blutdrucksenkende Wirkung verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nitroglyzerin, anderen Nitraten oder Vasodilatantien kann der Blutdruckabfall verstärkt werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Trizyklische Antidepressiva/An­tipsychotika/Anästhe­tika

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten zur Narkose verwendeten Arzneimitteln, trizyklischen Antidepressiva oder Antipsychotika kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung der ACE-Hemmer herabsetzen.

Antidiabetika

Daten aus epidemiologischen Studien lassen vermuten, dass die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika (Insulin oder oralen Antidiabetika) bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern verstärkt werden kann, so dass das Risiko für Hypoglykämien besteht. Dieser Effekt scheint gehäuft in den ersten Wochen der kombinierten Anwendung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufzutreten.

Acetylsalicyl­säure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate

Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril-Natrium und Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika, Betablockern und Nitraten ist möglich.

Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Corticosteroide oder Procainamid, Allopurinol Die kombinierte Gabe von Fosinopril-Natrium mit immunsuppressiven Substanzen und/oder Arzneimitteln, die eine Leukopenie verursachen können, ist zu vermeiden.

Alkohol

Alkohol erhöht die hypotensive Wirkung von Fosinopril-Natrium.

Antazida

Antazida (z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Simethicon) können die Resorption von Fosinopril-Natrium beeinträchtigen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung indiziert ist, sollte daher die Einnahme dieser Mittel im Abstand von 2 Stunden erfolgen.

Auswirkung auf Laborwerte

Fosinopril-Natrium kann die Messung des Digoxin-Spiegels mit Aktivkohle-Absorptions-Assays verfälschen und falsch niedrige Digoxinwerte verursachen. Andere Kits, die mit Antikörper beschichteten Röhrchen verwenden, können stattdessen eingesetzt werden.

Es wird daher empfohlen, die Fosinopril-Natrium-Therapie einige Tage vor der Durchführung von Parathormontests auszusetzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist kontraindiziert im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsri­sikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer während des ersten Schwangerschaf­tstrimenons ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Schwangerschaf­tswunsch sollte die Behandlung der Patientin daher auf alternative Antihypertensiva mit nachgewiesener Sicherheit bei Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden, sofern nicht die Fortsetzung der ACE-Hemmer-Therapie als unumgänglich angesehen wird. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehan­dlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass beim Menschen eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte eine Exposition mit einem ACE-Hemmer im zweiten Trimester stattgefunden haben, werden Ultraschallkon­trollen des Schädels und der Nierenfunktion empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Anzeichen einer Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da es nur wenige Informationen bezüglich der Verwendung von Fosinopril Actavis während der Stillzeit gibt, wird die Anwendung von Fosinopril Actavis nicht empfohlen und alternative Behandlungen mit etabliertem Sicherheitsprofil während der Stillzeit sind vorzuziehen, vor allem wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Fosinopril-Natrium hat keine direkten Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, kann diese jedoch indirekt durch Nebenwirkungen wie Hypotonie, Benommenheit und Schwindel beeinträchtigen.

Diese Nebenwirkungen treten meist zu Beginn der Behandlung, bei Dosissteigerungen und beim Wechsel von anderen Arzneimitteln auf Fosinopril-Natrium sowie, je nach individueller Veranlagung, bei gleichzeitigem Alkoholgenuss auf.

4.8 Nebenwirkungen

Bei Patienten, die Fosinopril-Natrium einnahmen, waren die auftretenden Nebenwirkungen im Allgemeinen leicht und vorübergehender Na­tur.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Augenerkrankungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Herzerkrankungen

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis

Sehr selten: Leberversagen

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Des Weiteren wurde ein Symptomkomplex beobachtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgien, Arthralgien/Ar­thritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutsenkungsges­chwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Ausschlag, Fotosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen, Myalgien

Selten: Arthritis

Nicht bekannt: Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Transaminasen

Gelegentlich: Transiente Abnahme des Hämoglobins, Gewichtszunahme, Erhöhung von

Harnstoff und Serumkreatinin

Selten: Leicht erhöhte Hämoglobinwerte, Hyponatriämie

Nicht bekannt: Abnorme Leberfunktionswerte

Während klinischer Studien mit Fosinopril-Natrium war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse bei älteren Patienten (> 65 Jahren) und jüngeren Patienten vergleichbar.

