Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Foradil 12 Mikrogramm - Kapseln zur Trockeninhalation
Foradil 12 Mikrogramm – Kapseln zur Trockeninhalation
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Kapsel enthält 12 Mikrogramm Formoterolfumaratdihydrat
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Kapsel enthält 25mg Lactose (enthält Milchproteine)
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation
Durchsichtige Kapseln mit weißem Pulver zur Kapselinhalation und „CG“ bzw. „FXF“ als Aufdruck in schwarzer Tinte.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Prophylaxe und symptomatische Therapie der Bronchokonstriktion einschließlich der Vorbeugung belastungsinduzierter Bronchospasmen bei Patienten mit Asthma unter gleichzeitiger entzündungshemmender Therapie, wenn andere Arzneimittel zur Asthmakontrolle nicht ausreichen (s. Abschnitt 4.4). Prophylaxe und symptomatische Therapie der Bronchokonstriktion bei Patienten mit reversibler oder irreversibler chronisch obstruktiver Lungenerkrankung COPD einschließlich chronisch obstruktiver Bronchitis (mit und ohne Emphysem).Durch die lange Wirkungsdauer (bis zu 12 Stunden) ist eine Kontrolle der Anfälle sowohl bei Tag als auch bei Nacht möglich.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Zur Kapselinhalation für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren. Foradil Kapseln dürfen nur zur Inhalation mit dem beigepackten Aerolizer verwendet werden.
Asthma
Morgens und abends je 1 Kapsel (24 Mikrogramm). Foradil darf bei Asthmapatienten nur in Kombination mit inhalativen Kortikosteroiden verschrieben werden.
In schweren Fällen morgens und abends je 2 Kapseln (48 Mikrogramm).
Die maximal empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 4 Kapseln (48 Mikrogramm) pro Tag.
Reicht dies nicht, soll ärztlicher Rat eingeholt und die Therapie neu angepasst werden, da eventuell eine Verschlechterung der Grunderkrankung vorliegt. Foradil soll nicht zur Linderung der akuten Symptome eines Asthmaanfalls eingesetzt werden. Im Falle eines akuten Asthmaanfalls soll ein kurz wirkender Beta-2-Agonist verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Prophylaxe von belastungsinduzierter Bronchokonstriktion
Mindestens 15 Minuten vor der Belastung 1 Kapselinhalation (12 Mikrogramm); bei Patienten mit schweren Bronchospasmen können als Prophylaxe auch 2 Kapselinhalationen (24 Mikrogramm) notwendig sein.
Für Patienten mit persistierendem Asthma ist die Anwendung von Foradil zur Prophylaxe von belastungsinduzierter Bronchokonstriktion klinisch indiziert, jedoch muss zur Behandlung von Asthma zusätzlich ein inhalatives Kortikosteroid gegeben werden.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
Zur regelmäßigen Erhaltungstherapie 1 Kapselinhalation (12 Mikrogramm) zweimal täglich.
Spezielle Patientengruppen
Es liegen keine klinischen Daten von Formoterol aus Studien mit Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen vor.
Asthma
Foradil darf bei Asthmapatienten nur in Kombination mit inhalativen Kortikosteroiden verschrieben werden.
Für Kinder von 6–12 Jahren wird die Behandlung mit einem Kombinationsprodukt, bestehend aus einem inhalativen Kortikosteroid und einem lang wirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) empfohlen, außer in Fällen, in denen eine separate Anwendung von einem inhalativen Kortikosteroid und einem lang wirksamen Beta-2-Agonisten (s. Abschnitt 4.4 und 4.8) notwendig ist.
Zur regulären Erhaltungstherapie 1 Kapselinhalation (12 Mikrogramm) zweimal täglich. Die empfohlene Höchstdosis ist 24 Mikrogramm pro Tag.
Foradil soll nicht zur Linderung der akuten Symptome eines Asthmaanfalls eingesetzt werden. Im Falle eines akuten Asthmaanfalls soll ein kurz wirkender Beta-2-Agonist verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4)
Prophylaxe vor belastungsinduzierter Bronchokonstriktion
Mindestens 15 Minuten vor der Belastung 1 Kapselinhalation (12 Mikrogramm).
Für Patienten mit persistierendem Asthma ist die Anwendung von Foradil zur Prophylaxe von belastungsinduzierter Bronchokonstriktion klinisch indiziert, jedoch muss zur Behandlung von Asthma zusätzlich ein inhalatives Kortikosteroid gegeben werden.
Foradil wird nicht zur Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren empfohlen.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Formoterol wurde bei älteren Patienten nicht untersucht. Die vorhandenen Daten von älteren Patienten aus klinischen Prüfungen lassen nicht darauf schließen, dass die Dosis sich von derer anderer Erwachsener unterscheidet.
Dauer der Anwendung
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und ist vom Arzt individuell zu entscheiden.
Art der Anwendung
Zur Inhalation.
Um die richtige Verabreichung des Arzneimittels zu gewährleisten, soll der Patient vom Arzt oder einem anderen medizinischen Mitarbeiter in der Bedienung des Kapselinhalationsgeräts unterwiesen werden: Die Kapseln dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung aus der Packung genommen werden.
