Fludexam 1,5 mg/10 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fludexam 1,5 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Fludexam 1,5 mg/10 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 1,5 mg Indapamid und 6,935 mg Amlodipin-Besilat, entsprechend 5 mg Amlodipin.

Eine Tablette enthält 1,5 mg Indapamid und 13,87 mg Amlodipin-Besilat, entsprechend 10 mg Amlodipin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung : 104,5 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung.

Weiße, runde, filmüberzogene, zweischichtige Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung mit einem Durchmesser von 9 mm und einseitiger Prägung.

Pinke, runde, filmüberzogene, zweischichtige Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung mit einem Durchmesser von 9 mm und einseitiger Prägung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Fludexam ist indiziert als Substitutionsthe­rapie für die Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck durch die gleichzeitige Gabe von Indapamid und Amlodipin in entsprechender Dosis bereits kontrolliert wird.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Eine Tablette täglich, vorzugsweise morgens, unzerteilt und unzerkaut mit Wasser einnehmen.

Die Fixkombination ist nicht geeignet für die Initiierung einer Therapie.

Wenn eine Änderung der Dosierung notwendig ist, sollte eine Dosistitration mit den individuellen Einzelkomponenten durchgeführt werden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludexam bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Ältere Patienten (Siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Ältere Patienten können unter Berücksichtigung ihrer Nierenfunktion mit Fludexam behandelt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Dosierungsempfeh­lungen vor; deshalb sollte die Dosis vorsichtig ausgewählt und am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Sulfonamide, Dihydropyridin­derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min)

– Hepatische Encephalopathie oder schwere Leberfunktion­sstörungen

– Hypokaliämie

– Schwere Hypotonie

– Schock (einschließlich kardiogenem Schock)

– Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z.B. höhergradige Aortenstenose)

– Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Hepatische Encephalopathie:

Bei eingeschränkter Leberfunktion kann es unter der Behandlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen, insbesondere wenn der Elektrolythaushalt gestört ist, zu einer hepatischen Encephalopathie kommen, die in ein hepatisches Koma übergehen kann. In diesem Fall ist Fludexam aufgrund des Vorhandenseins von Indapamid sofort abzusetzen.

Lichtempfindlichke­it

Bei der Anwendung von Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen (siehe Abschnitt 4.8) sind Fälle von Lichtempfindlichke­itsreaktionen aufgetreten. Wenn während der Behandlung Lichtempfindlichke­itsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wird eine weitere Verabreichung des Diuretikums für notwendig erachtet, so wird empfohlen, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzten Hautareale zu schützen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypertensive Krise

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht belegt werden.

Wasser- und Elektrolythaushalt

Natriumplasmas­piegel

Dieser ist vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung zu kontrollieren. Da ein Abfall des Natriumplasmas­piegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unverzichtbar; bei älteren Patienten und Patienten mit Leberzirrhose sind engmaschige Kontrollen durchzuführen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Jede Diuretikatherapie könnte Hyponatriämie hervorrufen, welche manchmal schwerwiegende Folgen haben kann. Hyponatriämie in Kombination mit Hypovolämie kann die Ursache für Dehydratation und orthostatische Hypotonie sein. Der gleichzeitig auftretende Verlust an Chlorid-Ionen kann zu einer sekundären kompensatorischen metabolischen Alkalose führen: Häufigkeit und Ausmaß dieses Effektes sind gering.

Kaliumplasmaspiegel

Der Abfall des Kaliumplasmas­piegels bis hin zur Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko einer Behandlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneistoffen dar. Hypokaliämie kann Muskelerkrankungen verursachen. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, hauptsächlich im Zusammenhang mit schweren Fällen von Hypokaliämie. Das Auftreten einer Hypokaliämie (Kaliumplasmas­piegel < 3,4 mmol/l) ist insbesondere bei Risikogruppen, d.h. bei älteren, unterernährten und /oder Patienten, die mit mehreren Arzneimitteln behandelt werden, sowie bei Patienten mit Leberzirrhose und Ödem- bzw. Aszitesbildung, ferner bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und solchen mit Herzinsuffizienz, zu vermeiden. Bei dieser Ausgangslage wird durch eine Hypokaliämie die Kardiotoxizität von Herzglykosiden sowie das Risiko von Herzrhythmusstörun­gen erhöht.