Hypotonie oder Synkope war bei 0,3 % der Patienten die Ursache für ein Absetzen der Therapie. Ein Symptomkomplex bestehend aus Husten, Bronchospasmus und Eosinophilie wurde bei zwei Patienten unter Fosinopril-Natrium beobachtet.

Die Sicherheitsdaten zur Anwendung von Fosinopril-Natrium in der pädiatrischen Population sind immer noch begrenzt, da lediglich eine kurzfristige Exposition beurteilt wurde. Im Rahmen einer randomisierten klinischen Prüfung mit 253 Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 16 Jahren traten die folgenden unerwünschten Ereignisse während der 4-wöchigen doppelblinden Phase auf: Kopfschmerzen (13,9 %), Hypotonie (4,8 %), Husten (3,6 %), Hyperkaliämie (3,6 %), erhöhtes Serum-Kreatinin (9,2 %) und erhöhte Kreatinkinase im Serum (2,9 %).

Anders als bei Erwachsenen sind diese im Rahmen dieser Prüfung berichteten erhöhten CK-Werte (vorübergehend und ohne klinische Symptome). Die langfristigen Wirkungen von Fosinopril auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome für eine Überdosierung mit ACE-Hemmern können sein: Hypotonie, Kreislaufschock, Störungen des Elektrolythau­shaltes, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindelgefühl, Angstzustände und Husten.

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung bei Überdosierungen von FosinoprilNatrium vor; zur Anwendung sollten symptomatische und allgemeine supportive Maßnahmen kommen. Die Therapie mit Fosinopril-Natrium sollte beendet und der Patient engmaschig überwacht werden. Vorgeschlagene Maßnahmen beinhalten das Auslösen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung sowie die Korrektur der Hypotonie mit bewährten Maßnahmen.

Fosinopril ist kaum durch Hämodialyse und Peritoneal-Dialyse aus dem Körper zu entfernen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: ACE-Hemmer, rein; ATC-Code: C09AA09

Fosinopril-Natrium ist ein Ester-Prodrug des langwirkenden ACE-Hemmers Fosinoprilat. Nach oraler Gabe wird Fosinopril rasch und vollständig zum aktiven Metaboliten Fosinoprilat verstoffwechselt. Fosinopril-Natrium enthält eine Phosphingruppe, die spezifisch an das aktive Zentrum des Peptidyl-Dipeptidase Angiotensin-Konversionsenzym binden kann und so eine Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zum Octapeptid Angiotensin II verhindert. Die daraus resultierende Reduzierung des Angiotensin-II-Spiegels führt zu einer Verminderung der Vasokonstriktion und Abnahme der Aldosteron-Sekretion, was möglicherweise zu einer leichten Erhöhung des Serumkaliums und zu einem Verlust an Natrium und Flüssigkeit führt. Üblicherweise sind keine Veränderungen des renalen Blutflusses oder der glomerulären Filtrationsrate zu beobachten.

Die ACE-Hemmung verhindert ebenfalls den Abbau des potenten Vasodilatators Bradykinin, was zur antihypertensiven Wirkung beiträgt. Fosinopril-Natrium ist therapeutisch wirksam bei hypertensiven Patienten mit niedrigen Renin-Spiegeln.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird die therapeutische Wirkung von Fosinopril-Natrium hauptsächlich der Suppression des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zugeschrieben. Die ACEHemmung bewirkt eine Verminderung der Arbeitsbelastung des Herzens (Preload und Afterload).