Die Kapseln sind nur zur Kapselinhalation bestimmt und dürfen nicht geschluckt werden. Es gibt Berichte von Patienten, die irrtümlich Foradil Kapseln verschluckt haben, anstatt die Kapseln in das Kapselinhalationsgeräts, den Aerolizer, zu geben. Mehrheitlich waren nach diesen Einnahmen keine Nebenwirkungen festzustellen. Medizinisches Fachpersonal soll den Patienten erklären, wie man den Foradil Inhalator richtig handhabt.
Wenn sich bei einem Patienten, dem Foradil Aerolizer verschrieben wurde, die Atmung nicht bessert, soll der Arzt nachfragen, wie der Patient Foradil Aerolizer anwendet.
Verbleibt nach einer Kapselinhalation ein Pulverrest in der Kapsel, soll die Kapselinhalation mit derselben Kapsel wiederholt werden, bis diese leer ist.
Gelatine-Kapseln können zersplittern und kleinste Fragmente nach Kapselinhalation in den Rachen-und/oder Mundraum gelangen. Bei einmaligem Durchstechen der Kapsel ist diese Tendenz aber sehr gering. Die Kapseln bestehen jedoch aus genießbarer Gelatine, die nicht schädlich ist.
Die Verwendung des Foradil Inhalators bei Kindern soll nur erfolgen, wenn die richtige Verwendung (einschließlich Atemtechnik) gewährleistet ist. Abhängig vom Alter des Kindes soll die Anwendung unter Aufsicht eines Erwachsenen erfolgen.
Weitere Hinweise zur Anwendung sind der Gebrauchsinformation zu entnehmen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Beta-2-Stimulantien, Lactose (enthält geringe Mengen an Milchproteinen) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Tachyarrhythmien, atrioventrikulärer Block 3. Grades, idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, Thyreotoxikose.
Bei höheren Dosen als den empfohlenen können Beta-Agonisten zu verlängerten QT-Zeiten im EKG führen und das Risiko ventrikulärer Arrhythmien erhöhen. Deshalb sollte Foradil nicht Patienten mit Verdacht auf Verlängerung des QT-Intervalls gegeben werden (QT länger als 0,44 sec.; siehe Abschnitt 4.5).
Foradil darf nicht gemeinsam mit anderen langwirkenden Beta-2-Agonisten angewendet werden.
Während einer akuten Asthmaexazerbation darf eine Behandlung mit Foradil nicht eingeleitet oder die Dosis erhöht werden.
Foradil darf nicht zur Linderung von akuten Asthmasymptomen angewendet werden. Im Falle einer akuten Asthmaattacke sollte ein kurzwirkender Beta-2-Agonist angewendet werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Formoterol darf nicht (und ist auch nicht ausreichend) in der Erstbehandlung von Asthma angewendet werden.
Wenn mit inhalativen Kortikosteroiden keine ausreichende Kontrolle der Asthmasymptome erreicht wird, kann Foradil als zusätzliche Therapie eingesetzt werden. Allerdings soll die Behandlung mit Foradil nicht begonnen werden, wenn die Patienten eine akute Asthmaexazerbation haben, oder wenn sich ihr Asthma deutlich oder akut verschlechtert hat.
Schwere asthmabezogene Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Foradil auftreten. Die Patienten sollten in solchen Fällen angehalten werden, die Behandlung weiterzuführen, aber medizinischen Rat einzuholen, wenn die Asthmasymptome unkontrolliert bleiben oder sich nach Beginn der Therapie mit Foradil verschlechtern. Sollten die Symptome weiterbestehen oder der Bedarf an Beta-2-Agonisten steigt, ist eine Verschlechterung der Grunderkrankung und das Absetzten der bestehenden Therapie in Erwägung zu ziehen.
Formoterol, der Wirkstoff in Foradil, gehört zur Gruppe der langwirkenden Beta-2-Agonisten. In einer Studie mit Salmoterol, einem anderen langwirkenden Beta-2-Agonisten, wurde bei den mit Salmoterol behandelten Patienten eine höhere Todesrate in der Folge von Asthma beobachtet (13 von 13176 Patienten) als in der Placebogruppe (3 von 13179). Eine Studie zur Bestimmung, ob die Rate von asthmabedingten Todesfällen mit Foradil erhöht ist, wurde bisher noch nicht durchgeführt.
Die Dosis von Foradil sollte auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten abgestimmt werden und sollte die niedrigste Dosis sein, mit der das therapeutische Ziel erreicht werden kann. Die Dosis sollte nicht über die empfohlene Maximaldosis hinaus erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Es liegen keine Erfahrungen in der Langzeitbehandlung von erwachsenen Asthmapatienten mit Dosen über 36 Mikrogramm pro Tag, sowie mit Dosen über 18 Mikrogramm pro Tag bei Kindern mit Asthma und Erwachsenen mit COPD vor.
Bei der Behandlung von Asthmatikern darf Foradil, ein lang wirksamer Beta-2-Agonisten (LABA), nur als Zusatztherapie zu einem inhalativen Kortikosteroid bei Patienten eingesetzt werden, die mit einem inhalativen Kortikosteroid alleine nicht ausreichend eingestellt werden können oder deren Krankheit von einem solchen Schweregrad ist, dass der Beginn der Behandlung sowohl mit einem inhalativen Kortikosteroid als auch mit einem LABA angezeigt ist.