Ebenfalls zu den Risikopatienten zählen Personen mit einem langen QT-Intervall, und zwar unabhängig davon, ob dieses angeboren oder iatrogen erworben ist. Das Vorliegen einer Hypokaliämie sowie einer Bradykardie begünstigt dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörun­gen, insbesondere der möglicherweise tödlich verlaufenden Torsade de pointes.

In allen oben genannten Fällen sind häufigere Kontrollen des Kaliumplasmas­piegels erforderlich, wobei die erste Kontrolle in der ersten Woche nach Therapiebeginn erfolgen sollte. Eine Hypokaliämie muss korrigiert werden.

Kalziumplasmas­piegel

Unter einer Behandlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneistoffen kann es zu einer verminderten Kalziumausscheidung im Urin sowie zu einem geringfügigen, vorübergehenden Anstieg des Kalziumplasmas­piegels kommen. Eine manifeste Hypercalcämie kann auch aufgrund eines nicht erkannten Hyperparathyre­oidismus entstanden sein.

Vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsen­funktion ist die Therapie abzubrechen.

Blutzuckerspiegel

Aufgrund des Vorhandenseins von Indapamid ist bei Diabetikern der Blutzuckerspiegel, insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen einer Hypokaliämie, engmaschig zu kontrollieren.

Herzinsuffizienz

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontro­llierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen. Kalziumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Nierenfunktion

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur bei normaler bzw. nur geringfügig eingeschränkter Nierenfunktion (Plasmakreati­ninspiegel < 25 mg/l bzw. < 220 ^mol/l bei einem Erwachsenen) voll wirksam. Bei älteren Patienten ist dieser Plasmakreatinin­spiegel nach Alter, Gewicht und Geschlecht des jeweiligen Patienten entsprechend anzupassen.

Eine Hypovolämie, hervorgerufen durch Diuretika bedingten Wasser- und Natriumverlust zu Therapiebeginn, führt zu einer Verminderung der glomerulären Filtration. Dadurch kann es zu einem Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Blut (BUN) und des Plasmakreatinin­spiegels kommen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz bleibt bei Nierengesunden ohne Folgen, kann eine vorbestehende Niereninsuffizienz aber verschlechtern.

Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in üblichen Dosierungen angewendet werden. Zwischen dem Grad der Nierendysfunktion und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Die Wirkung des Kombinationspräpa­rats Fludexam auf eine Nierendysfunktion wurde nicht untersucht. Bei einer Nierenfunktion­sstörung sollte die Dosierung von Fludexam der Dosierung der jeweiligen Einzelbestandteile entsprechen.

Harnsäurespiegel

Aufgrund des Vorhandenseins von Indapamid kann bei Patienten mit Hyperurikämie eine verstärkte Neigung zu Gichtanfällen bestehen.

Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosisbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht angewendet werden.

Die Wirkung des Kombinationspräpa­rats Fludexam auf eine Leberdysfunktion wurde nicht untersucht. Unter Berücksichtigung der Wirkung von Indapamid und Amlodipin ist Fludexam kontraindiziert bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion und sollte bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlus­sglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlus­sglaukom führen kann. Symptome schließen akutes Auftreten von verminderter Sehschärfe oder Augenschmerzen mit ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlus­sglaukom kann zu einem dauerhaften Verlust der Sehkraft führen. Die erste Maßnahme ist ein Abbruch der Arzneimittele­innahme so rasch wie möglich. Wenn der intraokulare Druck unkontrolliert bleibt, muss eine sofortige medizinische oder operative Behandlung in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlus­sglaukoms könnten eine Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie in der Anamnese miteinschließen.

Athleten

Leistungssportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können unter Berücksichtigung Ihrer Nierenfunktion mit Fludexam behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hilfsstoffe

Fludexam sollte nicht bei Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem LactaseMangel oder Glucose-Galactose Malabsorption angewendet werden.