Fosinopril-Natrium führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Blutdrucksenkung sowohl im Liegen als auch im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei Hypertonie bewirkt Fosinopril-Natrium eine Senkung des Blutdrucks innerhalb von 1 Stunde nach Verabreichung, wobei die maximale Wirkung nach 3 – 6 Stunden erreicht wird. Die blutdrucksenkende Wirkung einer üblichen Einzeldosis hält 24 Stunden an. Bei Patienten, die relativ niedrige Dosierungen erhalten, kann die Wirkung am Ende des Dosierungsinter­valls unter Umständen vermindert sein. Orthostatische Effekte und Tachykardie sind selten, können aber bei Patienten mit Salz- oder Volumenmangel auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Bei einigen Patienten kann zur Einstellung eines optimalen Blutdrucks eine Behandlungsdauer von 3 – 4 Wochen notwendig sein. FosinoprilNatrium und Thiaziddiuretika haben additive Wirkungen.

Fosinopril-Natrium verbessert die Symptomatik und Belastungstoleranz bei Herzinsuffizienz und verringert Schweregrad und Häufigkeit von Exazerbationen sowie die Hospitalisierun­gsrate herzinsuffizienter Patienten.

In einer Studie, die an 8 zirrhotischen Patienten durchgeführt wurde, veränderte eine Fosinopril-Gabe von 20 mg/Tag die Nieren- und Leberfunktion nicht (Alanintransferase, Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, Galactose-Clearance- und Antipyrin-Clearance-Test).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Kinder und Jugendliche

Die Blutdruckabnahme bei niedrigen (0,1 mg/kg), mittleren (0,3 mg/kg) und hohen (0,6 mg/kg) Zieldosierungen von einmal täglich Fosinopril wurde im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden Studie mit 253 Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 16 Jahren mit Hypertonie oder hochnormalem Blutdruck untersucht. Am Ende des 4-wöchigen Behandlungsze­itraums war die mittlere Abnahme des systolischen Talblutdrucks bezogen auf den Ausgangswert bei den mit niedrigen, mittleren und hohen Fosinopril-Dosierungen behandelten Kindern vergleichbar. Anhand der drei Dosierungen konnte kein dosisabhängiges Ansprechen demonstriert werden. Eine Bestimmung der optimalen Dosierung ist bei Kindern keines Alters bisher erfolgt. Eine geeignete Dosisstärke ist für Kinder unter 50 kg Körpergewicht nicht verfügbar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Fosinopril wird nach oraler Verabreichung zu durchschnittlich 30 – 40 % resorbiert. Die Resorption von Fosinopril wird nicht durch Nahrung im Gastrointesti­naltrakt beeinflusst, die Resorptionsrate kann jedoch vermindert sein. Die rasche und vollständige Hydrolyse zu aktivem Fosinoprilat erfolgt in der gastrointestinalen Mucosa und in der Leber.

Die Zeit bis zum Erreichen von Cmax beträgt dosisunabhängig etwa 3 Stunden, die maximale Hemmung der vasopressorischen Wirkung von Angiotensin I tritt entsprechend 3–6 Stunden nach oraler Gabe auf. Nach Einzel- und Mehrfachgaben von Fosinopril verhalten sich die pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUC) proportional zur verabreichten Do­sis.

Fosinoprilat wird fast vollständig an Plasmaproteine gebunden (> 95 %), hat ein relativ kleines Verteilungsvolumen und eine vernachlässigbare Bindung an die zellulären Blutbestandteile.

Eine Stunde nach oraler Verabreichung von Fosinopril-Natrium liegt weniger als 1 % des Fosinoprils im Plasma unverändert vor; 75 % liegen als aktives Fosinoprilat vor, 15 – 20 % als (inaktives) Fosinoprilat-Glucuronid, der Rest (ca. 5 %) als der aktive 4-Hydroxymetabolit von Fosinoprilat.