Für Kinder von 6 – 12 Jahren wird die Behandlung mit einem Kombinationsprodukt, bestehend aus einem inhalativen Kortikosteroid und einem lang wirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) empfohlen, außer in Fällen, in denen eine separate Anwendung von einem inhalativen Kortikosteroid und einem lang wirksamen Beta-2-Agonisten (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8) notwendig ist.
Kinder unter 6 Jahren sollten nicht mit Formoterol behandelt werden, da keine ausreichenden Erfahrungen für diese Altersgruppe vorliegen (siehe auch Abschnitt 4.2).
Foradil darf nicht zusammen mit einem anderen LABA verwendet werden. Eine bereits laufende antiinflammatorische Therapie sollte vor Beginn der Therapie mit Foradil auf ihre Angemessenheit hin überprüft werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die Behandlung mit inhalativen oder oralen Kortikosteroiden unverändert neben der Verwendung von Foradil fortgesetzt werden sollte, auch wenn sich die Symptome verbessern.
Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich verschlechternder Atemnot sofort den Arzt oder das nächste Krankenhaus aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen keine Besserung herbeiführten.
Wenn die Asthmasymptome unter Kontrolle sind, kann die Dosis von Foradil schrittweise reduziert werden. Regelmäßiges Monitoring des Patienten ist dabei wichtig. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Foradil verwendet werden.
Hypokaliämie
Die Behandlung mit einem Beta-Agonisten kann zu einer möglicherweise schweren Hypokaliämie führen. Eine Hypokaliämie kann die Anfälligkeit für Herzarrhythmien erhöhen. Besonders bei schwerem Asthma wird dieser Effekt durch Hypoxie und Begleitmedikation, wie Xanthin-Derivate, Kortikosteroide und Diuretika, verstärkt (siehe Abschnitt 4.5). Daher wird empfohlen, in solchen Fällen den Serum-Kaliumspiegel zu überwachen.
Paradoxe Bronchospasmen
Wie auch bei anderen Kapselinhalationstherapien soll die Möglichkeit einer paradoxen Bronchokonstriktion bedacht werden. Wenn sie auftritt, soll das Präparat sofort abgesetzt und eine andere Therapie begonnen werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei akuter, sich rasch verschlechternder Atemnot ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich.
Ein häufiger Bedarf für Arzneimittel (d. h. zur prophylaktischen Behandlung z. B. Kortikosteroide und langwirkende Beta-2-Agonisten) mehrmals pro Woche zur Prophylaxe gegen belastungsbedingte Bronchokonstriktion trotz einer entsprechenden Erhaltungstherapie kann ein Zeichen einer suboptimalen Asthmakontrolle sein und eine Überprüfung der Asthmatherapie des Patienten sowie eine Kontrolle seiner Compliance sollten in Erwägung gezogen werden.
Es wurde berichtet, dass Patienten Foradil-Kapseln versehentlich verschluckt haben, anstatt sie in das Aerolizer-Inhalationsgerät zu geben. Die Mehrheit dieser oralen Einnahme wurde nicht mit Nebenwirkungen in Verbindung gebracht
Medizinisches Fachpersonal sollte mit dem Patienten besprechen, wie Foradil Aerolizer richtig angewendet wird (Siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung) Wenn bei einem Patienten, dem Foradil Aerolizer verschrieben wird, keine Verbesserung der Atmung auftritt, sollte der Arzt nachfragen, wie der Patient Foradil Aerolizer verwendet.
Foradil soll nicht gemeinsam mit anderen langwirkenden Beta-2-Agonisten angewendet werden.
Während einer akuten Asthmaexazerbation darf eine Behandlung mit Foradil nicht eingeleitet oder die Dosis erhöht werden.
Foradil darf nicht zur Linderung von akuten Asthmasymptomen angewendet werden. Im Falle einer akuten Asthmaattacke sollte ein kurzwirkender Beta-2-Agonist angewendet werden.
Klinische Studien mit Foradil zeigten eine höhere Inzidenz von schwerwiegenden Asthmaexazerbationen bei Patienten mit Foradil als bei den Patienten, die Placebo erhielten, besonders bei Kindern zwischen 5 und 12 Jahren (siehe Abschnitt 4.8). Falls die Symptome unter der empfohlenen Tagesdosis weiter bestehen, ist die Indikation für die Verabreichung von Foradil zu überprüfen. Eine Verschlechterung der Symptomatik unter laufender Therapie ist meist ein Anzeichen dafür, dass sich die Grunderkrankung verschlechtert hat (siehe Abschnitt 4.2).
Der Patient ist darüber zu informieren, dass er bei einer plötzlichen Verschlechterung seiner Asthma-Symptome sofort einen Arzt oder ein Spital aufsuchen soll.
Sobald die Asthma-Symptome unter Kontrolle gebracht wurden, soll in Erwägung gezogen werden, die Dosis von Foradil schrittweise zu reduzieren. Wichtig ist die regelmäßige Überprüfung der Patienten während der Dosisreduktion. Es soll die niedrigste effektive Dosis verwendet werden. Foradil soll nicht (und ist auch nicht wirksam) als erste Asthmatherapie eingesetzt werden.