Natriumgehalt

Fludexam enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Für Indapamid:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Lithium:

Erhöhung des Lithiumspiegels mit Überdosierungssym­ptomatik wie unter einer kochsalzarmen Diät (verminderte Lithiumausscheidung im Urin). Ist die Diuretikatherapie dennoch unumgänglich, sind eine engmaschige Kontrolle des Lithiumspiegels und eine Dosierungsanpassung erforderlich.

Bei folgenden Kombinationen sind besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich:

Torsade de pointes-induzierende Substanzen, wie zum Beispiel, aber nicht begrenzt auf:

– Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),

– Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),

– Bestimmte Antipsychotika:

Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamide (z.B. Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid),

Butyrophenone (z.B. Droperidol, Haloperidol),

Andere Antipsychotika (z.B. Pimozid),

Andere Substanzen: (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin iv, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Moxifloxacin, Vincamin iv, Methadon, Astemizol, Terfenadin).

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes (begünstigt durch Hypokaliämie).

Kontrolle auf Hypokaliämie und ggf. Korrektur bevor mit dieser Kombination begonnen wird. Klinische Kontrolle, Kontrolle der Plasmaelektrolyte und EKG-Überwachung.

Es sollten bevorzugt Substanzen verwendet werden, die nicht den Nachteil haben, bei gleichzeitig vorhandener Hypokaliämie Torsade de pointes hervorzurufen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (systemisch), inklusive selektive COX-2 Inhibitoren, hochdosierte Acetylsalicylsäure (

Mögliche Reduktion der blutdrucksenkenden Wirkung von Indapamid.

Risiko eines akuten Nierenversagens bei Dehydratation (Verminderung der glomerulären Filtration). Für ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu sorgen, und die Nierenfunktion ist bei Therapiebeginn zu kontrollieren.

Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer:

Risiko eines starken Blutdruckabfalls und/ oder eines akuten Nierenversagens bei Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer bei Patienten mit bereits bestehendem Natriummangel (insbesondere bei Nierenarterien­stenose).

Wenn bei Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie möglicherweise zu einer Natriumverarmung geführt hat, ist es notwendig:

– entweder das Diuretikum drei Tage vor Beginn der ACE-Hemmer-Therapie abzusetzen und dann ggf. zusätzlich ein kaliumausschwem­mendes Diuretikum anzuwenden

– oder die ACE-Hemmer-Therapie mit niedriger Dosis zu beginnen und dann allmählich zu steigern.

Bei dekompensierter Herzinsuffizienz sollte mit einer sehr niedrigen ACE-Hemmer-Dosis begonnen werden, möglichst nachdem die Dosierung des gleichzeitig verabreichten kaliumausschwem­menden Diuretikums reduziert worden ist.

Auf jeden Fall ist die Nierenfunktion (Bestimmung des Plasmakreatinins) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Therapie zu kontrollieren.

Sonstige Mittel mit kaliumspiegelsenkender Wirkung: Amphotericin B (iv), Gluco- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien:

Erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie (additive Wirkung).

Kontrolle und ggf. Korrektur des Kaliumplasmas­piegels. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Herzglykosiden zu beachten. Nicht-stimulierende Laxantien anwenden.

Digitalis Präparate:

Hypokaliämie, die die toxischen Nebenwirkungen der Digitalisglykoside begünstigt. Kontrolle des Kaliumplasmas­piegels und EKG-Überwachung, ggf. Anpassung der Therapie.

Baclofen:

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.

Für ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu sorgen, und die Nierenfunktion ist zu Therapiebeginn zu kontrollieren.

Allopurinol:

Gleichzeitige Behandlung mit Indapamid kann die Häufigkeit von Hypersensitivitätsre­aktionen gegenüber Allpurinol erhöhen.

Bei folgenden Kombinationen sind ferner Wechselwirkungen möglich:

Kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Spironolacton, Triamteren):

Auch wenn diese Kombination bei bestimmten Patienten sinnvoll ist, kann es zu Hypokaliämien oder Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes) kommen. Kontrolle des Kaliumplasmas­piegels und EKG, ggf. Anpassung der Therapie.