Nach intravenöser Verabreichung wird Fosinopril sowohl über die Leber als auch über die Niere ausgeschieden. Bei Hochdruckpatienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion betrug die für die Akkumulation relevante effektive Halbwertszeit (T1/2) von Fosinoprilat nach wiederholter Gabe von Fosinopril ca. 11,5 Stunden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz betrug die effektive Halbwertszeit 14 Stunden. Die Elimination von Fosinopril erfolgt hepatisch und renal.

Kinder und Jugendliche

Begrenzte pharmakokinetische Daten für Kinder und Jugendliche lieferte eine pharmakokinetische Einzeldosis-Studie an 19 hypertensiven Patienten zwischen 6 und 16 Jahren, die mit 0,3 mg/kg einer Fosinopril-Lösung behandelt wurden.

Es muss noch gezeigt werden, ob die AUC und Cmax von Fosinoprilat (aktive Form von Fosinopril) bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 16 Jahren mit der bei Erwachsenen vergleichbar ist, die 20 mg Fosinopril als Lösung erhalten.

Die terminale Halbwertszeit von Fosinopril betrug 11 – 13 Stunden und war in allen Studienphasen ähnlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min/1,73 m2) ist die Gesamtkörpercle­arance von Fosinoprilat gegenüber Nierengesunden etwa halbiert, während sich bezüglich der Resorption, Bioverfügbarkeit und Plasmaprotein­bindung keine deutlichen Unterschiede zeigen. Die Clearance von Fosinoprilat ändert sich nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz; die verminderte renale Elimination wird durch gesteigerte Ausscheidung über die Leber/Galle kompensiert. Eine leichte Erhöhung der AUC-Werte (weniger als das Doppelte der Normalwerte) wurde bei Patienten mit verschiedengra­diger, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) beobachtet.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmaß der Hydrolyse von Fosinopril-Natrium kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann. Die Fosinopril-Gesamtclearance ist bei diesen Patienten fast um die Hälfte reduziert gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Studien zur Reproduktionsto­xizität bei Ratten geben keine Hinweise auf eine Teratogenität oder einen nachteiligen Einfluss von Fosinopril auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähig­keit. Es wurde gezeigt, dass ACE-Hemmer bei Verabreichung im zweiten oder dritten Trimenon einen negativen Effekt auf die späte Fetalentwicklung haben, was zum Absterben des Fetus und zu kongenitalen Fehlbildungen (insbesondere des Schädels) führen kann. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzöge­rung und persistierender Ductus arteriosus wurden ebenfalls beobachtet. Diese Entwicklungsstörun­gen werden vermutlich teilweise direkt durch die Wirkung des ACE-Hemmers auf das fetale Renin-Angiotensin-System und teilweise durch eine Ischämie hervorgerufen, die durch mütterliche Hypotonie und Herabsetzung der feto-plazentären Perfusion und der Sauerstoff-/ Nahrungsversorgung des Feten verursacht wird. Bei weiblichen Ratten, die vor der Paarung und während der Trächtigkeitsphase Fosinopril erhielten, war die Sterblichkeit der jungen Ratten in der Laktationsphase erhöht. Fosinopril ist plazentagängig und tritt in die Muttermilch über.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Vorverkleisterte Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Glyceroldibehenat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackungen und ungeöffnete Tablettenbehältnis­se:

2 Jahre.

Tablettenbehältnis­se nach dem Öffnen:

100 Tage.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Blisterpackungen:

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Tablettenbehältnis­se (PP):

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Al/PVC/PA/Al):

10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 und 100 Tabletten

Tablettenbehältnis­se (aus PP mit einem Trocknungsmittel und Deckel aus LDPE): 50, 100, 250 und 500 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Fosinopril Actavis 10 mg Tabletten: 1–28421

Fosinopril Actavis 20 mg Tabletten: 1–28428

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

Mehr Informationen über das Medikament Fosinopril Actavis 20 mg Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28428
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf, Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island