Asthmatiker, für die eine Behandlung mit Beta-2-Agonisten angezeigt ist, sollten begleitend eine antiinflammatorische Medikation erhalten.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Sympathomimetika wie etwa anderen Beta-2-Agonisten oder Ephedrin kann die Nebenwirkungen von Formoterol verstärken und könnte eine Dosistitration erforderlich machen. Foradil darf nicht gemeinsam mit anderen langwirkenden Beta-2-Agonisten angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Beta-Adrenergika, Anticholinergika, Xanthine und Kortikosteroide verstärken die bronchialerweiternde Wirkung von Foradil.
Die gleichzeitige Verabreichung anderer adrenerger Substanzen kann die unerwünschten kardiovaskulären Effekte verstärken. Die gleichzeitige Behandlung mit Foradil und MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva sollte mit Vorsicht erfolgen, da der Einfluss von Beta-2-Agonisten auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.
Die gleichzeitige Therapie mit Xanthin-Derivaten, Kortikosteroiden oder Thiazidduretika und Schleifendiuretika kann den hypokaliämischen Effekt von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Hypokaliämie kann die Empfindlichkeit gegenüber Herzrhythmusstörungen bei Patienten unter Behandlung mit Digitalisglykosiden verstärken.
Es gibt für Patienten bei gleichzeitiger Anästhesie mit halogenierten Kohlenwasserstoffen ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.
Die gleichzeitige Gabe von Betablockern (einschließlich Augentropfen) kann den Effekt von Foradil abschwächen und beim Patienten mit Asthma bronchiale die Bronchialobstruktion verstärken.
Vorsicht ist auch mit kardioselektiven Betablockern geboten. Formoterol sollte daher nicht gemeinsam mit Betablockern verabreicht werden, außer dies ist zwingend erforderlich.
Unerwünschte Wechselwirkungen mit Expektorantien und Dinatriumcromoglycat sind nicht bekannt.
Es besteht ein theoretisches Risiko, dass eine begleitende Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, eine pharmakodynamische Wechselwirkung mit Formoterol hervorrufen und dadurch das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen kann. Als Beispiele für solche Substanzen gelten bestimmte Antiarrhythmika (Chinidin, Disopyramid, Procainamid), Phenothiazine, bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin), MAO-Hemmer, Makrolide wie etwa Erythromycin und trizyklische Antidepressiva (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
In tierexperimentellen Studien verursachte Formoterol Implantationsverluste und verringerte auch das frühe postnatale Überleben und das Geburtsgewicht. Diese Effekte traten bei wesentlich höheren systemischen Expositionen auf, als sie bei der klinischen Anwendung von Formoterol erreicht werden. Da keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen für die Anwendung von Formoterol bei Schwangeren vorliegen, soll Foradil während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt. Am Ende der Schwangerschaft kann, wie bei anderen beta2-adrenergen Stimulanzien, die Wehentätigkeit aufgrund einer relaxierenden Wirkung auf die glatte Uterusmuskulatur gehemmt werden.
Es ist nicht bekannt, ob Formoterol in die menschliche Muttermilch übergeht. Allerdings geht Formoterol nach oraler Verabreichung in die Milch von laktierenden Ratten über. Die entwicklungsfördernden und gesundheitlichen Vorteile des Stillens, sollen zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Foradil und möglichen unerwünschten Wirkungen von Foradil auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.
Es gibt keine Daten zur Fertilität beim Menschen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Foradil hat keinen oder zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls Nebenwirkungen wie zum Beispiel Schwindel auftreten, ist das Lenken von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu unterlassen.
4.8 Nebenwirkungen
In kontrollierten vergleichenden und nicht-vergleichenden klinischen Studien waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen von Foradil dosisabhängig und entsprechen den mit anderen selektiven Beta 2-Stimulantien beobachteten Nebenwirkungen in Frequenz und Schweregrad.
Schwerwiegende Asthmaexazerbationen
Placebokontrollierte Studien mit einer Behandlungsdauer von mindestens 4 Wochen mit Foradil zeigten eine höhere Inzidenz von schwerwiegenden Asthmaexazerbationen bei den mit Foradil behandelten Patienten (0,9% mit 10 bis 12 Mikrogramm zweimal täglich, 1,9% mit 24 Mikrogramm zweimal täglich) als bei jenen, die Placebo erhielten (0,3%), besonders bei Kindern zwischen 5 und 12 Jahren.
Erfahrungen bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit Asthma
In zwei 12-wöchigen, kontrollierten Studien mit der kombinierten Aufnahme von Patienten ab einem Alter von 12 Jahren, die für die Zulassung in den USA durchgeführt wurden, zeigten sich schwerwiegende Asthmaexazerbationen (akute Verschlechterung des Asthmas mit Hospitalisierung) unter Foradil 24 Mikrogramm zweimal täglich häufiger (9/271, 3,3%) als unter Foradil 12 Mikrogramm zweimal täglich (1/275, 0,4%), Placebo (2/277, 0,7%) oder Albuterol (2/272, 0,7%).