Metformin:

Erhöhtes Risiko einer Metformin-induzierten Lactatazidose aufgrund der Möglichkeit einer funktionellen Niereninsuffizienz in Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika.

Metformin ist daher nicht anzuwenden, wenn der Plasmakreatinin­spiegel 15 mg/l (135 ^mol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (110 ^mol/l) bei Frauen übersteigt.

Jodhaltige Kontrastmittel:

Bei einer durch Diuretika verursachten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko von akutem Nierenversagen, wenn jodhaltige Kontrastmittel (insbesondere in hohen Dosen) verwendet werden. Eine Rehydratation ist vor Anwendung des jodhaltigen Kontrastmittels erforderlich.

Trizyklische Antidepressiva (Imipramintyp), Neuroleptika:

Blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

Kalzium(salze):

Risiko einer Hyperkalzämie durch verminderte Kalziumausscheidung im Urin.

Ciclosporin, Tacrolimus:

Risiko erhöhter Plasma-Kreatininspiegel ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinspiegel, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.

Kortikoide, Tetracosactid (systemisch):

Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Wasser- und Natriumretention durch Kortikoide).

Für Amlodipin:

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodel wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Kalziumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhi­bitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie z.B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der AmlodipinExposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle und eine Dosisanpassung notwendig werden.

Es gibt ein erhöhtes Risiko für Hypotonie bei Patienten, die Clarithromycin gemeinsam mit Amlodipin erhalten. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit Clarithromycin verabreicht wird, ist eine engmaschige Kontrolle der Patienten empfohlen.

CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Amlodipin variieren. Es muss daher sowohl während als auch nach einer gleichzeitigen Therapie der Blutdruck überwacht und eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden – v.a. bei starken CYP3A4 Induktoren (zum Beispiel Rifampicin, Hypericum perforatum).

Einfluss von Amlodipin auf andere Arzneimittel:

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärkt die Blutdrucksenkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel.

In klinischen Wechselwirkun­gsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.

Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Gabe von Amlodipin besteht ein Risiko von erhöhten Tacrolimus-Konzentrationen im Blut. Um Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, müssen bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blut-Konzentrationen von Tacrolimus genau überprüft werden. Wenn nötig, muss die Dosis von Tacrolimus angepasst werden.

Mechanistisches Ziel von Rapamycin (mTOR) Inhibitoren: mTOR Inhibitoren, wie zum Beispiel Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3A Substrate. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung von mTOR Inhibitoren, könnte Amlodipin die Exposition von mTOR Inhibitoren erhöhen.

Ciclosporin: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Ciclosporin und Amlodipin in gesunden Probanden oder anderen Populationen durchgeführt, mit Ausnahme von Patienten, die eine Nierentransplan­tation erhalten haben. Bei diesen Transplantati­onspatienten wurde eine variable Erhöhung der Plasmatal-Konzentrationen (im Durchschnitt 0% – 40%) von Ciclosporin beobachtet. Es muss berücksichtigt werden, dass die Ciclosporin-Konzentrationen von Nierentransplan­tationspatien­ten, die Amlodipin erhalten, regelmäßig kontrolliert werden muss. Bei Bedarf muss die Dosis von Ciclosporin gesenkt werden.

Simvastatin: Die gleichzeitige Mehrfachgabe von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin, zu einer 77 %igen Erhöhung der Simvastatin-Exposition. Bei Patienten, die Amlodipin erhalten, ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich zu beschränken.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Fludexam in der Schwangerschaft wird aufgrund der Wirkungsweise der beiden Wirkstoffe dieses Kombinationspräpa­rates nicht empfohlen. Die Anwendung von Fludexam in der Stillzeit ist nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Für Indapamid

Es gibt keine oder nur begrenzte Daten (weniger als 300 Schwanger­schaftsverläu­fe) über die Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen. Eine längere Thiazid-Exposition während des dritten Trimenons einer Schwangerschaft kann bei der Mutter sowohl das Plasma-Volumen als auch den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann zu einer fetoplazentären Ischämie und einer

Wachstumsverzöge­rung führen. Zudem wurden, nach Exposition kurz vor dem Geburtstermin, seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet.

Tierstudien zeigen keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung hinsichtlich der Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Für Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher nicht belegt werden. In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Für Indapamid

Es gibt keine ausreichenden Informationen darüber, ob Indapamid/Meta­boliten in die Muttermilch ausgeschieden wird. Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamidderivaten und Hypokaliämie können auftreten. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Indapamid ist eng verwand mit den Thiazid-Diuretika, welche mit einer Verringerung oder Unterdrückung des Milchflußes während des Stillens in Zusammenhang gebracht werden.

Für Amlodipin

Amlodipin geht in die Muttermilch über. Der Prozentsatz der mütterlichen Dosis, der vom Kind aufgenommen wird, wurde auf einen interquartilen Bereich von 3–7% (mit einem Maximum von 15%) geschätzt. Die Auswirkungen von Amlodipin auf Säuglinge sind unbekannt.

Fertilität:

Für Indapamid

Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten keinen Effekt auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Es sind keine Auswirkungen auf die menschliche Fertilität zu erwarten.

Für Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Kalziumkanalbloc­kern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten im Hinblick auf einen möglichen Einfluß von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fludexam hat einen geringen bis mäßigen Einfluß auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen:

– Normalerweise beeinflußt Indapamid die Reaktionsfähigkeit nicht. Vor allem bei Behandlungsbeginn oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva können aber im Zusammenhang mit der Blutdrucksenkung individuell unterschiedliche Reaktionen auftreten, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.

– Amlodipin kann geringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten unter Behandlung mit Amlodipin an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Indapamid und Amlodipin, einzeln angewendet, sind Hypokaliämie, Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Sehbehinderungen, Diplopie, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Dyspnoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten, Diarrhö, Verstopfung, Ausschlag, maculo-papulär, Knöchelschwellun­gen, Muskelspasmen, Ödeme, Müdigkeit und Asthenie.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Indapamid und Amlodipin, mit diesen Häufigkeiten beobachtet und berichtet: sehr häufig (> 1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
		Indapamid	Amlodipin
Infektionen und Befälle	Rhinitis	–	Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Leukopenie	Sehr selten	Sehr selten
	Thrombozytopenie	Sehr selten	Sehr selten
	Agranulozytose	Sehr selten	–
	Aplastische Anämie	Sehr selten	–
	Hämolytische Anämie	Sehr selten	–
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit	–	Sehr selten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Hypokaliämie	Häufig Im Verlauf klinischer Prüfungen wurde nach vier- bis sechswöchiger Behandlung bei ca. 10% der Patienten ein Abfall des Kaliumplasmas­piegels auf unter 3,4 mmol/l und bei 4% der Patienten auf unter 3,2 mmol/l beobachtet. Nach 12wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmas­piegels 0,23 mmol/l. (siehe Abschnitt 4.4)	–
	Hyperglykämie	–	Sehr selten
	Hyperkalzämie	Sehr selten	–
	Hyponatriämie mit Hypovolämie*	Nicht bekannt	–
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit	–	Gelegentlich
	Stimmungsverände­rungen (einschließlich Angst)	–	Gelegentlich
	Depression	–	Gelegentlich
	Verwirrtheitszus­tände	–	Selten
Erkrankungen des Nervensystems	Schläfrigkeit	–	Häufig (insbesondere zu Beginn der Behandlung)