In eine darauffolgende Studie, in der diese Beobachtung überprüft werden sollte, wurden 2085 Patienten aufgenommen, um die Asthma bedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in den Gruppen mit niedrigerer und höherer Dosis zu vergleichen. Die Ergebnisse aus dieser 16wöchigen Studie zeigten keinen offensichtlichen Dosiszusammenhang für Foradil. Der Prozentsatz der Patienten mit schwerwiegenden Asthmaexazerbationen in dieser Studie war mit Foradil etwas höher als mit Placebo (für die drei doppelblinden Behandlungsgruppen: Foradil 24 Mikrogramm zweimal täglich (2/527, 0,4%), Foradil 12 Mikrogramm zweimal täglich (3/527, 0,6%) und Placebo (1/514, 0,2%) und für die offene Behandlungsgruppe: Foradil 12 Mikrogramm zweimal täglich plus bis zu zwei zusätzliche Dosen pro Tag (1/517, 0,2%)).
Erfahrungen bei Kindern über 5 Jahre mit Asthma
Die Sicherheit von Foradil 12 Mikrogramm zweimal täglich im Vergleich zu Foradil 24 Mikrogramm zweimal täglich und Placebo wurde in einer großen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, 52-wöchigen Studie bei 518 Kindern mit Asthma (Alter 5 bis 12 Jahre) mit täglichem Bedarf für Bronchodilatatoren und antiinflammatorische Therapie untersucht. Von den Kindern, die Foradil 24 Mikrogramm zweimal täglich (11/171, 6,4%) oder Foradil 12 Mikrogramm zweimal täglich (8/171, 4,7%) erhielten, hatten mehr Kinder schwerwiegende Asthmaexazerbationen als von den Kindern mit Placebo (0/176, 0,0%).
Empfehlungen zur Behandlung siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.
Über die anderen pharmakologischen Nebenwirkungen mit einer Therapie mit Beta-2-Agonisten, wie etwa Tremor und Palpitationen, ist berichtet worden, Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.
Die Nebenwirkungen in der nachfolgenden Liste in Verbindung mit Formoterol werden nach Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit angeführt, beginnend mit den häufigsten Nebenwirkungen. Es werden dabei folgende Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt ist die Häufigkeit, die auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar ist. Diese Daten wurden nach der Zulassung aus der Spontanerfassung bestimmt. Da diese Nebenwirkungen von einer Patientenpopulation ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen, weshalb sie als nicht bekannt eingestuft wird.
Diese wurden aus der klinischen Prüfung bestimmt.
Häufig: Symptome eines grippalen Infekts
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Bronchospasmus, schwere Hypotension, Urtikaria,
Angioödem, Juckreiz, Exantheme.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Hypokaliämie
Sehr selten: Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Agitiertheit
Gelegentlich: Angst, Nervosität, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Unruhe
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel
Sehr selten: Geschmacksstörungen
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen
Gelegentlich: Tachykardie
Selten: Arrhythmien, z.B. Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen,
Angina pectoris*, Verlängerung des QTc-Intervalls*
Sehr selten: periphere Ödeme
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Dyspnoe
Gelegentlich: Bronchospasmus einschließlich paradoxicaler Bronchospasmus,
Mundrachenentzündung, Sinusitis,
Nicht bekannt: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Gelegentlich: Übelkeit, Mundtrockenheit
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt: Ausschlag
Gefäßerkrankungen
Sehr selten: Blutdruckschwankungen
Allgemeine Beschwerden und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Fieber, Müdigkeit
*Diese Nebenwirkungen wurden nach der Zulassung von Patienten, die mit Foradil behandelt wurden, gemeldet.
Wie bei jeder Inhalationstherapie können in sehr seltenen Fällen paradoxe Bronchospasmen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Behandlung mit Beta-2-Agonisten kann zu einer Erhöhung der Blutspiegel von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörper führen.
Die Lactose in den Kapseln enthält geringe Mengen an Milchproteinen. Diese können allergische Reaktionen verursachen.
Symptome im Zusammenhang mit der zu behandelnden Erkrankung wie Bronchialasthma, verstärkter Husten, exspiratorisches Giemen, Brustenge, Heufieber, Rhinitis, Thoraxinfektion, Bronchitis, Allergie, Konjunktivitis, Sputumvermehrung, paradoxe Bronchokonstriktion traten unter Foradil nicht häufiger auf als unter Placebo.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Traisengasse 5,
1200 Wien,
ÖSTERREICH,
Fax: +43 (0) 50 555 36207,
Website:
4.9 Überdosierung
Es gibt begrenzte klinische Erfahrungen in der Behandlung von Überdosierungen.
Symptome: Bei Überdosierung ist mit folgenden Effekten, welche für Beta-2-Agonisten typisch sind, zu rechnen: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerz, Tremor, Schwindel, Somnolenz, Palpitationen, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Verlängerung des QTc-Intervalls, Hypotension, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie.
Therapie : Symptomatisch und unterstützend. Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann in Erwägung gezogen werden. Eine derartige Therapie muss jedoch unter höchster Vorsicht vorgenommen werden, da Betablocker Asthma-Attacken und Bronchospasmen provozieren können. In schwerwiegenden Fällen müssen die Patienten hospitalisiert werden. Das Serumkalium muss überwacht werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Inhalative Sympathomimetika, Selektive Beta 2-Adrenozeptor – Agonisten
ATC-Code R03AC13
Formoterol ist ein hochwirksamer beta-adrenerger Agonist mit ausgeprägter Beta 2-Selektivität. Die Substanz zeigt einen starken bronchodilatatorischen Effekt.
Formoterol hemmt markant die Freisetzung von Histamin und Leukotrienen aus passiv sensibilisierten Human- und Meerschweinchen-Lungenmastzellen. Einige anti-inflammatorische Eigenschaften, wie die Hemmung von Ödemen und Akkumulation von Entzündungszellen, wurden in Tierversuchen beobachtet.