	Schwindel	–	Häufig (insbesondere zu Beginn der Behandlung)
	Kopfschmerzen	Selten	Häufig (insbesondere zu Beginn der Behandlung)
	Tremor	–	Gelegentlich
	Geschmacksstörungen	–	Gelegentlich
	Synkope	Nicht bekannt	Gelegentlich
	Hypoästhesie	–	Gelegentlich
	Parästhesie	Selten	Gelegentlich
	Erhöhter Muskeltonus	–	Sehr selten
	Neuropathie, peripher	–	Sehr selten
	Extrapyramidale Erkrankung (extrapyramidales Syndrom)	–	Nicht bekannt
	Möglicher Ausbruch von hepatischer Enzephalopathie im Fall einer Leberinsuffizienz	Nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4)	–
Augenerkrankungen	Sehbeeinträchtigung	Nicht bekannt	Häufig
	Diplopie	–	Häufig
	Myopie	Nicht bekannt	–
	Akutes Winkelverschlus­sglaukom	Nicht bekannt	–
	Aderhauterguss	Nicht bekannt	–
	Verschwommenes Sehen	Nicht bekannt	–
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Tinnitus	–	Gelegentlich
	Vertigo	Selten	–
Herzerkrankungen	Palpitationen	–	Häufig
	Myokardinfarkt	–	Sehr selten
	Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern)	Sehr selten	Gelegentlich
	Torsade de pointes (potentiell tödlich verlaufend)	Nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)	–
Gefäßerkrankungen	Hautrötung mit Wärmegefühl	–	Häufig
	Hypotonie	Sehr selten	Gelegentlich
	Vaskulitis	–	Sehr selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	–	Häufig
	Husten	–	Häufig
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Bauchschmerzen	–	Häufig
	Übelkeit	Selten	Häufig
	Erbrechen	Gelegentlich	Gelegentlich
	Dyspepsie	–	Häufig

	Veränderte Darmentleerun­gsgewohnheiten	–	Häufig
	Mundtrockenheit	Selten	Gelegentlich
	Pankreatitis	Sehr selten	Sehr selten
	Gastritis	–	Sehr selten
	Gingivahyperplasie	–	Sehr selten
	Diarrhö	–	Häufig
	Verstopfung	Selten	Häufig
Leber- und Gallenerkrankun­gen	Hepatitis	Nicht bekannt	Sehr selten
	Ikterus	–	Sehr selten
	Abnorme Leberfunktion	Sehr selten	–
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Makulopapulöser Ausschlag	Häufig	–
	Purpura	Gelegentlich	Gelegentlich
	Alopezie	–	Gelegentlich
	Hautverfärbung	–	Gelegentlich
	Vermehrtes Schwitzen	–	Gelegentlich
	Pruritus	–	Gelegentlich
	Ausschlag	–	Gelegentlich
	Exanthem	–	Gelegentlich
	Angioödem	Sehr selten	Sehr selten
	Urtikaria	Sehr selten	Gelegentlich
	Toxische epidermale Nekrolyse	Sehr selten	Nicht bekannt
	Stevens-Johnson- Syndrom	Sehr selten	Sehr selten
	Erythema multiforme	–	Sehr selten
	Exfoliative Dermatitis	–	Sehr selten
	Quincke-Ödem	–	Sehr selten
	Lichtempfindlichke­it	Fälle von Lichtempfindlichke­itsreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	Knöchelschwellungen	–	Häufig
	Arthralgien	–	Gelegentlich
	Myalgien	Nicht bekannt	Gelegentlich
	Muskelspasmen	Nicht bekannt	Häufig
	Muskelschwäche	Nicht bekannt	–
	Rhabdomyolyse	Nicht bekannt	–
	Rückenschmerzen	–	Gelegentlich
	Möglichkeit der Verschlechterung eines bestehenden systemischen Lupus erythematodes	Nicht bekannt	–
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Störungen beim Wasserlassen	–	Gelegentlich
	Nykturie	–	Gelegentlich
	Pollakisurie	–	Gelegentlich
	Niereninsuffizienz	Sehr selten	–
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruese	Erektile Dysfunktion	–	Gelegentlich
	Gynäkomastie	–	Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Ödeme	–	Sehr häufig
	Ermüdung	Selten	Häufig
	Thoraxschmerzen	–	Gelegentlich
	Asthenie	–	Häufig
	Schmerzen	–	Gelegentlich
	Unwohlsein	–	Gelegentlich
Untersuchungen	Gewichtszunahme	–	Gelegentlich
	Gewichtsabnahme	–	Gelegentlich
	Verlängerung des QT-Intervalls im EKG	Nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)	–
	Erhöhte Blutzuckerwerte	Nicht bekannt Daher ist die Indikation zum Einsatz dieser Diuretika bei Patienten mit Gicht oder Diabetes besonders streng zu stellen	–
	Erhöhte Blutharnsäurewerte	Nicht bekannt Daher ist die Indikation zum Einsatz dieser Diuretika bei Patienten mit Gicht oder Diabetes besonders streng zu stellen	–
	Erhöhte Leberenzyme	Nicht bekannt	Sehr selten **

* kann zu Dehydratation und orthostatischer Hypotonie führen. Der damit einhergehende Chloridverlust kann zu einer sekundären kompensatorischen metabolischen Alkalose führen. Allerdings ist diese Nebenwirkung sowohl hinsichtlich der Inzidenz als auch hinsichtlich des Schweregrads als gering einzustufen.