Foradil zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintritt innerhalb von 1–3 Minuten aus; die Wirkung ist noch 12 Stunden nach der Kapselinhalation vorhanden.
Da Foradil eine lange Wirkungsdauer (bis zu 12 Stunden) besitzt, ermöglicht die Erhaltungstherapie eine Kontrolle der Bronchospasmen bei Tag und bei Nacht.
Formoterol erwies sich als effektiv in der Prophylaxe und Behandlung von Bronchospasmen, die durch Kapselinhalationsallergene ausgelöst werden, sowie bei Belastungs-, Histamin- oder Metacholinprovokation.
Da Formoterol eine ausgeprägte Selektivität für die Beta 2-Rezeptoren der glatten Muskulatur besitzt, treten kardiovaskuläre Effekte bei therapeutischen Dosen nur gelegentlich auf.
Die Indikation „Prophylaxe von Bronchospasmen, ausgelöst durch Belastung“ beruht auf einer Untersuchung an 16 Probanden mit Hilfe eines Methacholinprovokationstests oder einer durch spontane Belastung induzierten Bronchokonstriktion.
Formoterol, verabreicht mit dem Aerolizer-Inhalator in einer Dosierung von 12 Mikrogramm b. i. d. und 24 Mikrogramm b. i. d., führte bei Patienten mit stabiler COPD objektiv zu einer schnell einsetzenden Bronchodilatation, die über mindestens 12 Stunden aufrechterhalten wurde und mit einer subjektiven Verbesserung der Lebensqualität unter Verwendung des Saint George's Respiratory Questionnaire einherging.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Daten zur Pharmakokinetik im Plasma wurden bei Patienten mit Asthma nach der Kapselinhalation therapeutischer Dosen von Formoterolfumarat mittels Foradil Kapseln ermittelt; weitere Daten wurden nach Kapselinhalation von Formoterolfumarat mittels Foradil Aerolizer bei gesunden Freiwilligen mit höheren Dosen als therapeutisch empfohlen und mit therapeutischen Dosen bei Patienten mit COPD bestimmt. Die Ausscheidungsrate von unverändertem Formoterol über den Harn wurde als indirektes Maß für die systemische Exposition verwendet. Die Ausscheidung über den Harn korreliert mit den Daten zur Plasma-Disposition des Wirkstoffes. Die für Harn und Plasma bestimmten EliminationsHalbwertszeiten sind ähnlich.
Resorption
Formoterol wurde bei Patienten mit Asthma, die 12 Wochen lang mit 10 Mikrogramm Formoterolfumarat zweimal täglich behandelt wurden, rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wurde 10 Minuten nach der Kapselinhalation erreicht. Bei COPD Patienten, die 12 Wochen lang mit 12 oder 24 Mikrogramm Formoterolfumarat b.i.d. behandelt wurden, lagen die mittleren Plasmakonzentrationen von Formoterol zwischen 11,5 und 25,7 pmol/L bzw. 23,3 und 50,3 pmol/L, 10 min, 2 Stunden und 6 Stunden nach der Inhalation
Nach Inhalation von 12 Mikrogramm oder 24 Mikrogramm Formoterolfumarat b. i. d. über 12 Wochen stieg die Urinausscheidung von unverändertem Formoterol bei Asthmapatienten um ca. 60 % (letzte vs. erste Dosis) und bei COPD -Patienten um 19 bis 38 %. Dies deutet eine begrenzte Akkumulation von Formoterol im Plasma nach mehrfacher Verabreichung an.
Bei gesunden Freiwilligen wurde nach Kapselinhalation einer einzelnen Dosis von 120 Mikrogramm Formoterolfumarat eine maximale Plasmakonzentration von 266 pmol/l innerhalb von 5 Minuten nach der Kapselinhalation erreicht.
Eine Analyse der Ausscheidungsrate im Harn bestätigte, dass Formoterol rasch absorbiert wird. Die maximale Ausscheidungsrate nach Verabreichung von 12 – 96 Mikrogramm wurde innerhalb von 1–2 Stunden nach der Kapselinhalation erreicht.
Studien zur kumulativen Ausscheidung von Formoterol und/oder den (R/R)- und (S,S)-Enantiomeren im Harn zeigten, dass die im Kreislauf verfügbare Menge an Formoterol proportional zur inhalierten Dosis (12 – 96 Mikrogramm) ansteigt.
Wie bei anderen Kapselinhalationspräparaten berichtet, ist es möglich, dass der größte Teil des inhalierten Formoterols geschluckt und danach aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert wird. Bei der oralen Verabreichung von 80 Mikrogramm H3-markierten Formoterol-Fumarat an zwei gesunde Freiwillige wurde mindestens 65 % des Arzneimittels absorbiert.
Verteilung
Formoterol bindet zu 61 – 64 % an Plasmaproteine (34 % vor allem an humanes Serumalbumin).
Bei Konzentrationen, die mit therapeutischen Dosen erreicht wurden, ist es zu keiner Sättigung der Bindungsstellen gekommen.
Formoterol wird in erster Linie über den Stoffwechsel ausgeschieden, hauptsächlich auf dem Weg der direkten Glucuronidierung. Ein zweiter Ausscheidungsweg erfolgt über O-Demethylierung und nachfolgende Glucuronidierung.
Weniger relevante Metabolisierungsschritte beinhalten eine Sulfat-Konjugation von Formoterol und eine Deformylierung gefolgt von einer Sulfat-Konjugation. Mehrere Isozyme katalysieren die Glucuronidierung (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 und 2B15) und ODemethylierung (CYP2D6, 2C19, 2C9, und 2A6) von Formoterol, was auf ein geringes Potenzial zu Arzneimittelinteraktionen durch spezifische (in den Formoterol-Metabolismus involvierten) Isozyme schließen lässt. Formoterol bewirkt bei therapeutisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung der Cytochrom P450 Isozyme.
Bei Asthmatikern und COPD-Patienten , die 12 Wochen lang zweimal täglich mit 12 bzw. 24 Mikrogramm Formoterolfumarat b. d. i. behandelt wurden, wurden etwa 10 % bzw. 7 % bis 11,5% der Dosis als unverändertes Formoterol im Harn ausgeschieden.
Bei gesunden Freiwilligen wurden ca. 6–8 % einer inhalierten Einzeldosis Formoterolfumarat (12–120 Mikrogramm) unverändert mit dem Harn ausgeschieden. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere wurden sowohl nach Einzeldosen (12–120 Mikrogramm) an gesunde Probanden als auch nach Einzel- und Mehrfachdosen bei Asthma-Patienten im Verhältnis von 40 % bzw 60% im Harn ausgeschieden.
Der Wirkstoff und seine Metaboliten werden vollständig aus dem Körper ausgeschieden; etwa zwei Drittel einer oralen Dosis werden im Urin und ein Drittel in den Fäzes gefunden. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.
Nach Kapselinhalation einer Einzeldosis von 120 Mikrogramm Formoterolfumarat, wurde bei gesunden Probanden eine terminale Eliminations-Halbwertszeit von 10 Stunden für Formoterol, und von 13,9 bzw. 12,3 Stunden für die (R,R)- bzw. (S,S)-Enantiomere bestimmt, abgeleitet aus den HarnAusscheidungsraten.
Nach Körpergewichtskorrektur zeigte die Pharmakokinetik bei Frauen und Männern keine signifikanten Unterschiede.
Geriatrie, Pädiatrie:
Die Pharmakokinetik bei älteren Personen wurde nicht untersucht.
In einer Studie an 5–12-jährigen Kindern mit Asthma, die 8 Wochen lang zweimal täglich 10 Mikrogramm Formoterol erhielten, war die maximale Plasmakonzentration 10 Minuten nach der Kapselinhalation erreicht. Die Ausscheidung von unverändertem Formoterol über den Harn stieg um ca. 60 % nach 8-wöchiger Behandlung. Die Absorption und Akkumulation war bei Kindern vergleichbar mit der bei Erwachsenen. Ca. 12 % der Dosis wurde als unverändertes Formoterol im Harn gefunden.
Eingeschränkte Leber/ Nierenfunktion:
Die Pharmakokinetik von Formoterol wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion untersucht.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Es wurden Mutagenitätsuntersuchungen mit einem weiten Rahmen an experimentellen Endpunkten durchgeführt. Es konnten weder in-vitro noch in-vivo genotoxische Wirkungen festgestellt werden.
Kanzerogenität
Bei Zwei-Jahres-Studien an Ratten und Mäusen konnte kein kanzerogenes Potenzial festgestellt werden.
Männliche Mäuse, welchen sehr hohe Dosen verabreicht wurden, zeigten eine geringgradig höhere Inzidenz gutartiger adrenaler subkapsulärer Zelltumore. Diese Ergebnisse konnten jedoch in einer zweiten 24-monatigen Fütterungsstudie an Mäusen nicht bestätigt werden. Bei dieser Studie bestanden die pathologischen Veränderungen in einer höheren Inzidenz an gutartigen Tumoren der glatten Muskulatur des weiblichen Genitaltraktes und Lebertumoren bei beiden Geschlechtern mit hohen Dosen. Tumore der glatten Muskulatur sind ein bekannter Effekt bei hohen Dosen von BetaAgonisten.
Zwei Studien an Ratten bei unterschiedlichen Dosen zeigten einen Anstieg bei mesovarialen Leiomyomen. Diese gutartigen Neoplasmen werden typischerweise mit Langzeitbehandlung von Ratten mit hohen Dosen beta-adrenerger Arzneimittel in Verbindung gebracht. Es wurde auch eine höhere Inzidenz an Ovarialzysten und gutartigen Granulosa-/ Thekazelltumoren beobachtet; BetaAgonisten sind bekannt für ihre Wirkung auf die Ovarien von Ratten, was sehr wahrscheinlich spezifisch für Nager ist. In der ersten Studie mit höheren Dosen wurden einige wenige andere Tumore beobachtet, die innerhalb der Inzidenz der historischen Kontrollgruppe lag und auch nicht bei Versuchen mit niedrigeren Dosen festgestellt werden konnten.
Keine der Tumor-Inzidenzen war über das statistisch signifikante Ausmaß bei niedriger Dosis der zweiten Rattenstudie erhöht, einer Dosierung, die eine 22–35-fach höhere systemische Exposition bewirkt als bei der empfohlenen Erhaltungsdosis von Formoterol zu erwarten ist.