* * meistens im Zusammenhang mit Cholestase

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Informationen zu einer Überdosierung von Fludexam beim Menschen vor.

Für Indapamid

Symptome

Bis zu einer Dosis von 40 mg, also dem 27-fachen der therapeutischen Dosis, kam es unter Indapamid zu keinen toxischen Erscheinungen.

Akute Intoxikationen äußern sich vor allem durch Störungen des Wasser- und Elektrolythau­shaltes (Hyponatriämie, Hypokaliämie). Klinisch kann es zu Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall, Krämpfen, Schwindelgefühl, Benommenheit, Verwirrtheitszus­tänden, Polyurie oder Oligurie bis hin zu Anurie (durch Hypovolämie) kommen.

Behandlung

Sofortmaßnahmen: Entgiftung durch Magenspülung und/ oder Verabreichung von Medizinalkohle. Danach Wiederherstellung eines normalen Wasser- und Elektrolythau­shaltes in einem darauf spezialisierten Zentrum.

Für Amlodipin

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen bei Menschen sind begrenzt.

Symptome

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Behandlung

Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Kontrolle der Flüssigkeitsbilanz und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Kalziumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Kalziumkanalbloc­kade von Nutzen sein.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird. Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht erfolgsversprechen­d.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Kalziumkanalblocker und Diuretika

ATC Code: C08GA02

Wirkmechanismus

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt. Der Wirkmechanismus besteht in der Hemmung der Natriumrückre­sorption im proximalen Teil des distalen Nierentubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumaussche­idung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

Amlodipin ist ein Kalziumantagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Kalziumkanäle; Kalziumkanalbloc­ker). Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der Erschlaffung der glatten Gefäßmuskulatur.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien der Phase II und III erwies sich Indapamid als Monotherapie über 24 Stunden als blutdrucksenkend wirksam, wobei die antihypertensive Wirkung bereits mit Dosierungen erzielt wurde, bei denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach ausgeprägt waren.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Indapamid steht mit einer Verbesserung der arteriellen Compliance und einer Verminderung des peripheren Gesamtwiderstands und des arteriolären Widerstands in Zusammenhang.

Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen wird bei einer bestimmten Dosis ein Plateau der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit eine Dosiserhöhung unterbleiben.

Darüber hinaus wurde bei Hypertonikern kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid

■ fettstoffwechsel­neutral ist (kein Einfluss auf Triglyzeride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin);

■ kohlenhydratstof­fwechselneutral ist, auch bei Hypertonikern mit gleichzeitig bestehendem Diabetes mellitus.

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipin-Gabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirkung von Fludexam auf die Mortalität und Morbidität ist derzeit noch unbekannt.

Um neuere Therapieansätze zu vergleichen wurden die Auswirkungen von Amlodipin auf Mortalität und Morbidität in einer randomisierten doppelblinden Studie untersucht (Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Kalziumkanal­blocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) täglich als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlortalidon (12,5 bis 25 mg täglich) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hyperto­niepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und durchschnittlich über 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Anamnese (> 6 Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (insgesamt 51,5%), Typ 2-Diabetes (36,1%) HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9%), Zigarettenraucher (21,9%).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied (RR 0,98; 95% KI [0,90 bis 1,07]; p = 0,65). Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe im Vergleich mit der Chlortalidon-Gruppe signifikant höher (10,2% vs. 7,7 %; RR 1,38; 95% KI [1,25 bis 1,52]; p < 0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie keine signifikanten Unterschiede (RR 0,96; 95% KI [0,89 bis 1,02]; p = 0,20).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fludexam bei Kindern vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fludexam eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung der Hypotonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die gleichzeitige Anwendung von Indapamid und Amlodipin verglichen mit der Anwendung der Einzelsubstanzen ändert nicht deren pharmakokinetische Eigenschaften.