Basierend auf diesen Ergebnissen und dem Fehlen eines mutagenen Potenzials kann geschlossen werden, dass die Anwendung von Formoterol in therapeutischen Dosen kein kanzerogenes Risiko darstellt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung wurde Formoterol-Racemat oral an Ratten (0,2, 6 und 60 mg/kg/Tag) und Kaninchen (0,2, 60 und 500 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese verabreicht. Bei Ratten wurden eine verzögerte Verknöcherung und ein vermindertes fetales Körpergewicht bei 0,2 bzw. 6 mg/kg/Tag beobachtet, was dem 30– bzw. 1000-fachen des MRHID (Maximum recommended human inhalation dose) auf Basis des BSA (Body surface Area) entspricht. Bei Kaninchen wurde eine spontane Abnahme der Anzahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen bei 500 mg/kg/Tag (entsprechend dem 166.000-fachen des MRHID basierend auf BSA) beobachtet und die Dosis ohne Wirkung war 60 mg/kg/Tag (entsprechend dem 20.000-fachen des MRHID basierend auf BSA).
In einer Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung wurde trächtigen Ratten vom 17. Trächtigkeitstag bis zum Ende der Laktation Formoterol-Racemat (0,2, 6 und 30 mg/kg/Tag) oral verabreicht. Totgeburten, Neugeborenensterblichkeit und Unterdrückung der Körpergewichtszunahme wurden bei F1-Nachkommen bei 6 mg/kg/Tag (entsprechend dem 1000-fachen des MRHID auf Basis des BSA) beobachtet. Diese Wirkungen wurden auch in einer Ratten-Säuglingsstudie beobachtet (siehe Tierdaten Laktation). Sowohl bei den F1– als auch bei den F2-Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf die Reproduktions- und Entwicklungsparameter beobachtet.
In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung, die von einem anderen Unternehmen durchgeführt wurden, erwies sich Formoterol ((R,R)-Enantiomer) nach oraler Verabreichung an Ratten und Kaninchen als teratogen, nicht jedoch nach Inhalation bei Ratten. In einer kombinierten Fertilitäts- und Reproduktionsstudie wurden männliche und weibliche Ratten 9 Wochen lang bzw. 2 Wochen lang vor der Paarung mit oralem (Schlundsonde) Formoterol ((R,R)-Enantiomer) behandelt. Die Behandlung der Weibchen wurde während der Paarung, Trächtigkeit und Laktation fortgesetzt. Nabelbrüche, embryozide Wirkungen und erhöhter Welpenverlust wurden bei Dosen von 3 mg/kg/Tag (entsprechend dem 500-fachen der MRHID bezogen auf BSA) und Brachygnathie bei Dosen von 15 mg/kg/Tag (entsprechend dem 2500-fachen der MRHID bezogen auf BSA) beobachtet. Bei Kaninchen wiesen subkapsuläre Leberzysten, die bei Föten beobachtet wurden, auf Teratogenität bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (entsprechend dem 20.000-fachen der MRHID bezogen auf BSA) hin. In der Inhalationsstudie an Ratten zur embryofetalen Entwicklung wurden bis zur maximal getesteten Dosis von 0,091 mg/kg/Tag (entspricht dem 15-fachen der MRHID basierend auf BSA) keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Tierversuche zeigten keine teratogenen Wirkungen. Nach oraler Verabreichung wurde Formoterol in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden.
Fertilität
In Studien an männlichen und weiblichen Ratten wurde bei oraler Verabreichung von bis zu 60 mg/kg/Tag (entsprechend dem 10.000-fachen der MRHID bezogen auf BSA) keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Formoterol-Racemat beobachtet. Die orale Verabreichung von Formoterol (R,R)-Enantiomer verursachte eine Abnahme der Trächtigkeitsrate bei 15 mg/kg/Tag (entsprechend dem 2500fachen der MRHID auf Basis der BSA) und wurde auf eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität zurückgeführt. Studien zur Fertilität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, siehe Abschnitt 4.6
Studie zur Juvenil-Toxizität
In einer Juvenil-Toxizitätsstudie an Ratten verursachte Formoterol ((R,R)-Enantiomer) bei männlichen Tieren bei einer Dosis von 3 mg/kg/Tag (entsprechend dem 1500-fachen des MRHID auf Basis des BSA) eine testikuläre tubuläre Atrophie, Spermatrümmer und Oligospermie in den Nebenhoden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt: Lactosemonohydrat (25 mg pro Kapsel, enthält Milchproteine) Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid E171, Opacode schwarz S-1–8100 HV
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 ° C lagern.
Die Blisterstreifen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
30 Kapseln in Alu/Alu Blisterstreifen, 1 Inhalator (Aerolizer)
60 Kapseln in Alu/Alu Blisterstreifen, 1 Inhalator (Aerolizer)
6.6
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Novartis Pharma GmbH, Wien
Vertrieb: Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 1–21406
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:19. April 1996
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. Oktober 2018
10. STAND DER INFORMATION
September 2021
Mehr Informationen über das Medikament Foradil 12 Mikrogramm - Kapseln zur Trockeninhalation
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-21406
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Novartis Pharma GmbH, Jakov-Lind-Straße 5,Top 3.05, 1020 Wien, Österreich