Indapamid

Bei der Darreichungsform von Indapamid 1,5 mg handelt es sich um eine Retardformulierung, die den in einem Matrixsystem gleichmäßig verteilten Wirkstoff verzögert freisetzt.

Resorption

Das aus der Matrixtablette freigesetzte Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Magen-DarmTrakt resorbiert.

Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird zwar die Resorptionsges­chwindigkeit geringfügig erhöht, doch bleibt die insgesamt resorbierte Wirkstoffmenge davon unbeeinflusst.

Der maximale Plasmaspiegel nach Einmalgabe wird ca. 12 Stunden nach der Einnahme erreicht. Durch wiederholte Verabreichung lassen sich die zwischen zwei Gaben auftretenden Plasmaspiegel­schwankungen begrenzen. Es bestehen intra-individuelle Schwankungen.

Verteilung

Indapamid wird zu 79 % an Plasmaproteine gebunden.

Die Plasmaelimina­tionshalbwertze­it liegt zwischen 14 und 24 Stunden (im Mittel bei 18 Stunden).

Der Steady-State wird nach 7 Tagen erreicht.

Auch bei wiederholter Verabreichung kommt es nicht zur Kumulation.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal (70 % der verabreichten Dosis) sowie fäkal (22 %) in Form von pharmakologisch inaktiven Metaboliten.

Risikopatienten

Die pharmakokinetischen Parameter sind bei niereninsuffi­zienten Patienten unverändert.

Amlodipin

Amlodipin wird als schnellfreisetzende Formulierung eingesetzt.

Resorption, Verteilung und Plasmaeiweißbin­dung

Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzen­trationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80%. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation/ Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10% der Substanz unverändert sowie 60% der Metaboliten ausgeschieden.

Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60% erhöhten AUC führt.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentra­tionen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Fludexam wurde bisher nicht in präklinischen Studien untersucht.

Indapamid

Die höchsten p.o. verabreichten Dosen (40– bis 8000-fache therapeutische Dosis) zeigten in verschiedenen Tiermodellen eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptvergiftun­gssymptome in den akuten Toxizitätsstudien nach intravenöser und intraperitonealer Verabreichung von Indapamid waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen, z.B. Bradypnoe und periphere Vasodilatation.

Tests mit Indapamid auf mutagene und kanzerogene Eigenschaften zeigten negative Resultate.

Studien zur Reproduktionsto­xizität haben keine embryotoxische oder teratogene Wirkung in Ratten, Mäusen und Kaninchen gezeigt.

Die Fertilität wurde weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

Amlodipin

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über 2 Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten. Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomenniveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Hypromellose (E464)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (E572)

Povidon (E1201)

Siliciumdioxid, hochdispers

Kalziumhydrogen­phosphat-Dihydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Vorverkleisterte Maisstärke

Filmüberzug

Glycerin (E422)

Hypromellose (E464)

Macrogol 6000

Magnesiumstearat (E572)

Titandioxid (E171)

Tablettenkern

Hypromellose (E464)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (E572)

Povidon (E1201)

Siliciumdioxid, hochdispers

Kalziumhydrogen­phosphat-Dihydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Vorverkleisterte Maisstärke

Filmüberzug

Glycerin (E422)

Hypromellose (E464)

Rotes Eisen (III)-oxid (E172)

Macrogol 6000

Magnesiumstearat (E572)

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium Blisterpackung:

1×15 (15) Tabletten, 2×15 (30) Tabletten, 4×15 (60) Tabletten, 6×15 (90) Tabletten

High density Polyethylen Röhrchen mit einer Sicherheitsschrau­bkappe aus Polypropylen:

1×100 (100) Tabletten, 5×100 (500) Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

135239

135240

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. November 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. September 2018

10. STAND DER INFORMATION

April 2021

Mehr Informationen über das Medikament Fludexam 1,5 mg/10 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135240
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Les Laboratoires Servier, rue Carnot 50, 92284 Suresnes Cedex, Frankreich